身份不明的发言人
Wes Kaupinen（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
Whitney Ejem（Canaccord Genuity Group Inc.）
太棒了。非常好。大家下午好。感谢大家的参与。我是Whitney Ejam，是Canaccord的生物技术分析师之一。今天下午我很荣幸能与Palvela Therapeutics公司一起参与这次会议。代表Palvela发言的是总裁兼首席执行官Wes Koppenin。Wes，感谢你的到来。
感谢邀请我。
对于在座的各位可能不太熟悉的人，你能简单介绍一下公司吗？你们是谁，你们做什么？
好的。太好了。我创立了Paul Vela Therapeutics。我将从我们的使命、战略和愿景开始，这些是我们建立一家持久的罕见病生物制药公司的基础。Paul Vela，正如Whitney所知道的，在芬兰语中意为“服务”。因此，我们公司的核心使命是为患有严重罕见遗传疾病的患者服务，通过开发和商业化这些疾病的治疗方法来实现这一目标。我们的战略可以用“第一”这个词来概括。我们只关注那些目前没有FDA批准疗法的疾病，我们可以为这些患者群体带来第一个获批的疗法。
我们认为这对患者、患者社区和护理人员来说可能是变革性的。我们也认为这对我们的股东来说是变革性的。我们的愿景是成为罕见皮肤病领域的领导者。大约有600种罕见皮肤病，其中不到2%有FDA批准的单一疗法。因此，这是一个高度未满足需求的孤儿药领域。当我们的管理团队评估竞争时，我们没有看到很多竞争。因此，高未满足需求和低竞争，我们认为这是一个我们可以建立持久生物制药公司的领域。
太好了。那么深入谈谈你们的主要适应症，微囊性淋巴管畸形（简称MLM）。你能多谈谈这种疾病吗？是什么导致它，它如何表现，以及患者的症状负担？
是的，很好。微囊性淋巴管畸形是一种严重的罕见遗传疾病。它在出生时就存在，并且是一种终身疾病。遗传学特征已经明确，生物学机制也已阐明。感兴趣的致病组织以及疾病的自然史也是已知的。它是由pi3k通路中的突变引起的，导致mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号上调。这些患者在临床上表现为基因异常的血管增生，并最终突出皮肤。这导致了一系列临床问题，其中之一称为淋巴漏，实际上是内部淋巴液渗漏到皮肤和软组织中。
这使得这些患者面临感染风险，如急性蜂窝织炎和其他严重感染。正如我提到的，这是一种出生时就存在的疾病，并且具有终身病程。目前没有针对这些患者的获批疗法。因此，它完全符合我们的使命和战略。我们希望推出第一个获批的疗法。已知的遗传学、生物学和病程记录为我们带来了真正的优势，我们认为我们正在朝着在近期内推出第一个获批疗法的目标前进。
完美。正如你提到的，目前没有获批的疗法。但患者和医生会尝试一些方法。你能谈谈目前有多少比例的患者在接受治疗，以及他们在做什么吗？
是的，很好。历史上主要的治疗方法是尝试通过手术切除这些病变。这种方法效果不佳，并且疾病复发率高，考虑到疾病的遗传基础，这是可以理解的。最近几十年来，医生尝试进行硬化疗法，即向皮肤注射博来霉素等化疗药物。这种方法也没有显示出很强的疗效，疾病复发率很高。遗传学在2015年左右被阐明，显示了这种PI3K突变。因此，最近有人开始超说明书使用MTOR抑制剂，如口服雷帕霉素，在某些情况下，局部使用雷帕霉素。
因此，你可以看到这个领域从高度侵入性和破坏性的皮肤治疗方法，逐渐转向更针对性的药物治疗。
完美。好的。你提到了雷帕霉素的使用。正如你所说，这是超说明书使用且未获批的。但你看到了这种使用方式，理解了生物学机制，并认为我们可以做得更好。你能谈谈Ketor和雷帕霉素吗？
