身份不明的发言人
Todd C. Brady（首席执行官、总裁兼董事）
身份不明的参会者
Matthew Caufield（H.C. Wainwright）
欢迎大家参加H.C. Wainwright第五届年度眼科会议。我是Matthew Caulfield，H.C. Wainwright的高级生物技术分析师。我们非常荣幸地欢迎Altera Therapeutics的总裁兼首席执行官Todd Brady博士。非常感谢Todd今天早上加入我们。
我的荣幸。
谢谢。一如既往。
感谢邀请。
当然。那么首先，Todd，也许你可以给我们一个关于Aldira管线的概览。重点关注不同相关适应症中的RASP调节。
是的，我喜欢告诉人们我们是一家从眼睛开始的免疫学公司。所以这次眼科会议非常适合我们的起点。你知道，最初我们是一家视网膜公司，然后转向眼前部。现在，正如我们将在这次炉边谈话结束时讨论的那样，我们再次回到视网膜。但眼科是伟大的。你知道，这是一个有趣的领域，因为视力对人们至关重要，人们真的希望看到，事实上是生活质量的重要指标。
视力是其中的重中之重。所以无论是眼前部还是眼后部，改善视力的治疗方法都很重要，我们很高兴成为这个社区的一部分。
听起来非常令人兴奋。所以投资者的主要关注点是用于治疗干眼病症状和体征的领先滴眼液候选药物reproxilap。我们最近了解到PDUFA日期定于今年12月16日。NDA重新提交的接受对平台意味着什么？我知道这是一个让机构接受该方案的过程。
Reproxilap是我们的领先RASP调节剂。你在第一个问题中提到了RASP。RASP实际上是公司成立的平台。这是一种非常独特的药理学方法。你知道，大多数药物靶向蛋白质。RAS调节剂靶向rasp，这是调节整个蛋白质系统的小分子活性醛类物质。因此，实际上，使用RAS调节剂，你可以有一种药物可以同时调节许多不同的蛋白质，甚至是蛋白质系统。所以reproxilap是这种方法的先锋。干眼病是我们对Reproxylab感兴趣的眼前部疾病。
我们在2022年提交了NDA，大约一年后重新提交了NDA，然后我们今年早些时候的最后一次重新提交，我们希望这将是从FDA的角度来看使药物通过终点线的一次。你知道，最后一个问题，至少是FDA提出的，是他们希望看到另一个症状试验。干眼病是根据症状和体征来评估的。症状和患者的感受。体征是研究者可以观察到的。例如，发红，这是我们使用的体征。我们去年重新提交了一个症状试验。
FDA发现了一个基线不平衡。我们并行重新进行了试验，实际上是在提交时进行的。没有基线不平衡。所以这就是为什么我说在这种情况下第三次应该是成功的。
不，看到这种进展真是太棒了。那么也许退一步考虑一下干眼病的适应症。目前有几种局部治疗方法和许多非处方选择。从标准护理的角度来看，你认为仍然存在的最大限制是什么？
我首先要说的是，干眼病会在某个时候影响我们所有人。随着年龄的增长，我们的眼睛会变干。不幸的是。我们都在使用更多的屏幕，我们在缩放，我们不断看手机。我的孩子们似乎在他们醒着的大部分时间里都把手机放在离脸一英尺的地方。这将在社会上产生更多的干眼病。所以这是一个我们必须在越来越大的比例中处理的问题。不幸的是，在干眼病的处方方面，只有几种方法，我们总是需要更多。
没有似乎能快速起作用的方法。我说的快速是指在几分钟内。所以我们的整个临床试验范式都是为了证明，特别是在干眼室中，这是一个小的折磨室，人们在没有湿度的情况下被吹热风，是为了真正展示药物在几分钟内就有活性。这才是人们关心的。没有人愿意等待几周，没有人愿意等待几个月。所以这就是干眼市场的一个大漏洞。许多患者使用非处方人工泪液。
