身份不明的发言人
Chad Fugere（投资者关系副总裁）
Ian Mortimer（总裁兼首席执行官）
Christopher Kenney（首席医疗官）
Darren Cline（首席商务官）
身份不明的参与者
Tessa T. Romero（摩根大通）
Brian Abrahams（RBC资本市场）
Brian Skorney（Baird股票研究）
Jason M. Gerberry（美国银行美林）
Andrew Tsai（杰富瑞）
Cory Kasimov（Evercore ISI）
Basma Radwan（SVB Leerink）
Joseph Thome（Cowen）
Paul Choi（高盛）
Sam Sa。Sam。我是Sam。感谢各位的耐心等待。此时，我想欢迎各位参加Zenon制药2025年第二季度财报电话会议。所有线路均已静音以防止背景噪音。演讲结束后将进行问答环节。如果您想在此期间提问，只需按电话键盘上的星号键和数字1。现在我将会议转交给Chad Fugere。您可以开始了。
下午好。感谢各位参加我们的电话会议和网络直播，讨论Zenon 2025年第二季度的财务和运营业绩。与我一同出席的有Zenon的总裁兼首席执行官Ian Mortimer、Zenon的首席医疗官Chris Kenney博士以及Zenon的首席商务官Darren Klein。在他们完成今天的准备发言后，我们将开放电话会议进行提问。请注意，在本次电话会议中，我们将做出许多前瞻性声明，包括关于临床试验的时间和潜在结果的声明、潜在疗效安全性概况、未来开发计划以及我们和合作伙伴候选产品的当前和预期适应症、可寻址市场、监管成功和商业潜力。
我们的临床试验设计的有效性、我们成功开发和实现临床开发计划里程碑的能力，包括预期的IND和NDA提交、这些提交的时间和结果、我们与监管机构的互动以及我们成功获得监管批准的能力、我们ISU日历临床试验的顶线数据读取的预期时间以及我们预计将有足够的现金支持运营到2027年。今天发布的新闻稿总结了Zenon第二季度的财务结果，随附的10Q季度报告将在我们网站的投资者部分提供，网址为zenon-pharma.com，并提交给SEC和Cedar Plus。
现在，我想将电话会议转交给Ian。
谢谢Chad，大家下午好，感谢各位今天参加我们的电话会议。我们很高兴分享我们在管线中取得的许多进展，因为我们在过去一个季度取得了重大进展。回顾2025年上半年，我们继续推进我们的关键战略重点。第一，推动三期数据NDA提交并在美国商业化Azetu Calendar用于治疗局灶性发作性癫痫；第二，扩大Azetu Calendar在更多癫痫和神经精神疾病适应症中的机会；第三，通过推进我们早期有前景的离子通道项目来扩展我们的产品组合。
今天，我们将详细介绍与这些激动人心的项目进展相关的里程碑，以及我们在2025年下半年将获得的动力。我将从本季度的亮点回顾开始，首先是我们的最先进的Azetu Calendar三期临床试验XTOL 2。正如今天新闻稿中披露的，我们已经完成了XTOL 2的患者招募。这是Azetu Calendar开发过程中的一个重要里程碑，使我们有望在2026年初报告顶线结果，为我们的首次批准和商业化产品做准备。作为一家公司，我们计划在最后一名患者随机化后细化我们对顶线结果时间的指导。
我们仍然对Azetu Calendar的潜力感到非常鼓舞，它有望成为一种新型抗癫痫药物，具有与现有药物不同的产品特性，这可能使那些饱受无法控制的癫痫发作困扰的患者受益。从一开始，我们就优先与高质量、经验丰富的中心合作，以最大限度地提高研究成功率，同时在整个研究过程中严格监控关键指标。正如我们在之前的电话会议中讨论的那样，我们很高兴这些指标与我们成功的XTOL研究保持一致，并继续对XTOL2充满信心，与癫痫社区一起期待三期结果的公布。
正是这种兴奋推动着我们在KV7领域的科学领导力和投资。Azetu Kelner是唯一的KV7通道开放剂，也是唯一一种在开发中具有长期疗效和安全性数据的抗癫痫药物，这些数据来自癫痫患者的临床研究。在我们的2b期试验中，Azetu Kelner在局灶性发作癫痫患者中表现出极具说服力的安慰剂调整疗效，并通过我们的开放标签扩展研究以及约800患者年的暴露和安全性数据，显示出持久和持续的疗效。目前，对于新的有效且耐受性良好的癫痫治疗方法仍然存在巨大的需求，特别是对于那些即使在服用多种抗癫痫药物的情况下仍继续经历局灶性癫痫发作的衰弱影响的患者。我们相信，迄今为止Azetu Calendar的关键特性表明，它有可能为癫痫社区提供一种重要的新选择。