是的，当然。淋巴管畸形也可以出现在皮肤下或内部。因此，有人超说明书使用系统性口服雷帕霉素，这显示出一定的疗效。同样，这不是获批的疗法，但它对内部畸形显示出一定的疗效。然而，系统性药物有很多缺点。它在皮肤中的分布不佳。因此，对于患有微囊性皮肤病的患者来说，他们从系统性口服雷帕霉素中看不到很好的疗效。口服雷帕霉素也是一种免疫抑制剂。因此，它会带来一些不必要的副作用，免疫抑制是其中之一。还有其他急性毒性。因此，我们多年前决定尝试将这种分子——雷帕霉素——制成局部制剂，这在技术上有很多挑战。
它不溶于水，分子量大，因此很难穿透皮肤。它在化学上也不稳定。我们开始了产品开发和创新过程，大约花了两年时间。我们尝试了80种原型。Whitney提到了Qtorin，这是我们平台的名称。通过Qtorin，我们采用了一种无水凝胶，将其与雷帕霉素结合。我们有一种3.9%的无水凝胶Qtorin配方。这最初是为微囊性淋巴管畸形设计的靶向局部雷帕霉素。但我们认为长期来看，它可能也适用于其他疾病。
完美。好的。你提到了口服雷帕霉素的使用，但也有一些自制的局部雷帕霉素使用。你能多谈谈这个吗？
是的，当然。在没有FDA批准的疗法的情况下，有时医生会尝试使用复方制剂。这些是未经批准和未经证实的复方药物。药房不受FDA批准的疗法所要求的GMP制造标准的约束。因此，对于FDA批准的疗法，医生在质量和安全性方面都有信心，这是非常未满足的需求。FDA批准的疗法应该考虑安全性，然后是真正变革性的、可预测的疗效，这是医生希望从FDA批准的配方中获得的。因此，我们的目标是将医生团结在FDA批准的疗法周围。
我们现在处于第三阶段。随着时间的推移，我们将完成NDA提交过程。但我们的市场研究非常鼓舞人心。如果我们成功获得FDA批准，有多少比例的医生会将我们的药物作为一线疗法。
太好了。好的，完美。你提到了第三阶段正在进行中，数据预计明年出来。有一些非常出色的第二阶段数据帮助你们为此做准备。你能简要谈谈第二阶段数据的设计和关键发现吗？包括疗效和安全性。
当然，绝对可以。这确实是一个里程碑式的第二阶段研究。当我们进入这些没有获批疗法的疾病状态时，我们通常是开创这种疾病状态的公司。因此，我们选择终点，招募临床站点，最终临床站点招募患者。在我们的第二阶段研究中，结果发表在《血管异常杂志》上，我们有12名患者接受了12周的治疗。测试了许多不同的终点。其中一个终点称为临床医生总体印象变化。在这个终点上，到第12周时，所有12名患者都有很大或非常大的改善。
这是一个临床医生评估的终点。我们还有另一个终点称为患者总体印象变化，显示出类似的阳性结果，具有统计学意义的P值。最终，我们将这些数据提交给FDA，幸运的是，他们根据这些结果授予我们突破性疗法认定。因此，要归功于我们的开发团队、临床运营和监管团队。但现在我们受益于成为FDA突破性疗法认定的药物。
太好了。关于临床医生印象这个终点，能再多说一点吗？在评估时间点，这是什么意思？他们的印象是什么？他们只是看着它说它变好了吗？这个终点是如何正式化的？
是的，很好。这是在诊所进行的，当患者在诊所就诊时，医生研究者在诊所评估病变，在第12周时（以第二阶段研究为例），他们比较治疗第12周时的病变严重程度与基线时的病变严重程度，然后对病变的变化进行评分。在第三阶段，我们要求他们参考基线照片，我们认为这是对我们如何实施终点的一种改进和增强。
但实际上，你是在一个定义的时间点对病变的变化进行评分。在第二阶段，这是第12周。在第三阶段，这是第24周。但CGIC是一个单一问题。在这项里程碑式的研究中，所有患者在12周治疗后都有很大或非常大的改善。
完美。好的。在罕见病领域，你们是开创者，这个终点。FDA对这个终点满意吗？它需要验证吗？在你们进入第三阶段时，这方面有什么风险吗？
