身份不明的发言人
Arnon Rosenthal（联合创始人、首席执行官兼董事）
Sara Kenkare-Mitra（总裁兼研发负责人）
Katie Hoga（企业传播与投资者关系高级总监）
Giacomo Salvadore（首席医疗官）
Neil Berkley（首席商务官兼临时首席财务官）
Ryan Darby博士（神经病学副教授兼额颞叶痴呆诊所主任）
身份不明的参与者
Thomas Shrader（BTCS）
Myles Minter（William Blair & Company L.L.C.）
Alec Stranahan（美国银行证券）
Michael Riad（摩根士丹利）
下午好，女士们先生们，欢迎参加Alector 2025年第二季度及年中业绩电话会议。目前所有参会者均处于只听模式。演讲结束后将进行问答环节。若要在会议期间提问，您需要按电话上的星号11。随后您将听到自动语音提示。若要撤回问题，请再次按星号11。提醒一下，本次电话会议正在录音。现在我将电话转交给企业传播与投资者关系高级总监Katie Hoga。
请开始。
谢谢接线员，大家好。今天早些时候我们发布了2025年第二季度的财务业绩。新闻稿可在我们的网站www.alector.com上获取，我们的10-Q表格已于今天下午提交给美国证券交易委员会。今天与我一起参加电话会议的有联合创始人兼首席执行官Arnon Rosenthal博士、总裁兼研发负责人Sara Kenkare-Mitra博士、首席医疗官Giacomo Salvadore博士、首席商务官兼临时首席财务官Neil Berkley，以及特邀演讲嘉宾Ryan Darby博士——范德比尔特大学医学中心神经病学副教授兼额颞叶痴呆诊所主任，同时也是Alector的付费顾问，他将提供关于额颞叶痴呆的临床背景。
在正式发言后，我们将开放问答环节。我想指出，在本次电话会议中我们将做出许多前瞻性陈述。请花点时间查看网络直播中的幻灯片，其中包含我们的前瞻性陈述披露，我们也鼓励您查看我们的SEC文件以获取更多信息。现在我想将电话转交给首席执行官Arnon Rosenthal。
谢谢Katie，大家下午好。随着我们进入2025年下半年，Alector正接近一个重要转折点。到第四季度中期，我们预计将从我们最先进的临床项目——针对GRN基因突变导致的额颞叶痴呆的glutazinumab关键三期临床试验中获得顶线数据。这项试验代表了首次严格测试仅通过提升progranulin水平来治疗额颞叶痴呆的方法，这是一种致命且罕见的痴呆症，发病时间比阿尔茨海默病早几十年，目前尚无获批疗法。我们基于明确的生物学和人类遗传学原理设计了Latozimumab，通过阻断其被sortilin受体内化和降解来提升progranulin水平。
STD GRN直接由progranulin缺乏引起，恢复其水平有可能改变疾病进程。我们早期在STDGRN参与者中的研究在生物标志物和临床进展方面都提供了令人鼓舞的信号。Infrant 3将使我们能够确定这些发现在更大的安慰剂对照双盲试验中是否成立。我们与合作伙伴GSK一起正在推进上市准备活动，以确保我们为laptozinumab的潜在商业化做好充分准备。此外，我们对早期阿尔茨海默病的晚期临床项目AL101也感到兴奋，这是我们第二个提升progranulin的抗体，目前正处于二期试验阶段。
progranulin在阿尔茨海默病中的作用有强有力的遗传学和生物学依据。progranulin功能丧失突变已被证明会增加人类患阿尔茨海默病的风险，而在阿尔茨海默病动物模型中过表达progranulin具有保护作用。这项二期试验的入组已于4月完成，预计试验将于2026年完成。AL101与latuzinumab具有相似的机制，但其药理学特性使其更适合更普遍的神经退行性疾病。与此同时，我们正在投资研究和临床前管线，为我们的未来提供动力。
这些项目包括我们专有的抗β淀粉样蛋白抗体（用于阿尔茨海默病）、工程化GK酶替代疗法（用于帕金森病）和抗tau siRNA（用于阿尔茨海默病），所有这些都得益于我们的专有技术平台Electric Brain Carrier，它使我们能够跨越血脑屏障递送抗体、蛋白质、酶和siRNA。这为跨多种模式的更有效脑靶向治疗打开了大门。我们的晚期临床项目与早期管线相结合，加上我们专有的血脑屏障技术，使我们有机会提供近期催化剂和持续的管线动力。