我们不断听到医学界对Azetu Calendar引人注目的价值主张的积极反馈和兴奋，包括其新颖的机制、快速起效、强大的疗效以及多种易用性属性，如每日一次给药、无需滴定以及潜在的情绪改善益处。Azetu Calendar有潜力成为一流的抗癫痫药物，为未来的癫痫治疗提供重要且有意义的益处。Chris稍后将详细介绍我们与研究人员的持续合作以及该领域的期待。此外，我们相信Azetu Calendar在癫痫以外的领域也有巨大潜力，最初的重点是我们的三期MDD项目中的抑郁症。
我们现在已经启动了Exnova 3，这是计划中的三项研究中的第二项，评估Azetu Calendar在重度抑郁症（MDD）中的应用。此外，在本季度，我们还启动了计划中的两项三期研究中的第一项，用于双相抑郁症（Exceed研究）。我们继续按计划扩大Azetu Calendar在适应症中的临床开发，并投资于我们的神经精神疾病项目。现在是时候将电话会议转交给Chris，他将分享更多关于我们后期临床开发项目的细节。然后，我将概述我们的早期管线项目，并总结未来的关键里程碑。
Chris，交给你了。
好的，非常感谢Ian。从我们的三期癫痫项目开始，该项目包括我们在局灶性发作癫痫（FOS）中的两项研究——XTOL 2和XTOL 3，以及我们在原发性全面性强直-阵挛发作（PGTCs）中的Exact研究。我非常高兴地确认，我们的三期XTOL2临床研究——评估Azetu Calendar在FOS中的应用——已经完成了患者招募。正如之前所指导的，我们预计在2026年初获得顶线数据。这一里程碑反映了我们的临床运营、临床开发和现场医学团队的巨大专注力和执行力，以及癫痫患者社区、我们的研究人员及其现场工作人员的坚定承诺。
随着我们越来越接近顶线数据的读取，我们继续开展持续的教育和科学推广工作，以提高Azetu Calendar在医疗保健提供者中的知名度。我们的团队将在即将于8月30日至9月3日在葡萄牙里斯本举行的第36届国际癫痫大会（IEC）上强势亮相。我们提交的四篇摘要已被接受，其中包括对正在进行的XTOL开放标签扩展研究的36个月数据的概述，该研究评估了Azetu Calendar在FOS患者中的应用，结果显示持续的每月癫痫发作频率减少、令人印象深刻的癫痫无发作率以及一致的不良事件（AE）概况，表明Azetu Calendar具有长期的疗效和耐受性。
我们还计划重点展示来自XTOL研究的数据，显示Azetu Calendar在某些局灶性发作癫痫亚型中的疗效，并提交一篇针对性文献综述，概述局灶性发作癫痫的共病负担。此外，我们的发现团队将展示我们早期NAV1.1项目的发现，包括来自Dravet综合征临床前模型的数据。当然，我们也期待今年晚些时候的美国癫痫学会（AES）会议，我们已经提交了来自XTOL开放标签扩展研究的新的四年长期数据，并计划在会议上有强势表现，提供教育和与各种活动计划互动的机会。
因此，随着我们越来越接近今年晚些时候在亚特兰大与癫痫社区的互动，将有更多内容分享。在12月，谈到Zenon将Azetu Calendar的应用扩展到神经精神病学的努力，我想首先强调，Exnova 3——计划中的三项三期临床试验中的第二项，评估Azetu Calendar在重度抑郁症（MDD）患者中的应用——已经与Xnova 2一起启动。当我们与治疗抑郁症患者并参与研究的医生交流时，他们渴望探索Azetu Calendar与现有药物相比的差异化特性。他们对Azetu Calendar新颖的KV7作用机制及其对快感缺失的潜在益处、快速起效以及潜在的差异化耐受性特别感兴趣。
与Ian的观点相呼应，我也很高兴地宣布，Exceed——计划中的两项三期临床试验中的第一项，评估Azetu Calendar在双相抑郁症1型和2型患者中的应用——已经启动。双相情感障碍是一种以躁狂或轻躁狂和抑郁发作为特征的精神疾病，可能严重影响一个人的生活质量。截至2019年，全球约有4000万人受到双相情感障碍的影响，美国有近600万成年人。平均而言，被诊断为双相情感障碍的患者经历抑郁症状的天数是躁狂或轻躁狂的三倍，抑郁症状的严重程度与功能障碍、生活质量下降和自杀企图的高发生率相关。
对抑郁症和双相情感障碍的有效治疗选择有限，许多患者由于不耐受和副作用而不依从治疗。简而言之，对于治疗双相抑郁症患者的安全有效疗法，仍然存在巨大的未满足医疗需求。现在，我们将Azetu Calendar扩展到双相抑郁症是基于强有力的科学依据，包括临床前数据显示Azetu Calendar具有抗抑郁作用、双相情感障碍与KV7之间的遗传联系、双相情感障碍中KV7下调的证据，以及探索KB7增强剂在抑郁症中应用的临床研究。