那里的挑战是它们根本不会持续很长时间。所以中重度患者会被迫去看验光师或眼科医生进行下一步治疗。我们有像Restasis这样的药物。我想我们现在有三种Restasis。环孢素是多年的活性成分。Restasis会让你流泪。我们有一种让你流泪的鼻喷雾剂。所以我想我们很擅长让人们流泪。不幸的是，这并不是这里的全部解决方案。在干眼病中，你需要更好的眼泪，你需要减少发红，你需要患者感觉更好。所以最终这就是我们的方法。
正如我之前提到的，在我们的标签上，你会感觉更好吗？我们会问你的眼睛看起来更好吗？就症状和发红而言。我认为这是市场上一个真正的差异化特征。目前没有干眼病药物在标签上同时有发红和症状。这是长期使用的。你可以使用类固醇几周，当然，发红会好转。但是，对于长期使用，我们是唯一一个我知道的在开发中强调发红和症状的药物。
不，我同意。我认为这非常有差异化。那么关于活性醛类物质调节本身以及它如何影响干眼机制，你能告诉我们更多吗？
不，真的，这是一个很好的问题，因为，你知道，干眼病是一种免疫性疾病，它是多因素的。有很多不同的问题。当你使组织变干时，你会产生炎症。无论组织在哪里都没有关系。你的眼睛也不例外。所以rasp实际上是炎症的坏演员。它们会导致发红增加，它们会导致疼痛。你知道，它们可能会减少泪液产生。当你使角膜或眼前部变干时，你会遇到各种各样的问题。所以通过结合rasp，通过隔离rasp，这些ras调节剂真的可以在一开始就阻止炎症，对干眼患者来说。
我认为这很重要，因为它不仅仅是制造更多的眼泪，不仅仅是让你流泪。它实际上是一种一站式解决方案，就你看起来如何和感觉如何而言。
太好了。这非常有帮助。关于reproxilap开发的一个部分是正在进行的与AbbVie的选择权协议，我们想确保我们涵盖这一点。这与在美国市场可能的reproxilap开发和商业化有关，选择权执行可能在批准之前发生，或者协议将在预期批准后10天到期。对于这种可能的选择权执行，最重要的考虑因素是什么？
对，正如你提到的，并且已经公开披露了一段时间，AbbVie对reproxilap有一个选择权，不仅针对干眼病，还针对过敏性结膜炎，我想我们会在这次电话会议后面谈到。我们相信我们已经完成了NDA提交所需的过敏性结膜炎的关键试验，顺便说一下，这是干眼病的共病，AbbVie将对所有这些拥有选择权。正如你提到的，这个选择权在批准后10天到期。他们可以随时行使。我想可以安全地说，AbbVie在干眼领域知道自己在做什么。
他们是Restasis背后的公司，第一个干眼病药物，老实说，多年来他们控制了干眼病市场，因为没有其他选择。然后在那之后的几年里，只有一个其他选择。所以我觉得AbbVie，如果你要在干眼领域有一个合作伙伴，AbbVie就是那个合作伙伴。我还认为他们是眼前部唯一剩下的大药厂。所以在某种意义上，我们非常荣幸能与AbbVie合作。我无法预测AbbVie在选择权行使方面会做什么。我可以告诉你，AbbVie和Aldera一直在非常密切地合作，正如选择权协议的条款所规定的，无论是在临床监管方面还是在商业准备方面。
我们在去年年底宣布了一个选择权延期，我们都在共同投入资金进行商业活动，正如你所期望的。我的意思是，在推出药物之前，有很多事情需要做。这些就是我们假设Al Dare和AbbVie正在做的事情。