我们的目标是提供消除神经退行性变和改善患者预后的疗法，并在此过程中建立一个持久、高影响力的生物技术公司。我们对解决神经退行性疾病的承诺促使我们邀请了解这些疾病的专家。我很高兴介绍范德比尔特大学医学中心神经病学副教授兼额颞叶痴呆诊所主任Ryan Darby博士。Darby博士在额颞叶痴呆方面具有深厚的临床专业知识，并将谈到这种疾病中尚未满足的迫切需求。Darby博士在普林斯顿大学获得心理学和神经科学本科学位，在范德比尔特大学获得医学学位。
他在麻省总医院和布莱根妇女医院接受神经病学培训，作为哈佛医学院合作伙伴神经病学项目的一部分。Darby博士的研究聚焦于神经退行性变对与行为和决策相关的脑网络的影响。他在该领域的贡献获得了诸如行为神经病学Norman Gershwin奖等荣誉。Darby博士，感谢您今天加入我们。现在我将电话转交给您。
非常感谢您的热情介绍。今天我将概述额颞叶痴呆（FTD），这是一组复杂且具有破坏性的神经退行性疾病，影响着全球数千名患者及其家庭。我们将涉及它的亚型、临床进展、遗传驱动因素如FTD GRN，以及当前和未来的治疗与诊断前景。FTD不是单一疾病，而是一组由大脑额叶和颞叶神经元细胞逐渐丧失引起的疾病。这种神经退行性变导致广泛的症状，我们根据这些症状和受影响的大脑区域将FTD分为不同的临床亚型。
首先是最常见的行为变异型FTD（bvFTD），其特征是性格和行为的显著变化，如冷漠、冲动和社会不适当行为。其次是原发性进行性失语症（PPA），主要影响FTD中的语言功能。这又分为两个主要亚型：语义变异型（患者失去对词义的理解）和非流畅变异型（言语变得断断续续且费力）。最后是表现为运动或运动相关症状的FTD，这可能与进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节综合征（CBS）和ALS-FTD（将运动神经元疾病特征与FTD结合）等重叠病症一起出现。
这些临床表现属于广义术语"额颞叶变性"（FTLD），这是反映潜在生物学的病理学术语。FTD最常与两种关键蛋白质TDP43和Tau的积聚相关。然而，除非有已知的基因突变或死后尸检，否则在活体患者中确定涉及哪种蛋白质极为困难。FTD本身比阿尔茨海默病更罕见，但仍是60岁以下人群中最常见的痴呆原因。在美国，发病率估计为每10万人年15至22例，导致美国约有5万至6万例并发病例。在欧洲，这个数字接近11万例。
FTD对患者及其家庭的影响深远。与其他痴呆症相比，FTD通常导致日常活动功能受损更严重，发病更早，经常中断职业、关系和独立性。FTD的护理人员通常报告比阿尔茨海默病更高的负担和更痛苦的个人身份感丧失，部分原因是这些患者表现出情感疏离症状和不适当行为。大约30%的FTD病例有强烈的家族史。我们现在推荐FTD中三种主要的常染色体显性遗传突变：C9orf72突变、MAPT突变和GRN突变。还有至少20种其他罕见突变也与FTD相关。
今天我们聚焦FTD GRN，约占FTD病例的5%至10%。这是一种由GRN基因突变导致progranulin水平降低引起的类型，progranulin是神经元存活和功能的关键蛋白质。progranulin缺乏通过多种潜在机制（包括溶酶体功能障碍和炎症）导致神经退行性变。新兴的生物标志物如神经丝轻链（NFL）和脑部MRI结构变化正在帮助我们更客观地追踪疾病进展和神经元丧失的开始。
不幸的是，目前没有FDA批准的针对FTD的疾病修饰治疗。目前的管理主要是对症和支持性的，通常涉及行为策略、言语治疗和针对情绪或激越的药物。然而，随着现在针对FTD遗传形式（包括GRN突变）的临床试验正在进行，地平线上出现了希望。这为解决分子水平的疾病和开发新疗法提供了令人兴奋的机会。然而，我们面临几个关键挑战。首先是诊断的复杂性。FTD经常被误诊或在疾病过程中诊断较晚，基因检测并不常规进行，即使在年轻患者中我们也常常缺乏关于潜在蛋白质病理学的信息，这使得难以定制干预措施或在临床试验中招募合适的患者。