考虑到双相情感障碍的治疗前景，Azetu Calendar新颖的选择性KV7作用机制、对快感缺失的潜在益处、快速起效和差异化的安全性在双相情感障碍中特别有吸引力。此外，我们认为Azetu Calendar已证明的安全性概况可能优于常用于治疗双相抑郁症的药物，如非典型抗精神病药、锂、丙戊酸和拉莫三嗪。基于我们的二期Exnova MDD研究结果，该研究中没有受试者出现性功能或体重增加的显著不良影响。
我们的三期双相抑郁症项目包括两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，以评估20毫克Azetu Calendar在6周双盲期内作为单药治疗的临床疗效、安全性和耐受性，每项研究约400名双相I型或II型抑郁症患者，并有机会根据中期分析将样本量增加到470。主要疗效终点是在第6周时接受Azetu Calendar的患者与安慰剂组相比，MADRS评分相对于基线的变化。在完成双盲期后，符合条件的患者可以进入长达12个月的开放标签扩展研究。
我们认为有必要在本研究中解释MADRS的使用与三期MDD项目中HAMD17使用的区别。科学文献表明，单相抑郁症和双相抑郁症的症状表现不同。虽然HAMD17强调忧郁和躯体症状（这些在单相抑郁症中更常见），但它较少关注抑郁症的非典型特征，从而限制了其在双相抑郁症中的应用。在一项比较双相情感障碍和重度抑郁症患者组的研究中，尽管两组在贝克抑郁量表和整体功能评估中得分相似，但双相患者在HAMD17上得分较低，因此得出结论，由于抑郁症状的不同表现，HAMD17可能低估或低估了双相抑郁症的严重程度。
此外，自2010年以来，所有导致双相情感障碍治疗获批的临床研究都使用MADRS作为主要终点。在此背景下，我们认为我们的Exceed注册研究设计支持我们寻求Azetu Calendar在双相I型和II型抑郁症中获批的最终目标。我们对Azetu Calendar及其KV7机制在神经精神疾病适应症（如MDD和双相情感障碍）中的潜力感到非常兴奋，我期待在我们利用Azetu Calendar的管线和机制潜力跨越多个后期临床开发流的过程中提供更新。Ian，我现在想把电话会议交还给你，以便你提供关于我们开发管线早期阶段一些伟大工作的更新。
太好了。非常感谢Chris。我们的早期管线在各个项目中都取得了显著进展，预计今年将有多个监管申请提交，以支持针对多个已验证的离子通道靶点启动首次人体试验。我们早期管线的扩展是我们成功利用在钾和钠通道治疗领域的广泛知识和开发专业知识的直接结果，因为我们多样化的早期候选药物管线继续成熟。我为我们在多个项目中取得的重大进展感到非常自豪，这些项目针对的离子通道包括KV7、NAV1.7和NAV1.1。
今天，我将为大家更新这些有前景的项目，首先从我们的疼痛项目开始。我很高兴地确认，我们现在已经在KV7和NAV1.7项目中启动了两项一期研究。尽管有广泛的治疗方法，许多患者仍然遭受疼痛控制不足、耐受性差或对阿片类药物依赖的困扰。对新的非阿片类治疗选择的需求仍然很大。我们认为KV7和NAV1.7是疼痛领域高度验证的靶点，因为这两种机制通过调节神经元兴奋性在疼痛信号传导中起核心作用。认识到Azetu Kelner的KV7机制的广泛适用性，我们已经确定了多种化学结构不同的KV7开发候选药物，并相信这一机制可能在多种治疗适应症中发挥作用，包括癫痫、疼痛和神经精神疾病（如MDD和双相情感障碍）。
上个季度，我们提到XCN 1120的临床试验申请（CTA）已被接受。这是一种KV7通道开放剂，我们计划将其作为潜在的疼痛治疗药物进行研究，目前正在健康成年参与者中进行一期研究。有临床前和临床证据支持开发针对疼痛优化的新型选择性KV7开放剂，我们预计将确定其他几种KV7分子和化学结构，这些将跟随XCN 1120。我们在NAV1.7钠通道项目中也继续取得重大进展，我们认为我们可能已经解决了早期针对NAV1.7的研究药物的局限性。
Xenon的传统的一个重要部分是我们开创性的工作，这些工作为NAV1.7作为疼痛靶点提供了强有力的人类遗传验证。我们相信NAV1.7可能代表一类新的药物，可以满足对阿片类药物有效替代品的未满足医疗需求。迄今为止，我们已经推进了多种选择性NAV1.7开发候选药物，并且很高兴地报告，XCN 1701的一期研究最近已经启动。这是我们用于疼痛的主要NAV1.7开发候选药物。在10月初，我们计划举办一场研发网络研讨会，展示我们的早期疼痛项目，包括对机制、基础人类遗传学、临床前结果和其他支持数据的深入探讨，以及对某些患者群体中疾病流行率和未满足医疗需求的概述。