不，我想，至少从我们的角度来看，我们长期以来一直倡导Restasis的仿制药风险也是这个时机方程的一部分，也许这是一个很好的战略举措，转向一个新的机制。所以从数据角度来看，我们最近有你提到的积极的第三阶段干眼室试验。在进入干眼室后80到100分钟内，reproxilap在主要终点眼部不适方面具有统计学上的优越性。你能进一步谈谈以分钟为单位测量益处的细微差别吗？我的意思是，很难低估标准护理可能需要几个月的时间，人们才能真正获得全部益处。
对。如果你下载FDA关于干眼病药物开发的指南，我想你会发现有两种方式可以让药物获得批准。一种是现场试验，患者回家，服用药物，填写日记，所有这些信息在最后被整理。你知道，药物要么有效，要么无效。另一种方式是在我之前描述的干眼室中进行。它实际上只是一个小房间。有热干燥的空气吹向这些患者的脸。
有强制的视觉任务。干眼室的理念实际上是模拟一个发作。所以我会说，对于任何慢性困扰性疾病，我们关心的是发作。我们关心的是糟糕的日子，不是好日子，好日子无所谓，但糟糕的日子。这些就是发作，这些就是疾病。这些是疾病发作或恶化，你感觉不好，眼睛发红，等等。这就是干眼室模拟的。所以在某种意义上，干眼室真的是一种尝试，在最糟糕的疾病阶段和可能是疾病最重要的方面测量药物活性。
再次，我们并不真正关心好日子。所以干眼室大约100分钟长，90分钟长，我们能够随着时间的推移在干眼室中测量药物在几分钟内的效果。这是一个范式转变。目前市场上没有药物在其标签上有干眼室数据。我认为原因可能是没有药物能在足够快的时间内起作用以在干眼室中进行测试。所以如果你的药物在几分钟内不起作用，你就不会在干眼室中有活性。你可能在现场试验中有活性。
在现场试验中，你可以在几周内，也许几天内展示活性。但再次，患者不关心几天、几周或几个月。他们关心的是几分钟。他们想立即感觉更好。这就是我们在干眼室中的目标。
太好了。那么体征和症状在治疗干眼病中的重要性如何？我的意思是，可以想象，你可以有解决一个多于另一个或排除另一个的治疗方法。一个包含两者的假设标签会有多重要？
嗯，你可以看看干眼病的标签。以Restasis为例。
当然。
看看Cequa。那里有另一种环孢素。现在你可以看看标签，看看标签在临床部分说了什么，通常这些标签会谈到什么。Tyrvaya是另一个例子。鼻喷雾剂。标签会谈到Shermer测试。什么是Shermer测试？Shermer测试是你放在眼睛里的一张纸条，你测量泪液的吸收。这是你眼睛中泪液量的一个指标。如果在药物组中有比在载体组中更多的患者有10毫米的吸收，那么这被认为是一个Shermer应答者，你可以仅凭这个分数获得批准。
现在，我不知道有哪个患者在早上醒来时会想，我想知道我是不是一个Shermer应答者。我的Shermer测试怎么样？是大于10还是不是？我的泪液量怎么样？没有人醒来会这么想。他们醒来时会想，我的眼睛疼。不舒服，有砂砾感，我的眼睛发红。人们担心的所有问题，但Shermer测试真的不是其中之一。然而，这是标签上主要的临床方面。而且真的没有症状数据。我没有在Restasis标签上看到任何症状数据。我没有在CEQA标签上看到任何症状数据。我没有在其他环孢素标签上看到任何症状。所以这里的想法真的是我们有一种药物reproxilap，有可能有“你感觉如何？”这是不适和“你看起来如何？”这是发红。
太好了。我的意思是，关于干眼室分析的相关性。抱歉，你能评论一下吗？反映了一个明确的症状立场，与可以测量干燥、刺痛、砂砾感的子类别的变异性相比，这些显然更加主观。
FDA对此的评论是，他们不区分症状。对。一个患者称之为干燥的可能是另一个患者称之为不适的。
对。