是的。我们与FDA就这个终点进行了广泛的讨论。在这些讨论中，我们得到了微囊性淋巴管畸形领域的真正思想领袖的帮助，比如费城儿童医院的Jim Treat。在与FDA的讨论中，通常会有一种共识，即对于患有严重罕见疾病且没有获批疗法的患者来说，推出药物是多么重要。因此，我们觉得与FDA在这个主要终点上有很好的共识。经过广泛的交流后。我们还在研究中包括了其他终点，这些终点真正跟踪严重程度，静态严重程度量表。
我认为这些对FDA进行的疗效评估将是重要和补充的。我们很幸运成为FDA孤儿药资助的获得者。因此，在我们完成所有交流后，我们申请了这个不太为人所知的计划，FDA可以为高度未满足需求的罕见疾病提供非稀释性资金。去年有51份申请，7个获得者。我们是唯一一个处于第三阶段并获得FDA孤儿药资助的公司。因此，FDA一直是一个很好的合作伙伴。
突破性、快速通道孤儿认定以及FDA孤儿药资助。
完美。对于第三阶段研究，你提到了基本上相同的终点，更长的随访或给药时间。从第二阶段到第三阶段，还有其他重要的变化需要注意吗？无论是积极的、消极的还是风险性的？
是的。第三阶段的主要终点具有相同的量表，从非常恶化（负三）到非常改善（正三）。这是一个七点变化量表，看起来与临床医生总体印象变化非常相似。我们对终点做了一些我们认为有价值的改变。第一是在第24周，当医生在诊所对主要终点进行病变严重程度评分时，他们必须参考基线照片。因此，这通过协议增加了一层客观性，即他们参考基线照片。
我们还为量表的每个点添加了简短的描述。随着从第二阶段到第三阶段的站点数量和研究者数量的增加，你希望研究者在评分时保持一致。因此，这是我们在第二阶段和第三阶段之间做出的一些重要改变。完美。
好的，太好了。那么你能提醒我们有多少患者入组以及这项研究的功效吗？
当然。我们的目标是入组40名患者，这在第三阶段研究中给了我们超过99%的功效。大约60天前，我们刚刚宣布完成了入组，并且我们很幸运地超过了入组目标。因此，我们在第三阶段研究中入组了51名患者。
好的，完美。没有安慰剂，没有对照组，对吧？
正确。这是一个单臂设计，所有患者都接受药物治疗。我们认为这是一个可行的设计。一是基于与FDA的交流，二是基于这种疾病没有自发消退的情况。
好的，太好了。完美。那么假设第三阶段研究成功并提交申请，你能谈谈美国有多少患者患有这种疾病吗？正如有时在罕见病中发生的那样，这个流行病学数据有多模糊？我们应该如何看待这一点？
是的，我认为这是追求没有获批疗法的罕见疾病的一个令人兴奋的方面。作为创新者和先驱者，你可以进行前瞻性的流行病学工作，真正揭示市场机会是什么样子的。在我们的案例中，我们估计美国有超过30,000名被诊断为微囊性淋巴管畸形的患者。这是基于索赔数据。我们最近在一个医学会议上展示了我们的索赔数据。我们还估计每年有超过1,500名新患者进入可能适合使用Ketorin雷帕霉素的患者群体。
因此，这是一种罕见疾病，但并不那么罕见，不是超罕见疾病。从市场动态的角度来看，这些患者中的大多数或有意义的比例都在卓越中心，称为血管异常中心。
好的，完美。考虑到你需要数据，现在还太早，但你现在对定价有什么想法？
是的，当然。我们将以孤儿药的价格定价，这意味着对于小患者群体。我们还没有给出任何关于如何定价的明确指导。我们将在第三阶段后进行大量的定价测试。因此，一旦我们有第三阶段数据，我们将与支付方合作，展示疾病负担，展示完全缺乏FDA批准的疗法，展示我们的第三阶段数据（目前我们是盲态的），但我们期待有一天能够揭盲，然后我们将更明确地确定上市价格。
好的，完美。完美。好的。那么高概率的第三阶段孤儿药定价，大量的罕见病患者群体，这非常有吸引力。你能多谈谈知识产权吗？我们应该如何考虑其持续时间，在这方面是否有生命周期扩展或其他机会？