试验设计是另一个挑战。症状差异很大，不仅在患者之间，甚至在同一患者随时间变化，这可能包括行为、精神、语言和运动特征的整个范围。我们需要更好的工具在疾病过程中更早地识别患者，以及更好的方法来追踪疾病随时间的变化。最后，迫切需要疾病修饰疗法，特别是在已知生物学的遗传亚型中。生物标志物的进展通过实现早期诊断、更好的分层和更敏感的疾病进展追踪，正在帮助推动该领域向前发展。
总之，FTD是一种复杂且影响深远的疾病，无论是从生物学角度还是对患者和家庭的个人影响。随着对GRN突变等遗传基础的理解增加以及强大生物标志物的发展，我们现在处于真正开发变革性疗法的位置。因此，我将电话转交给Alector首席医疗官Giacomo Salvador。
谢谢Darby博士对额颞叶痴呆临床现实和迫切需求的深刻概述。您的观点有助于阐明我们工作的重要性，因为我们接近Infrant 3数据在第四季度中期的读出。正如Darby博士指出的，FTD GRN约占所有FTD病例的5%至10%。仅在美国和欧盟就有约8,000至17,000例。令人震惊的是，许多FTD患者至今仍没有获批的治疗选择，这凸显了该领域持续创新和紧迫性的需求。
考虑到这一背景，我想更深入地概述我们方法背后的科学、我们迄今生成的数据以及我们的关键三期Infrant 3试验的结构。Latozinemab是一种新型研究性人源单克隆抗体，与GSK合作开发，我们相信它是FTDGRN开发中最先进的治疗候选药物。我们已在1期和2期临床研究中评估了laltozinemab。在1期中，该治疗在健康志愿者中耐受性良好，并观察到血浆progranulin依赖性增加。我们的开放标签2期即兴研究招募了12名有症状的STDGRN患者，用lavozimumab治疗使血浆和脑脊液progranulin水平正常化，导致2至3倍的增加，这种增加在治疗过程中快速且持续。
我们还评估了一组疾病相关生物标志物，包括神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）以及溶酶体功能和神经炎症的标志物。这些生物标志物的变化方向与减缓疾病进展一致。在临床方面，我们使用CDR NAC FTLD sb（一种经过验证的STD量表，捕捉认知、功能、行为和语言变化）与GenFI 2自然历史研究的参与者进行盲法倾向匹配比较。latuzinumab治疗与12个月内疾病进展减缓48%相关。这些相同的临床测量和核心生物标志物被带入我们正在进行的关键三期试验Infrant 3。
Infrant 3是一项96周随机双盲安慰剂对照全球试验，评估Lazinema在103名有症状和16名有风险的确认GRN突变个体中的效果。参与者每四周通过静脉输注接受60毫克/千克的latuzinemab或安慰剂。主要分析将在有症状的参与者中进行，我们计划将有风险的参与者纳入敏感性分析。临床主要终点是CDR NAC FTLD样本盒。在与FDA接触并遵循该机构的建议后，我们和GSK决定修改Infrant 3的统计分析计划，将血浆progranulin作为与CDR plus NAC FTLD SB并列的共同主要终点。
请记住，progranulin约50%的减少是FTDGRN的致病因素。此外，我们正在收集液体和影像生物标志物，包括血浆NFL、GFAP和体积MRI。我们相信这使我们能够在今年晚些时候提供清晰且一致的数据包。Infrant 3约有90%的效力检测到疾病进展减缓40%。如果我们的关键设计假设成立，减缓25%预计将具有统计学意义，我们相信在没有获批治疗的疾病中这将代表有意义的临床益处。Lasuzimab在我们的临床试验中普遍耐受性良好，迄今为止在健康志愿者或FTD grm患者中均未观察到重大安全信号。
提醒一下，lasuzimab已获得FDA的突破性疗法和快速通道认定。FDA和EMA的孤儿药认定。在基于我们二期数据获得突破性疗法认定后，我们与FDA进行了B类互动，以解决潜在未来生物制品许可申请的关键要素。该机构表示，包括临床结果和相关生物标志物在内的全部证据可以支持在BLA审查后提交全面批准。此外，我们就一组液体和影像生物标志物达成一致，这些可能作为支持性疗效数据。