砂砾感或灼烧感或刺痛感或其他什么。所以FDA的观点，至少是传达给我们的，是如果你在干眼室中对任何经典干眼症状展示出统计学显著性，那么这就值得一个积极的试验。所以这就是我们在现场试验中对干燥所做的。这就是我们在干眼室试验中对不适所做的。所以我们也将是唯一一个如果获得批准，在标签上有两种不同症状的药物。所以有在标签上有症状的药物，但它们是相同的症状。
所以现在我们将有两种不同的症状，两种不同的试验，现场试验和干眼室试验。正如我所说，唯一长期用于发红的药物。
明白了。回到FDA之前的CRL，该机构对之前的干眼室试验中治疗组之间的潜在基线差异提出了问题。重新提交是如何具体解决这个问题的？给人们一点保证或信心，就像你说的，第三次可能是成功的。
嗯，第一个CRL是。第一个CRL是另一个我们提供的症状试验，一个基于干眼室的症状试验，基于与FDA的长期来回，信息是，恭喜，看起来不错，除了有一个基线不平衡。所以正如我在初步评论中提到的，我们重复了干眼室试验，幸运的是我们能够快速完成。干眼室是几分钟的事情，所以你不需要花费几个月的时间运行试验。而且没有基线不平衡。我们得到了相同的统计学显著性。我想在第一个试验中我们有0.004的P值。
在第二个试验中，0.002，如果我没记错的话，药物与载体的效应大小相同。所以不管基线如何，顺便说一下，基线无论如何在统计学上是控制的，药物似乎有这种急性活性，我认为最终这将定义市场。
绝对。我的意思是，随着我们越来越接近时间，我想确保强调RASP平台和管线远远超出了reproxilap的开发。也许我们可以谈谈ADX2191，它在眼淋巴瘤中有一个用于批准的单一试验，以及视网膜色素变性的开发。
是的，很高兴谈论更多。Rasp2191是一种玻璃体内甲氨蝶呤。我们五六年前收购了一家名为Helio的公司，它有一种玻璃体内甲氨蝶呤制剂。那里的想法是在甲氨蝶呤被使用和一种复合版本作为标准护理的疾病中进行测试。其中之一，正如你提到的，是眼淋巴瘤。或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤是它的名字。我们，我们提交了一个基于文献的NDA，有FDA的支持，一段时间前。FDA回来并说，嗯，我们读了文献，但我们真正想看到的是一个试验。
没有足够的、良好对照的试验，这是可以理解的。我的意思是，美国每年可能有五六百名患者患有眼淋巴瘤，然而没有治疗方法。中位生存期不到五年。所以我不认为有很多团体渴望进行安慰剂对照试验，这是你不能做的。所以我们回到FDA，我们得到了一个特殊协议协议，我们之前宣布过，用于一个单一试验以获得批准。这意味着如果我们与FDA商定的试验有效，这可能与关于甲氨蝶呤的其他文献或NDA一起形成NDA提交的基础。
甲氨蝶呤自50年代以来就被批准用于淋巴瘤，我相信。我们将提交50年代甲氨蝶呤淋巴瘤的旧NDA，顺便说一下，Matt，只有两页长。我们将提交这个，连同我们关于新试验的数百页，假设试验有效。这个想法是这将是第一个用于眼淋巴瘤的药物。
我认为这很棒。然后还有可能在今年晚些时候开始视网膜色素变性的关键试验开发，用于2191。也许你可以谈谈这个机会。
RPE是一个大疾病，但据我所知，它不是致命的。我的意思是，与淋巴瘤不同，淋巴瘤最终会夺走你的生命，这种疾病会夺走你的视力。可能，我不知道，与甲氨蝶呤治疗相关的突变，大约有80,000名患者。那里的想法是甲氨蝶呤，至少在我们进行的开放标签试验中，显示出在减少或至少改善视觉敏感度相对于基线方面的活性。视网膜色素变性是关于你的视杆细胞，你的视网膜周边视力，你在晚上能看到什么。