随着日期的临近，我们计划分享更多细节，并期待在未来举办一系列这样的虚拟会议。我们在NAV1.1项目中的工作也在继续推进。迄今为止的临床前工作表明，靶向NAV1.1可能解决Dravet综合征的根本原因和症状。数据显示，使用一种口服可用的小分子中枢神经系统渗透剂和高度选择性NAV1.1增强剂可以抑制诱发的癫痫发作并改善运动性能，支持Dravet患者功能改善的潜力。此外，在这些动物模型中，长期给药可以抑制自发性癫痫发作，防止癫痫猝死（SUDEP），并增加长时程增强作用（一种可能与学习和记忆相关的细胞相关性）。
这些临床前数据非常令人兴奋，我们预计主要的NAV1.1候选药物将在今年晚些时候进入IND支持研究。最后，从Xenon实验室中诞生的还有一种有前景的选择性NAV1.2和NAV1.6双重抑制剂，目前正在进行一期研究，这是我们与Neurocrine Biosciences合作的一部分。Neurocrine已经指导这项首次人体研究将评估研究化合物MBI 921355在健康成年参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，以支持其开发用于某些类型癫痫的潜在治疗。现在，我将简要介绍我们的财务业绩。
截至2025年6月30日，现金及现金等价物和有价证券总额为6.248亿美元，而截至2024年12月31日为7.544亿美元。基于我们当前的运营计划，包括完成Azetu Calendar的三期癫痫研究以及支持Azetu Calendar在MDD和双相情感障碍中的后期临床开发，我们预计将有足够的现金支持运营到2027年。鉴于我们良好的财务管理记录，Zenon有幸拥有强大的资产负债表，可以支持Azetu Calendar的多个注册项目以及我们早期管线的持续成熟。
我建议您参考我们今天提交的新闻稿和10Q报告，以获取有关我们财务业绩的更多细节。在结束发言之前，我想花点时间欢迎Darren Klein加入我们的高级管理团队，担任Zenon的首席商务官，他将领导我们的商业战略和运营，最初的重点是Azetu Calendar和我们在癫痫领域的首次潜在上市。Darren是一位经验极其丰富的商业领袖，具有企业级思维，曾在包括GW Pharma和CJ在内的多家非常成功的公司领导商业组织。他带来了丰富的美国和全球上市经验，并且在Epidiolex的商业化中发挥了关键作用，Epidiolex被认为是癫痫领域最成功的上市之一。
Darren，在这个关键时刻欢迎你加入我们，我知道我们可以从你在癫痫领域的丰富经验和在成功产品上市中实现商业目标的良好记录中受益。你的加入也凸显了我们公司在更广泛范围内招聘的优秀人才。Darren，现在请你发言。
谢谢Ian的热情介绍。在这个变革性的时刻加入Zenon担任首席商务官，我感到非常兴奋。我在癫痫领域的经验激发了我为癫痫患者解决未满足需求的热情。来自XTOL试验和Azetu Calendar开放标签扩展的数据确实令人信服，展示了其作为一种新型作用机制的范式转变潜力。我期待在本月晚些时候在葡萄牙的国际癫痫大会上与癫痫社区建立联系，并为12月的AES会议积累动力。在AES上，我们将有机会分享Azetu Calendar开放标签扩展的长期数据，这些数据继续显示出令人印象深刻的结果。
值得注意的是，最新的开放标签扩展数据显示，接受Azetu Calendar治疗至少36个月的患者中，约三分之一已经实现了一年或更长时间的无癫痫发作。这是一个有意义的指标，因为许多癫痫专家告诉我们，无癫痫发作直接转化为癫痫患者生活质量的改善。在XTOL2数据库即将完成和Azetu Calendar在癫痫领域可能获批的关键时刻加入Zenon，令人无比兴奋。展望未来，Azetu Calendar在MDD和双相情感障碍中的额外适应症前景进一步凸显了公司的变革潜力。我期待与投资者社区互动，因为我们继续朝着成为一家完全整合的商业阶段神经科学公司的目标迈进。
Ian，现在交还给你。
太好了。非常感谢Darren。整个Zenon团队都因Azetu Calendar的强大潜力和我们广泛的创新神经科学项目管线而备受鼓舞。我们正在进入Xenon的转型期，从临床阶段公司向商业阶段公司发展。我们相信，我们的三期癫痫项目的积极顶线结果将使我们能够向FDA提交NDA，目标是推动Azetu Calendar走向商业化。此外，我们的其他多个后期神经精神疾病项目正在进行中并招募患者。我们的深度管线还包括多个有前景的早期治疗候选药物，针对多个离子通道靶点，支持我们成为一家以神经科学为重点的顶级公司的目标。
代表Xenon团队的每一位成员，我们对后期和早期项目的进展、管线的扩展以及团队为商业化所做的准备感到非常兴奋，并继续专注于采取重要步骤，使我们更接近为癫痫患者提供Azetu Calendar的目标。说到这里，我们的准备发言到此结束，接线员，我们现在可以开放电话会议进行提问。