我们和GSK正在准备2026年潜在的BLA和MAA提交，基于我们试验设计的强度寻求全面批准。Latuzinemab代表了一种生物标志物驱动的机制靶向方法，用于治疗基因定义的FTDGRN——一种没有获批疗法的严重神经退行性疾病。我们相信我们的临床数据强度、与监管机构的一致性以及临床和生物标志物包的广度，使我们为第四季度中期的Infrant 3数据读出做好了充分准备。让我也简要评论一下AL101，我们的第二个progranulin提升单克隆抗体。AL101是一种不同的分子，靶向Soralin上的不同表位，具有不同的药代动力学和药效学特征，使其更适合更普遍的神经退行性疾病。
重要的是，正如Arnold提到的，评估阿尔茨海默病中progranulin提升方法的理论基础植根于人类遗传学。GRN表达减少与阿尔茨海默病病理生理学有关，支持在该背景下progranulin调节的潜力。AL101目前正在早期阿尔茨海默病中进行评估，全球二期PROGRESS AD研究的入组已于4月完成，预计试验将于2026年完成。在此，我现在将电话转交给Sarah，分享我们临床前和研究管线的更新。
谢谢Giacomo。正如你们今天听到的，我们正在推进具有强大科学理论基础、稳健试验设计和有意义监管参与的晚期临床项目。与此同时，我们正在推进反映Alector长期愿景的研究和临床前管线。这些项目基于定义我们临床组合的相同原则：强大的遗传和生物学理论基础、高转化潜力以及专注于采用一流和最佳治疗方法的严重神经退行性疾病。
我们临床前和研究项目的关键推动因素是我们的专有ElectroBrain Carrier技术。向大脑递送足够的药物仍然是针对神经退行性疾病的挑战。我们的ABC平台是一种多功能血脑屏障运输技术，使我们能够有效地将广泛的治疗模式递送到大脑。这些包括抗体、蛋白质、酶和siRNA。通过选择性地将ABC平台应用于药物载体，其中增强的脑部递送可以解决已知的疗效或安全性限制，我们相信我们可以扩展神经退行性疾病治疗的可能性。
我们的临床前项目包括一种用于阿尔茨海默病的脑渗透性抗β淀粉样蛋白抗体，尽管抗β淀粉样蛋白抗体已获批，但仍存在重大未满足需求。这些获批抗体实现了斑块清除，但仅带来适度的临床益处，并且它们与淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）等副作用相关，这限制了它们的使用。因此，该领域越来越关注旨在提高疗效、减少ARIA发生率、实现皮下给药和预防治疗可能性的脑渗透性抗Aβ抗体。
我们的抗β淀粉样蛋白抗体ADP037ABC旨在实现这些目标。它结合了经过验证的抗Aβ表位、支持强大斑块清除的定制Fc区域以及我们的专有脑递送ABC平台。虽然一种新兴的脑渗透性抗β淀粉样蛋白抗体在临床上显示出改善的脑部暴露和降低的ARIA发生率，但它引入了与转铁蛋白受体在红细胞前体细胞上结合相关的贫血作为安全问题。
ADP037ABC也使用转铁蛋白受体进行运输，但它经过专门设计以最小化贫血风险，同时增强β淀粉样蛋白清除。凭借这些特点，我们相信ADP037ABC有潜力成为一流的抗淀粉样蛋白候选药物。我想强调的另一个项目是ADP050ABC，我们的工程化GK替代疗法。GBA1基因突变导致溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GK）活性降低，并与戈谢病、帕金森病和路易体痴呆相关。虽然酶替代疗法已获批用于戈谢病的外周表现，但这些疗法不跨越血脑屏障，因此对神经系统症状影响有限。
通过ADP050ABC，我们旨在向大脑递送一种工程化的、更稳定的活性GK形式，可能恢复神经细胞中的溶酶体功能，最终对抗与戈谢病、帕金森病和路易体痴呆相关的脑部病理。除了这两个项目，我们继续开发一组集中的研究阶段候选药物，通过去除毒性蛋白质、替代缺陷蛋白质和恢复免疫及突触功能来解决神经退行性变。这些包括一种脑渗透性tau靶向抗体、一种脑渗透性抗tau siRNA和一种reelin调节剂。在此，我将电话转交给Neil，提供我们财务情况的更新。