所以，你知道，我们互相看着，我们在聚焦。我们使用我们的中央凹，这是中央视网膜。这是彩色视觉。这是精细视觉。视杆细胞不是精细视觉，也不是彩色。这是你在视网膜色素变性中首先失去的。所以你会有夜盲症和斑驳的视力，最终你会失去视力。所以除了一个非常小的突变外，没有药物被批准用于视网膜色素变性。我们对我们展示的数据感到满意，至少在开放标签设置中，ADX2191在临床试验中。这些数据在我们的公司资料中，就像我们所有的干眼数据一样。
这个想法是在今年晚些时候，明年初开始一个关键试验，治疗患者大约一年，并展示相对于假注射，我们可以改善疾病的进程。
我认为这很棒。然后你还能讨论ADX246以及它在干性AMD或地理萎缩中的可能相关性吗？
对，回到RASP246，我会说，是Reproxalab的第三个表亲，如果你愿意的话，化学上相关。同样的想法，在干性AMD中隔离RASP，顺便说一下，这是另一种疾病。我们都会得，就像男性都会得前列腺癌。如果你活得足够长，我们都会得干眼病，如果我们活得足够长，可能都会得干性AMD，年龄相关性黄斑变性。我们作为一个行业专注于这种疾病的湿性形式。这意味着那里有血管影响。干性MD是视网膜中Drusen的积累。
Drusen是你的视网膜没有处理的代谢物，否则它们会积累。你会失去视力。你首先失去的，就像视网膜色素变性一样，是你的周边视力，夜视力，晚上看东西困难。维生素A是一种会被2,4,6隔离的视黄醛。当维生素A逃逸光循环时，我们需要一些维生素A到C。但当它逃逸光循环时，会导致这些难以消化的聚集体的形成，形成脂褐素，形成drupal。这个想法是我们可以捕获这些代谢物，在它们在视网膜中形成这些积累或导致这些积累之前。
我认为关于视黄醛的另一件有趣的事情是，如果你能够，至少在动物模型中，隔离这些视黄醛代谢物，你实际上可以在短期内改善暗适应视力。所以这显然是我们将在临床试验中关注的东西。如果你问患者在疾病初期最讨厌什么，他们晚上看不见东西，他们去洗手间时会绊倒他们的狗，或者，你知道，早上找不到拖鞋，或者其他什么。低光视力是最先消失的。
这是我们显然喜欢治疗或改善的东西。我认为我们今天有的药物是关于一种称为地理萎缩的干性MD形式的病变。患者不会醒来想，我想知道我的病变怎么样了。他们醒来时会想，我看不见。这是我们希望在临床试验中直接解决的问题。
很好，非常有帮助。最后，随着我们接近时间，当我们想到整个Aldira平台和一种可能在今年获得FDA批准的新型局部干眼治疗时，投资者可能忽略了平台的什么或低估了什么？
嗯，关于我们的平台，我最常被问到的两个问题是关于特应性皮炎，不是眼病，Matt。还有干性AMD。这是两个未开发的市场。特应性皮炎是关于。没有口服药物，人们特别用于疾病的轻中度形式。这与干性MD非常相似。我们作为一个社区专注于治疗严重疾病，也许是因为更容易看到药物效果，我不知道。但我们真的没有任何针对轻中度干性MD的东西。我们擅长专注于地理萎缩或其他疾病的后期阶段。
但关于RASP的一些有趣的事情。实际上我们的整个管线是我们能够更多地关注疾病的轻中度形式。这是大多数人有的。这是我们所有人都有和开始的方式。我们通常不会从严重疾病开始，除非我们出生时就有某种遗传疾病。这真的是我认为医学领域需要去的地方。除此之外，你有一个RASP调节平台。这是一种同时影响许多蛋白质的方式。你知道，当我们有孙子时，Matt，我们不会有一种药丸针对一种东西。
我们将有一种药丸针对很多东西。这就是RASP带给我们的方向。
不，这非常令人兴奋。那么，说到这里，我要感谢Todd Brady和Aldara Therapeutics。你知道，一如既往的精彩对话，显然是一个非常令人兴奋的平台，可以看到RASP调节的未来。所以谢谢大家。谢谢。谢谢，Todd。