是的，感谢这个问题。这是Paul Vela早期就开始进行的一项非常重要的投资领域，当时我们开始了QTOR和雷帕霉素的产品开发。因此，我们实际上有三层排他性。一是知识产权。二是许多配方和制造的商业秘密。我们还有监管排他性的知识产权。我们现在有六项已发布的美国专利。这些是配方的组成以及使用方法。这些权利要求至少持续到2038年。我们认为我们可能有超过2038年的保护。我们一些最重要的创新是商业秘密，我们故意没有包括在我们的知识产权中。
因此，可能会有超过2038年的保护。
好的，完美。也许转向CVM。你提到了Ketorin雷帕霉素在其他疾病中的潜力。下一个是CVM。你能再谈谈这种疾病吗？相对于MLM，它们有什么相似之处和不同之处？
是的，很好。CVM是皮肤静脉畸形。也是一种遗传疾病，也是一种mTOR驱动疾病过程的疾病。也是一种雷帕霉素被超说明书系统性用于治疗内部表现的疾病。因此，有越来越多的真实世界证据表明雷帕霉素可能具有临床益处。这些患者有两种突变之一，要么是像MLM一样的PI3K突变，要么是2型突变。在这两种情况下，mTOR都被过度激活。然后这些患者有失调的静脉，它们是未成熟的静脉。这些静脉类似于微囊性淋巴管畸形，突出到皮肤和通过皮肤。
他们可能有出血问题，可能有溃疡、凝血问题。因此，这些患者有一系列严重的临床问题。像所有Pavella疾病一样，目前没有FDA批准的疗法。因此，我们很幸运FDA授予我们快速通道认定。我们正在进行第二阶段研究。完美。
你能详细介绍一下这项第二阶段试验的设计吗？是否类似于你们在开创新的终点，并且这项研究将带来一些信息收集？
我认为这是一个很好的说法。信息收集。这是一项真正的概念验证研究。它看起来与我们在微囊性淋巴管畸形中进行的第二阶段研究非常相似。没有预先指定的主要终点，因此没有统计层次。我们预计入组约15名患者。我们非常幸运能与皮肤静脉畸形领域的关键意见领袖合作，其中一些也参与了我们的微囊性淋巴管畸形试验。我们预计在今年第四季度获得数据。我们仍在入组患者。我们在过去90天内开设了许多新站点，并将在第四季度公布顶线数据。
好的，完美。也是12周的持续时间和相同的剂量吗？
正确。因此，这是一个每日一次的单臂研究。完全正确。主要终点为12周。
好的，完美。我想在多大程度上MLM的第二阶段数据对CVM有正向的参考价值？或者负向的，但主要是正向的？
是的，我认为它们本质上是不同的疾病。它们都是血管异常或血管畸形，但静脉结构与微囊性淋巴管畸形的结构略有不同。因此，我认为从解剖学上讲，它们是不同的疾病。它们都共享mTOR的参与。因此，我认为在选择这些疾病时，Pavella认为生物学机制明确，mTOR驱动疾病过程。现在有超过25篇发表的论文表明雷帕霉素对内部静脉畸形有一定的临床益处。
再次强调，这是超说明书使用，未获批的。
好的，完美。那么在这个第二阶段研究中，什么是好的数据？你们希望看到什么来推动你们前进？
是的，很好。在这些没有获批疗法的罕见疾病中，特别是在像微囊性淋巴管畸形或CVM这样的疾病中，标准治疗是激光手术、硬化疗法，如果我们看到大约30%的患者有效，我认为这对这个患者群体可能是变革性的。这些是难以治疗的疾病。在我创立Paul Vella之前，我参与的最后一个药物是Insmet的Ericase，在第三阶段有29%的疗效。这种药物在商业上非常成功。因此，如果看到大约30%的患者有反应，我们会非常兴奋。
如果我们看到这种反应率，我们将向FDA申请突破性疗法认定，并最终确定关键的第三阶段研究设计。
好的，明白了。理论上，这可能不相关，但如果你们看到低于30%的数据，你们可以在剂量方面或其他方面做些什么来继续推进吗？
是的，我喜欢这个问题。这就是为什么你们进行第二阶段研究，试图更好地理解哪些终点对药物效应敏感，哪些患者适合特定的治疗方法。因此，你们绝对正确，在第二阶段和第三阶段之间做出这些关键修改，特别是在罕见病中，可能会增加你们在第三阶段成功的概率。
完美。好的，太好了。那么数据在第四季度，你说。对吧。
数据在第四季度。我们的目标是在下个月宣布完成入组。