谢谢Sarah。正如我们今天市场收盘后发布的2025年第二季度财务结果摘要所述，我们处于实现战略目标的有利位置。我们以3.073亿美元现金结束了本季度，我们继续预计这将为我们提供到2027年下半年的运营资金。我们更新了2025年财务指引：我们预计合作收入在1300万至1800万美元之间，总研发指引在1.3亿至1.4亿美元之间，总一般和管理费用指引在5500万至6500万美元之间。
我们的财务状况使我们能够专注于执行我们的晚期临床、临床前和研究管线。我们期待在推进工作时提供更多更新。这结束了我们今天电话会议的预备评论。接线员，您现在可以开放线路进行提问。
谢谢。此时我们将进行问答环节。提醒一下，要提问，您需要按电话上的星号11，等待您的名字被宣布。要撤回问题，请再次按星号11。请稍候，我们正在整理问答名单。我们的第一个问题来自BTIG的Tom Schrader。您的线路现已开放。
下午好。感谢回答问题。我只想澄清一下统计分析计划中，你们是否只添加了progranulin，还是有其他变化？并给我们一个为什么添加它的概念。progranulin在之前的试验中是否在每位患者中都正常化了？我只是想理解你们为什么这样做。然后在ABC组合中，它主要是基于转铁蛋白受体还是你们也使用其他受体？谢谢。
谢谢你的问题。我是首席医疗官Giacomo Salvadore。在我们的统计分析计划中将progranulin作为共同主要终点的变化是对FDA统计评审员的特定要求的回应，他们要求我们做出这一改变以巩固计划，并认识到progranulin的重要机制作用。这是根据FDA统计评审员关于你关于FTDGRN患者群体中progranulin效果的问题所做的唯一变化。我们分析了2期研究中的血浆progranulin，并显示用latozimumab治疗后progranulin增加了2至3倍。
总体而言，基于我们的2期数据以及观察性研究的纵向数据，我们相信我们有超过90%的效力显示progranulin的统计学显著效果。
也许我来回答关于ABC平台的问题，Tom。是的，虽然我们正在探索其他转运蛋白相关的运输载体，但我们正在谈论的主要项目确实依赖于转铁蛋白介导的过程。
好的，太好了。谢谢。
补充Giacomo的话，我们没有发现任何治疗患者而没有看到progranulin升高的情况。因此，progranulin在接受治疗的个体（包括健康个体和FTD突变携带者）中持续升高。
好的。
好的，谢谢。我们的下一个问题来自William Blair的Miles Minter。您的线路现已开放。
是的。接着Thomas的第一个问题。为什么那位评审员要求血浆progranulin？这是一种抗体，我假设它主要局限于外周，只有极少部分进入大脑。我知道在这些患者中获取脑脊液并测量progranulin可能现阶段有问题，但那位评审员是否基本上同意，主要由外周限制的抗体驱动的血浆progranulin上调可以预测像额颞叶痴呆这样的中枢神经系统疾病的功能益处？这是第一个问题。然后如果Darby博士还在线，我认为Infrant 3在其最基本的情况下，是为了显示在这个试验中认知衰退减缓25%而设计的。
基于我们在阿尔茨海默病中看到的抗淀粉样蛋白疗法的接受度，显示衰退减缓27%。我知道这有一些安全问题，但如果是25%，这仍然是一个有吸引力的产品可以开给这个患者群体吗？非常感谢。
非常感谢你的问题。FDA没有提供关于他们分析计划输入和将progranulin提升为共同主要终点的建议背后的详细理由。我们相信FDA的输入强调了progranulin作为FTDGRN中生物学上有意义的标志物的重要性，progranulin基因突变是已知的疾病原因。另一点需要强调的是，我们之前与FDA有过讨论，我们在之前的电话会议中披露过这些，我们达成一致，progranulin的提升可以作为我们lapu dinema项目的确认性证据。
因此，这一变化遵循了我们之前披露的一些讨论。关于你对外周与中枢的第二个评论。在2期研究中，我们能够显示progranulin在脑脊液和血浆中均稳健增加2至3倍。因此，我们的先前数据表明，无论选择哪个隔室研究progranulin提升，都有强大的效果。是的，我们的药物在血清和脑脊液之间确实有很好的相关性，无论是在健康志愿者还是患者中，以及在我们的两种药物（001和101）中都是如此。因此，对于我们两种药物，血浆progranulin似乎是脑脊液和大脑中实际发生情况的一个良好代表。