谢谢。提醒一下，如果您想提问，请按电话键盘上的星号键和数字1。如果您想撤回问题，请再次按星号键和数字1。您的第一个问题来自Stifel的Paul Matiss。您的线路已接通。
嗨，我是Emily，代表Paul。我们有两个简短的问题。首先，您能再次提醒我们，在FOS顶线数据出来后，您认为需要多长时间才能提交申请？其次，关于NAV1.7疼痛项目，您能否多谈谈为什么您有信心不会看到其他尝试相同机制和靶点的药物所遇到的安全问题？谢谢。
好的，谢谢Emily。我可以回答这两个问题。第一个问题关于XTOL 2数据后的提交时间。虽然我们还没有给出具体指导，但我知道我们历史上与许多投资者讨论过，我们将在接近顶线数据时提供更具体的指导，从顶线数据到提交NDA大约需要六个月时间。您的第二个问题关于NAV1.7。我想您可能指的是文献中提到的早期分子在临床开发中出现的一些心血管信号。
我们认为，药物的特性（包括中枢和外周暴露）以及达到最大浓度的时间（Tmax）会影响这一点，我们对此有很好的把握。我们在任何临床前安全性数据中都没有看到心血管信号，显然我们会在人类临床开发中继续监测。但我们很兴奋。我认为最大的进展是真正将这个分子推进到临床阶段，并在NAV1.7领域展示真正的领导地位。
太好了，非常感谢。Craig，祝贺这个季度取得的成绩。
谢谢。
下一个问题来自摩根大通的Tessa Romero。您的线路已接通。
嗨，Ian和团队，祝贺取得的进展。关于XTOL2，您预计所有患者何时会完成随机化？患者招募在美国和非美国的分布如何？您能否评论XTOL2最终有多少个研究中心参与，其中有多少个在XTOL中使用过？
好的，谢谢Tess。Chris，也许我们俩可以一起回答这些问题。我可以提供一些观点，也许您可以补充更多细节，因为您对这个项目非常熟悉。关于XTOL2的时间线，我们最近完成了患者招募，这是我们今天传达的一个重要里程碑。现在我们有非常明确的时间线，这些患者将逐步推进到顶线数据。最后一批患者将经历基线期，如您所知，基线期为八周，然后我们会看到最后一批患者随机化。我们可以在未来提供更新。
关于美国和非美国的分布、研究中心数量和与XTOL的比较，由于我们尚未完成最终患者的随机化，目前还没有具体的细分数据。但Chris，您是否想提供一些方向性的指导，关于XTOL的情况以及XTOL2可能的情况？
是的，总的来说，XTOL2的精神是尽可能与XTOL保持一致，因为XTOL研究非常成功。在地理分布上，美国和非美国的比例可能与XTOL相似。具体数字我们还需要八周左右才能知道。关于研究中心总数，XTOL需要不到100个中心。由于XTOL2比XTOL随机化了更多受试者，我们利用了更多的研究中心。我们可以在适当的时候分享所有细节。
Ian，Chris，你们是否看到同情用药的意向？
我可以回答这个问题吗？
是的，我们看到了。我的回答是“持续不断”。是的，对这种机制的兴趣不仅限于中枢神经系统、神经病学或精神病学领域，还包括其他领域。我们经常收到关于在各种情况下使用Azetu Calendar的询问。如您在我们的网站上所见，目前我们没有同情用药计划。我们已经进行了很多讨论，关于何时可能改变这一方法，但更多信息将在以后分享。
谢谢。
谢谢Tess。
下一个问题来自RBC资本市场的Brian Abrahams。您的线路已接通。
嗨，下午好。感谢回答我的问题，并祝贺所有进展。关于XTOL2，我知道您还需要完成随机化，但我好奇我们是否应该考虑研究规模最终可能超过最初计划的360例患者，这取决于最终筛选和随机化的情况。另外，我们的一些分析显示，局灶性癫痫从二期到三期的可转化性通常很好，癫痫发作减少的差异（delta）减弱有限。您能否谈谈您对研究中delta和脱落率的最新假设，以便我们考虑统计功效？
谢谢Brian。Chris，我很乐意先谈谈我的观点，然后您可以补充，特别是关于XTOL2的读取。关于样本量，研究设计为360例患者，三个组，每组约120例。我们会尽量接近这个数字。由于各中心的筛选和基线失败率可能略有波动，目前还没有最终数字。但我们认为不需要过度入组。
关于您提到的二期到三期的可转化性，我们同意癫痫研究中二期和三期之间的可重复性和可转化性通常非常好。在这个样本量下，我们有足够的统计功效。基于我们的二期数据模型，25毫克高剂量组的统计功效超过99%，15毫克组的功效超过90%。我们对研究设计、样本量和统计功效非常有信心。
从我的角度来看，XTOL2研究需要足够支持我们的申请。XTOL已经取得了非常成功的结果，因此XTOL2需要在统计学上显著，并支持NDA申请。XTOL的数据已经非常稳健，在安慰剂调整后的疗效方面是我们见过的局灶性癫痫发作研究中最强的，针对的是最耐药或最严重的患者群体。因此，XTOL2的门槛是统计学显著性。我们期望看到一些一致性，基线人口统计数据和研究进展已经显示了这一点。这将支持我们的申请。Chris，您是否想补充您的观点？