明白了。好的。好的。我们会等待这个消息。在这个适应症中，知识产权。我们应该认为这与之前的时间线相同吗，还是有其他不同之处？
知识产权是相似的。因此，我们在QTOR和雷帕霉素配方上的知识产权涵盖了所有使用Ketorin雷帕霉素的临床适应症。这是与微囊性淋巴管畸形和皮肤静脉畸形相同的药物产品。
好的，完美。那么美国有多少CVM患者？太好了。
是的，我们一直在进行流行病学工作，动笔计算。我们估计美国有超过75,000名皮肤静脉畸形患者。我们将继续进行流行病学工作。我们知道这是最常见的血管畸形，因此比微囊性淋巴管畸形更普遍。假设第二阶段和最终的第三阶段成功以及FDA批准，我们将非常兴奋地将75,000名患者加入我们可覆盖的患者群体中，使用Ketorin雷帕霉素。
太好了。好的。因此，大量的罕见机会，但仍然是罕见的。从商业角度来看，这可能是什么样子？这是Pavlo可以独立应对的吗，还是会寻找合作伙伴？
是的，我们希望并且将在美国独立上市。我们刚刚聘请了首席商务官Ashley Klein。Ashley之前推出了一种罕见病药物Oxybate，这是一种针对罕见眼病的局部疗法。这是一次非常成功的上市。因此，作为一家公司，Pavella的目标是将这种药物带给微囊性淋巴管畸形和CVM患者。我们将通过招聘自己的团队和人员来实现这一目标。因此，我们专注于对我们药物的推广。这是我们的目标，再次假设FDA批准。
好的，完美。我们一直在谈论美国的患者数量、商业化。目前对美国以外的市场有什么想法？
是的，我们认为美国市场是我们的核心竞争力。无论是在开发方面，还是最终在商业方面，我们将考虑在美国以外上市或授权。我认为我们倾向于考虑在美国以外的合作伙伴关系，并坚持我们对美国市场的关注。
好的，完美。那么在最后几分钟里，你们如何考虑或正在考虑建立未来的管线？你们会坚持QTOR和雷帕霉素吗？你们提到了很多可以扩展的方向。你们可以将平台扩展到其他分子吗？
答案是两者兼而有之。Ketorin雷帕霉素我们认为在长期内应该在微囊性淋巴管畸形和静脉畸形之外的许多疾病中具有临床和商业应用。并且有越来越多的真实世界证据表明这一点。因此，我们对雷帕霉素的目标是继续在新的适应症中研究它。假设临床成功，我们将通过补充NDA流程向FDA提交这些数据，并扩大我们的标签。我们预计将在今年晚些时候宣布我们的首席科学官和首席财务官都在这里。我们预计将在今年晚些时候宣布QTOR和雷帕霉素的第三个适应症。
此外，这是我们上市的一个重要驱动力，我们认为我们的QTORIN平台有更大的机会，这是我们可重复生成这些新型局部候选产品的平台。我们有一种产品正在进入临床前开发的后期阶段。这将是一种非雷帕霉素、非mTOR分子的QTORIN产品。我们希望在今年晚些时候宣布这一消息。我们的目标是坚持我们的战略和专注。我们希望研究这种药物在严重罕见遗传疾病中的应用，这些疾病目前没有获批疗法，我们可以成为第一个。
因此，除了微囊性淋巴管畸形和静脉畸形之外，还有一些令人兴奋的管线催化剂。
太好了。太好了。好的，完美。在最后的10秒里，观众有什么问题吗？当然。
我想说这是一个很棒的演讲，同时也祝贺你们获得FDA批准。我实际上有一个分支问题。当你们从第一阶段到第二阶段再到第三阶段时，你们是否看到病变被治愈或抑制的平台期，或者你们是否看到它在第二阶段到第三阶段持续增长？是的。在第二阶段，我们根据第二阶段数据做了一些建模工作。在12周时，建模工作表明一些患者仍在继续好转。因此，Whitney问为什么我们将研究持续时间从12周延长到24周。我们认为理论上药物可能会在第三阶段研究中显示出更多的疗效，通过研究这些患者更长的时间，并让他们额外使用药物12周。因此，这真正推动了从第二阶段的12周到第三阶段的24周的决定。期待看到结果。谢谢。谢谢。
太好了。我们时间到了，也许线下再聊，但非常感谢。
谢谢你，Whitney。非常感谢。谢谢邀请我。