嗨，我是Ryan Darby。我可以回答其他问题。现在是合适的时机。就临床益处而言，我认为在没有其他治疗选择的疾病中，25%的减缓将是有意义的。我认为在抗淀粉样蛋白输注比较中，实施问题集中在副作用和我们与患者讨论的成本效益概况上，一些患者会选择放弃。我认为在FTD没有其他可行治疗选择的情况下，会有更多的兴趣，这显然取决于其他副作用概况及其表现。
很好。谢谢你的问题。
是的，到目前为止，我们的药物似乎耐受性非常好。没有有意义的药物相关不良影响。因此，在安全性方面，它将与抗Aβ治疗有不同的概况。
好的，谢谢。我们的下一个问题来自美国银行的Alex Stratahan。您的线路现已开放。
嘿，伙计们，感谢回答我们的问题。我们也有一个关于AL001的问题。好奇在这个阶段改变SAP如何可能影响修改后的CDR盒子的效力。既然血浆PGRN现在是共同主要终点，在你们与FDA和/或GSK的讨论中，我好奇Infrant 3的扩大入组是否是你们讨论的一部分。鉴于FDA明显关注PGRN水平，你们是否感觉到血浆PGRN也可能出现在标签上用于选择？谢谢。
谢谢你的问题。首先，关于我们的计划，将SAP改为包括progranulin作为共同主要终点如何影响研究的效力或进行。我可以告诉你，有两个共同主要终点，一个是临床的（这是CDR FTLD样本盒），另一个是progranulin。我们需要在两个共同主要终点上显示统计学显著性，研究才能为阳性。话虽如此，这两个共同主要终点是独立分析的，这意味着关于CR样本盒的效力保持不变。正如我之前关于progranulin所说的，基于我们的2期数据，我们有超过99%的效力显示progranulin提升的显著效果。
其他...抱歉，你能重复另一个问题吗？
是的，鉴于FDA对血浆PGRN的关注，好奇这是否可能成为标签上人群的潜在内容？
是的，我们还没有任何关于标签的讨论，我们将在2025年第四季度中期试验数据读出后与监管机构进行讨论。但我们没有讨论过progranulin作为标签的一部分。
明白了。非常感谢。
谢谢。我们的下一个问题来自TD证券的Yaron Werper。您的线路现已开放。
非常感谢你的问题。我是Stephen Ionov，代表Yaron Werper。FDA是否提到他们希望看到progranulin的任何特定阈值，还是仅仅是统计学显著性？然后跟进一下，你提到有90%的效力看到40%的减缓。你是否以任何方式将其与progranulin水平联系起来，还是仍然是样本盒终点？谢谢。
当然。FDA没有指定任何关于progranulin提升的特定阈值，他们希望基于我们的试验数据看到。他们只是提供了一个评论，建议我们将progranulin变化作为共同主要终点。然后另一个问题是关于研究的效力，用latuzinemab与安慰剂相比疾病进展减缓40%的效力，这个效力在修改后保持不变。正如我刚才提到的，CDR样本盒和progranulin是分开分析的。因此，关于CDR的初始假设保持不变，关于CDR样本盒和progranulin没有变化。
基于我们的2期数据，我们有99%的效力。因此，考虑到这一点，我们不认为这会总体上影响成功的概率，但考虑到为了研究为阳性，我们需要在两个共同主要终点上显示显著性。
是的，我想再次补充，即使我们看到认知衰退减缓25%，这也将是统计学显著的，有临床意义的，并且很可能获得批准。
明白了。非常感谢。
谢谢。我们的下一个问题来自摩根士丹利的Shawn Lauman。您的线路现已开放。
嗨。嗨。我是Mike Riad，代表Sean。感谢回答我们的问题，并祝贺完成PROGRESS的入组。我们有两个问题。第一个给Darby博士。我们很想听听你的想法。假设成功将progranulin恢复到FTG中的正常水平，如减缓CDRSV，这会增加你对将progranulin提升到内源性水平以上（如对阿尔茨海默病患者有益）的信心吗？
是的，这是一个有趣的问题。你知道，我认为当然显示你可以修改水平并有益处会支持这一点。我不知道这是否会让你完全说超常水平会有增加的益处，如果我理解这个问题的话。但当然恢复到正常水平表明干预可以做到这一点，如果它与临床益处相关，那它可以产生影响。