是的，谢谢Ian。在双盲进行中的三期研究中，我们能看到的有限，但当我们观察进入研究中心的患者、通过筛选和基线过程的患者时，有一些指标我们可以在双盲期间和转入开放标签时观察。一切都在我们预期的范围内，考虑到研究仍在双盲中。当我们观察历史上驱动安慰剂反应的指标（如地理位置）时，我们在这方面非常谨慎。很难想象两项大型研究的delta会完全相同。但当我们从我们自己的数据和其他研究中观察delta的主要驱动因素时，我们感到尽可能放心，考虑到研究仍在双盲中。
非常感谢。
谢谢Brian。
下一个问题来自Baird的Brian Skorney。您的线路已接通。
抱歉打扰了。关于1701，能否谈谈该分子的特性？临床前模型是否显示其药代动力学和生物利用度适合每日一次给药还是需要更频繁给药？是否可以开发静脉注射制剂？您如何考虑第一个临床疼痛模型作为概念验证？是术后疼痛、严重疼痛模型还是更偏向中等疼痛适应症？谢谢。
谢谢Brian。问题很多，如果我漏掉了哪个，请提醒我。关于药代动力学，我们很快就能在人类中获得一些早期临床数据来回答这个问题。从动物药代动力学预测人类药代动力学是药物开发中具有挑战性的部分。我们设计的药物预计会有适当的半衰期，但我们需要一些早期人类临床数据来具体回答这个问题。
在癫痫和疼痛领域，有机会开发静脉注射和口服制剂。目前，Azetu Calendar和1701正在开发为口服药物。静脉制剂的开发通常会稍晚一些，但我们正在关注这一点。我们正在为Azetu Calendar进行这项工作，也会为1701和其他NAV1.7候选药物进行。我们认为，如果能有同一分子的静脉注射和口服制剂，患者可以带回家服用，这将是一个很好的机会。
关于概念验证研究，我们还没有完全设计出1120（KV药物）或1701的二期概念验证研究。我们正在考虑术后设置，如拇囊炎切除术和腹壁成形术。现在这两项研究都已进入一期阶段，我们正在召集团队来最佳设计这些概念验证研究，可能会考虑剂量数量、对照组等因素。我是否回答了所有问题？
是的，Ian。非常感谢。
好的，谢谢Brian。
再次提醒，如果您想提问，请按星号键和数字1。下一个问题来自美国银行的Jason Gerberry。您的线路已接通。
嗨，各位。感谢回答我的问题。另一个关于XTOL2的问题。现在招募已经完成，关于盲法人口统计数据，特别是严重程度，您是否有机会评估其与XTOL1的相似性？我知道该领域的一个竞争对手最终招募的患者严重程度较低，我想知道这是公司特定的还是行业趋势。关于双相抑郁症研究，您是否预计与MDD研究有高度研究中心重叠？是否有机会加速双相抑郁症研究的招募？最后，关于健康志愿者的疼痛研究，是否会有一些诱导挑战来评估疗效参数？我知道关于这些的效用存在争议，但您是否会在这些一期疼痛研究中评估这一点？谢谢。
谢谢Jason。Chris，我来回答第一个和第三个问题，如果您想补充关于XTOL2的任何内容，然后您可以谈谈双相抑郁症和MDD的问题。Jason，关于XTOL2的基线盲法人口统计数据与患者严重程度的关系，正如我们在上次电话会议中提到的，患者特征看起来与XTOL非常相似。我们还没有最终数据，因为患者仍在随机化中。
从我的角度来看，这些研究中的患者严重程度随着时间的推移在增加，而不是减少。我知道您提到的一个竞争对手最近的数据集可能患者严重程度较低。我认为那是一项开放标签研究，样本量非常小。我不会从中得出太多结论。但我们的经验是，过去10到20年患者人口统计数据和严重程度的变化。早期的抗癫痫药物研究针对的患者严重程度要低得多。现在我们是过去五年中在该领域进行了两项最重要研究的公司。因此，我们对这一点有很好的视角。Chris，您是否想补充我的评论？然后第三个问题关于疼痛研究中的药效学终点，这些终点变化很大。
有许多可以做的事情，但它们变化很大，问题在于它们是否有足够的统计功效。我们的观点是，在一期阶段，除了药代动力学和安全性外，我们真正想了解的是，基于我们的临床前模型，我们是否有足够的暴露量来看到镇痛效果。然后进入患者群体并进行适当的概念验证研究，以这种方式测量。这确实是Zenon的指导原则。我们相信明年可以为1120和1701进行两项概念验证研究。Chris，您是否想补充第一个问题以及双相抑郁症和MDD的问题？
谢谢Ian。关于双相抑郁症和MDD的研究中心重叠，我们已经在癫痫社区建立了良好的关系，并正在精神病学社区做同样的事情。因此，我确实预计MDD和双相抑郁症研究会有一些研究中心重叠，并会利用资源，类似于我们在癫痫项目中局灶性发作和原发性全面性强直-阵挛发作研究中的重叠。重叠的程度我不确定。这些研究中心的可用性会随时间变化。去年可用于MDD研究的中心现在可能无法用于双相研究。因此，我们不一定优先考虑这一点，但如果研究中心可用并且看起来同样适合研究，我们会尝试提高效率。