哦，谢谢，这有道理。然后也许只是...抱歉，只是一个快速跟进。你对其他FTD亚型有什么看法？
是的，我的意思是，我认为这肯定会让我好奇看到这种效果可能是什么，所以，你知道，如果这是保护性的，那么超过正常水平会有帮助吗？我认为会打开这种可能性，如果有一组患者的水平相对较低，你知道，即使没有达到progranulin携带者的水平，那会是一个好的治疗目标吗？然后你将能够显示有一些东西可能能够做到这一点。
非常感谢，这真的很有帮助。然后我想我的跟进问题是对管理层关于Infrant 3的，鉴于基线progranulin水平在患者间的潜在变异性，无论是疾病阶段还是其他因素，如语义或运动障碍，你们如何对此进行标准化？是像FDA要求的那样从基线到研究的受试者内比较，还是更像研究组之间的聚合比较？
我可以回答这个问题。所以我们正在与FDA密切讨论中完成SAP，我们将分析活性组与安慰剂组的PRASMA progranulin变化。所以我们没有任何具体要求。我可以补充的是，GRN基因中的单倍剂量不足与progranulin水平降低50%相关，这足以产生疾病表型，意味着50%的水平下降几乎总是与额颞叶痴呆和全面疾病发展相关。我们的先前数据显示血浆progranulin提升2至3倍，脑脊液数据也非常一致，我们能够显示那些基线缺陷的个体中这些水平的正常化。
所以Arnon，我不知道你是否想补充什么，但我们在FTDGR患者中一致看到低水平的progranulin，这是一种与疾病表型相关的功能性突变。
是的。从机制上讲，导致额颞叶痴呆的突变具有完全杂合功能丧失。这些是编码突变，导致突变蛋白质完全消融。突变蛋白质中没有渐变。因此，每一个导致额颞叶痴呆的突变个体都有单倍剂量不足，如50%或更少的progranulin。你提到的启动子突变实际上是三端非翻译区突变，是另一类突变。这些是与progranulin非常适度减少10%至15%相关的突变。它们与其他疾病如帕金森病和阿尔茨海默病相关，但它们不会导致额颞叶痴呆。
非常感谢。这真的很有帮助。我感谢所有的通话。
谢谢。我们的下一个问题来自Mizuho的Greg Zhuvanovich。您的线路现已开放。
嗨，我是Doug McPherson，代表Greg。非常感谢让我参加并回答我的问题。所以考虑到临床严重性评分和评级量表终点相对于生物标志物数据的相对主观性，有没有做过任何事情或已经采取任何措施来尽量减少可能的安慰剂效应，或优化药物和安慰剂之间的分离或差异？
谢谢你的问题。研究的效力也考虑了基于自然历史数据和疾病自然过程的预期安慰剂变化。关于生物标志物，它们不太可能显示任何效果，任何安慰剂效应，因为那些是客观测量，NFL以及GFAP和体积MRI。你知道，就我们所知，没有安慰剂效应。广泛地说，临床ASCA测量的安慰剂效应。我们从神经退行性疾病中知道的是，如果存在安慰剂效应，它们通常表现在治疗的最初几周，并随时间消散。
我们的试验是Infrant研究，长达96周，在一个随时间显示进展的疾病中。因此，我们不认为安慰剂效应对这种适应症是一个特别的风险。
当然。感谢这一点。很感激。然后一个快速跟进。我们是否应该对ARIA有任何担忧，如果有的话，在治疗患者中什么样的ARIA发生率或严重程度是可以接受的？是的。
你问的是哪个特定的项目？
哦，我还在FTD三期研究上。
所以我们正在定期监测盲法安全性，你知道有一个独立的监测委员会监督药物的安全性。我们在研究中没有ARIA的报告。ASU Infrant 3。
哦，那太好了。非常感谢。
所以，你知道，也许我可以补充一点。你知道，通常在阿尔茨海默病和试验中观察到ARIA，它与从大脑，特别是从血管中去除淀粉样蛋白相关。因此，在没有淀粉样蛋白或当它不是疾病的突出特征时，我认为支持ARIA生理学的生物学基础不存在。只是想澄清这一点。所以这就是为什么这种治疗不预期作为一个特征，我们迄今为止没有观察到。
那太好了。非常感谢。我感谢你回答这个问题。当然。
谢谢。我们的下一个问题来自Stifel的Paul Matthias。您的线路现已开放。