谢谢。
谢谢Jason。
下一个问题来自杰富瑞的Andrew Tsai。您的线路已接通。
嗨，下午好。祝贺完成招募，感谢更新。关于双相抑郁症，听起来研究中有一个中期分析。您认为这个中期分析何时会发生？您希望在中期分析中看到与安慰剂相比多大的疗效差异？最终，这项研究是否可以作为支持的关键研究？谢谢。
谢谢Andrew。我会提供一个高层次的评论，然后Chris可以谈谈关于样本量和研究设计的细节。Andrew，虽然我们相信我们有很好的支持进入双相抑郁症的科学依据，包括机制原理和一些遗传验证，但我们目前没有双相抑郁症的临床数据。这就是为什么我们在试验设计中提供了一些灵活性，能够将研究规模从400例患者增加到470例。Chris，您是否想详细谈谈这一点？
是的，我们不知道中期分析的确切时间，因为它取决于招募情况。研究早期阶段，中期分析的目的是如果研究在400例患者时统计功效不足，可以增加到470例。我会暂时说到这里。
谢谢。
谢谢Andrew。
下一个问题来自Evercore的Cory Kasimov。您的线路已接通。
各位。感谢回答问题。我有两个问题。首先，关于竞争方面，您如何看待Biohaven即将在2025年下半年公布的MDD结果对Azetu Calendar的Exnova MDD项目的潜在影响？能否提醒我们这两种资产的关键区别？第二个问题给Darren。Darren，很高兴再次关注您。认识到现在还早，我知道医学界对这种新型作用机制和整体特性感到兴奋。但我好奇您如何看待癫痫市场的一些关键阻力和细微差别，在批准和上市时需要应对。谢谢。
谢谢Cory。我来回答第一个问题，Darren可以回答第二个问题。关于Biohaven的MDD研究，这是该机制的下一个读取。我们认为MDD是该机制验证最多的适应症。我们已经看到了两项研究的数据——我们的Exnova二期概念验证研究和今年早些时候公布的研究者发起的研究，以及之前的一些Esogabine数据。我们认为该机制在精神疾病中具有活性，MDD是验证最多的适应症。
我们还没有看到Biohaven分子在安慰剂对照研究中的疗效数据。因此，可能还有一些分子特定的问题。但从治疗适应症的角度来看，我们认为这很有意义。我们会关注这些数据并在适当时候提供我们的观点。Darren，您已经入职六周，正在准备Azetu Calendar在癫痫市场的上市计划？
是的。谢谢Ian。嗨，Cory，很高兴再次听到您的声音。看到您的名字我很高兴。是的，我非常兴奋能加入Xenon。当我观察癫痫领域，特别是局灶性发作癫痫时，Azetu Calendar将是七、八年来第一个品牌上市，机会巨大。新型作用机制、强大的疗效、快速起效以及每日一次给药、无需滴定等易用性属性，都是我们真正能有所作为的完美机会。
关于阻力，癫痫专家和普通神经科医生有些固守成规，我们需要克服一些惯性，这些惯性来自于一些仍然不能满足许多患者和医生需求的疗法。非常兴奋。现在还早，还有很多工作要做，但我认为我们有一种资产，Azetu Calendar可以真正在癫痫社区中产生影响。
太好了，非常有帮助，谢谢。
下一个问题来自Leerink Partners的Mark Goodman。您的线路已接通。
嗨，下午好。感谢回答我们的问题。我是Basma，代表Mark。您能否谈谈1型和2型双相抑郁症的区别？您是否预期Azetu Calendar在某一患者群体中更有效？另外，您是否在试验中将躁狂作为次要终点进行评估？谢谢。
好的，谢谢这些问题。Chris，请您回答这两个问题。
是的，明确一下，双相抑郁症研究将包括1型和2型双相情感障碍患者的混合。1型患者有明显的躁狂发作，2型患者有轻躁狂。我们正在分层，以确保每个治疗组中1型和2型患者不会失衡。我们不知道对1型和2型的效果会有什么不同，我们相信应该同样有效，但需要实验来验证。
关于躁狂的问题，我们正在跟踪。我更倾向于将其视为安全性结果，因为用于抑郁症的药物（特别是SSRIs）历史上被认为可能诱发躁狂。因此，我们需要密切关注，确保不会加重疾病的其他方面。Biohaven已经分享了他们躁狂研究的高层次信息，基本上是阴性的。假设他们有足够的暴露量并且药物确实进入大脑，这意味着安慰剂和药物相同，这提供了一些安慰，表明该机制不会加重躁狂。我们不认为会，但会密切关注。
太好了，非常感谢，非常有帮助。
下一个问题来自TD Cowen的Joseph Thome。您的线路已接通。
嗨，下午好。祝贺取得的进展，感谢回答问题。关于KB7用于疼痛，Flupertine显示出一些镇痛活性，但最终出现了肝脏毒性信号。您如何有信心通过避免任何有毒代谢物的生成来在临床前阶段降低潜在的肝脏毒性风险？您在这方面看到了什么？另外，您是否收集了Azetu Calendar与疼痛相关的生活质量指标？最后，当我们看到顶线结果发布时，会看到哪些详细程度？除了癫痫发作减少率，是否还会看到无癫痫发作率？谢谢。
谢谢Joe。问题很多，如果我漏掉了哪个，请提醒我。关于1120和KB7，Flupertine之前显示出在多种疼痛适应症中的活性，后来因肝脏毒性问题撤市。我们认为这与靶点无关，但在小分子药物开发中总是存在这种风险。我们目前对XCN 1120没有担忧，但需要更多暴露量才能做出明确声明。
关于XTOL2的详细程度，历史上我们在XTOL和Exnova MDD研究的顶线新闻稿中提供了大量信息，包括患者人口统计数据、疗效终点和安全性终点，以便投资者全面了解分子的特性。我们还没有确定最终表格，但您会看到大量信息，更多信息将在随后的医学会议中公布。Chris，您是否想谈谈生活质量指标和癫痫项目中的疼痛问题？
是的，关于生活质量，我们已经分享了显示生活质量显著改善的数据，特别是在XTOL开放标签扩展中。该海报实际上在我们的网站上。关于疼痛，Flupertine使用了多年，似乎对疼痛有效。但Flupertine的机制并不是完全干净的KB7化合物。因此，我认为有一定的参考价值，但不会完全依赖于此。我们有近800患者年的暴露量，没有肝脏毒性的证据。通常认为这与化学结构有关，而不是药物机制。
在三期癫痫项目中，我们正在收集关于情绪的数据，在每个研究中每个患者的每次访视中观察抑郁和焦虑。我们还收集了偏头痛的数据，因为这是癫痫的常见共病。这不是研究中最重要的部分，但我们会在三期癫痫研究中获得一些关于疼痛的数据。需要注意的是，我们没有像对癫痫发作那样对偏头痛进行富集。因此，数据会有限，但未来会有一些读取。
太好了，谢谢。
谢谢Joe。
最后一个问题来自高盛的Paul Choi。您的线路已接通。
嗨。感谢挤时间回答我的问题。首先，Ian或Chris，现在三期研究已完成招募，您能否谈谈对15毫克和25毫克剂量与我们在二期看到的剂量反应差异的最新看法？在申请策略中，计划是提交两种剂量还是仅提交最低有效剂量？第二个问题关于NAV1.7项目，一旦建立概念验证，您是否会考虑探索与1.8的组合？我知道该领域的一个竞争对手正在研究这一点。您对探索双重靶向治疗的看法如何？谢谢。
谢谢Paul。我先回答关于1.7的问题，然后Chris可以谈谈剂量反应和监管申请的观点。关于1.7，我们很兴奋能将该分子推进到临床阶段并获得首次概念验证。您的问题更广泛，是关于不同机制的可能组合，如NAV1.7和NAV1.8，以及我们的KV机制。长期来看，可能这些不同的非阿片类机制的组合会是最好的。我们认为这不会是单一化学结构，而是不同分子的组合，可能具有最佳的镇痛效果。现在还早，但长期来看，这是一个有趣的发展方向。
回到癫痫，15毫克在二期研究中不是剂量。我们在XTOL研究中看到了10、20和25毫克之间的明确剂量反应。我们期望在三期项目中看到15毫克和25毫克之间的剂量反应。我们与FDA的讨论倾向于在标签上保留更多剂量，而不是更少。这是因为不同患者和背景药物的暴露关系不同。为癫痫社区和医生提供尽可能多的灵活性非常重要。Chris，作为神经科医生，您是否想补充更多细节？
是的，我们的PK-PD分析表明，15毫克的反应应该在10毫克和20毫克之间。我们很快就会知道。Ian关于多种获批剂量的观点非常重要。关于统计功效，如果仅评估25毫克Azetu Calendar与安慰剂在局灶性癫痫发作研究中的差异，每组只需要约40到50例患者就能达到90%的功效。因此，15毫克组的功效约为90%，25毫克组的功效更高。我们认为我们处于尽可能好的状态。
好的，太好了。谢谢。
谢谢Chris。谢谢Paul。
问答环节到此结束。我想将电话会议交还给Ian Mortimer进行结束发言。
好的。谢谢接线员。我真的很想感谢今天参加电话会议的每一个人。我要将功劳归于整个Xenon团队。这是一个非常富有成效的季度。我们首次在三期癫痫项目XTOL 2中完成了患者招募，我们很兴奋即将获得顶线数据。此外，我们在本季度启动了两项三期临床试验，都在精神病学项目中——双相情感障碍研究和第二项MDD研究，并将我们的NAV1.7项目推进到临床阶段，展示了领导地位。
Xenon方面取得了非常富有成效的季度。我知道我们今天没有回答所有问题。很高兴在电话会议后与各位一对一跟进，但感谢各位的支持。接线员，我们现在可以结束电话会议了。
各位，今天的电话会议到此结束。感谢各位的参与。您现在可以断开连接。