嗨，我是Emily，代表Paul。我们只是想知道如果有一种情况你们能够达到progranulin但临床数据更模棱两可。你们觉得在这种情况下获得批准的机会如何？谢谢。
当然。谢谢你的问题。所以Infrant 3研究招募了103名有症状的FTDGRN受试者。我们收集了许多临床测量和生物标志物，如果数据支持，我们将基于数据寻求全面批准。鉴于没有获批的治疗方法，并且这种疾病负担非常重，正如Darby博士早些时候提醒我们的。我们将愿意与监管机构和FDA基于观察到的发现（可能包括progranulin的变化）进行对话。但我们旨在如果数据支持寻求全面批准，从CNS领域我们知道，FDA最近基于生物标志物发现批准了药物。
如果我们想到tofersen在SOD1 ALS中的批准。因此，特别是在罕见且没有获批治疗选择的CNS疾病中，有监管先例。但我们旨在如果数据支持寻求全面批准。
谢谢。然后只是一个跟进。你们在那个会议上能够与FDA确认你们的样本量吗？再次确认样本量的一致性？谢谢。
是的，当然。谢谢你的问题。所以我们与FDA在2023年的会议上就样本量达成一致，我们进行了盲法样本量重新估计，并观察到主要结果测量CDR FTLD样本盒的变异性低于我们原始效力假设中的预期。因此，我们与FDA同意90至100名受试者的样本量足以显示活性组与安慰剂相比疾病进展减缓40%。我们与他们就样本量达成一致，并招募了103名受试者。所以略高于我们认为显示临床效果所需的数字。
谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自Cantor Fitzgerald的Pete Stavropoulos。您的线路现已开放。
嗨，我是Samantha Schaefer，代表Pete。非常感谢回答我们的问题。所以团队的问题，Salvador博士，Darby博士，关于Infrant 3，我们知道16名无症状患者被招募，他们不会包括在主要分析中。基于他们的基线NFL水平和我们对自然历史的了解，你们是否预期在96周内有进展迹象和Letozi与安慰剂之间的潜在差异？然后我还有一个跟进问题。谢谢。
当然。谢谢你的问题。正如你正确指出的，主要人群是有症状的患者。所以这103名受试者我刚才提到，无症状受试者，16名被招募到试验中，并将成为敏感性分析的一部分。研究正在进行并保持盲法。因此，我不能评论我们预期或我们在预症状受试者中看到效果的能力。我们肯定会查看数据并作为敏感性分析的一部分，并可能基于我们观察到的结果与监管机构进行讨论。
补充这一点，预症状患者的招募，正如你所说，基于额颞叶痴呆的基因突变和神经丝蛋白的某些阈值水平，已发表的研究表明这些患者可能在两年内转化为有症状。但我们必须看到临床试验的实际数据。但这是最初的预期和招募这一高神经丝蛋白水平的预症状组的理由。
这非常有帮助，谢谢。然后只是跟进，我们知道Infrant研究有第二部分，这是一个开放标签扩展。你能给我们一个感觉，也许是定量或定性的，这部分研究进展如何？进入OLE的转组率高吗？
所以我们没有披露有多少受试者转入OLE的细节。作为一家公司，我可以说我们对实际选择加入开放标签扩展的受试者数量感到满意，我们认为他们将提供关于临床终点和生物标志物益处持续性的有意义数据，以及从安慰剂转为活性治疗的受试者中发生的情况。关于开放标签扩展，CNS领域有一些非常有趣和有意义的先例，关于这些开放标签扩展数据如何能够提供更多关于双盲部分结果意义的清晰度。
因此，我们，你知道，我们仍然有兴趣查看结果，但再次，统计分析将集中在第一部分，这是研究的双盲部分。96周。因此，我们不会，你知道，我们现在不会关注开放标签扩展。
很好。非常感谢你们。
谢谢。我现在没有显示更多问题。我现在想将电话转回Neil Berkeley进行结束语。
谢谢。在我们结束电话会议之前，我想分享Alector将参加一些即将举行的会议，包括2025年9月4日在纽约举行的Cantor全球医疗保健会议、9月8日在纽约举行的摩根士丹利第23届年度全球医疗保健会议，以及9月9日在纽约举行的H.C. Wainwright第27届年度全球投资会议。再次感谢你们的时间和关注。我们现在将结束今天的电话会议。
谢谢。这确实结束了本次节目。您现在可以断开连接。