身份不明的发言人
Ian Smit（临时首席执行官）
Barry Ticho（首席医疗官）
Kimberly Parkerson（神经学临床开发主管）
Tommy Leggett（首席财务官）
身份不明的参与者
Laura Chico（Wedbush）
Mark Goodman（Leerink Partners）
Andrew Tsai（Jefferies）
Pete Stavropoulos（Cantor Research）
Rudy Li（Rudy Li）
Jeannie Kim（BTIG）
Jessica Fye（J.P. Morgan）
Yaron Werber（TD Securities）
下午好，欢迎参加Stoke Therapeutics 2025年第二季度财报电话会议。我是Stoke的首席财务官Tommy Leggett。与我一起进行准备的发言的有我们的临时首席执行官Ian Smith、首席医疗官Barry Ticho博士和神经学临床开发主管Kimberly Parkerson博士。此外，我们的首席患者官Jason Hoyt将参与问答环节。提醒一下，今天的网络直播幻灯片可在我们网站的投资者部分查看。本次网络直播正在录制，并将于今天晚些时候提供重播。在我们开始之前，请注意今天的讨论包括前瞻性声明。
这些声明受风险和不确定性的影响，实际结果可能会有重大差异。请参阅SEC的文件以获取更多信息。接下来，我将把电话转交给Ian。
大家好，感谢大家今天参加我们的会议。我作为董事和顾问与Stoke Therapeutics合作已有两年。最近担任首席执行官。这是一个很好的机会，让我了解团队、药物和疾病领域，并支持公司度过这个增长期。显然，我们的首要任务是Dravet综合征和Zoribinersen，因为我们致力于为患者提供一种改变疾病的药物。我们在Zoribinersen上看到的可能是癫痫领域的新事物，但我再次感受到参与其中非常特别的感觉，即为急需的患者创造一种全新的、一流的改变疾病的药物，可能改变这些患有Dravet综合征的儿童的生活。
首先，我要说的是，Stoke处于一个强劲的增长位置，这得益于一种后期注册药物、资本充足的资产负债表、不断扩大的潜在药物管线，以及一个非常强大的合作伙伴Biogen，其在北美以外支持Zoribinersen的能力广泛。我们在Dravet综合征患者中进行的3期EMPEROR研究已经顺利启动，在美国、英国和日本的研究中心已经开始，欧洲预计将在2026年初启动。第一位患者已经给药，我们预计招募速度会很快。基于对研究的高度认识、研究中心的竞争性参与，以及重要的是患者的迫切需求。
我们继续从我们的1期、2期和开放标签扩展（OLE）研究中生成数据，以支持我们对Zoribinersen的理解。我们优先广泛分享这些信息，因为该领域开始从对症治疗转向可能改变Dravet综合征病程的药物。我们继续教育关于我们的药物在标准抗癫痫药物基础上的癫痫发作减少。最近，我们分享了用于评估行为和认知的数据，这些数据为我们的3期研究提供了支持。具体来说，在剂量水平上与我们在3期研究中使用的剂量相似且一致的情况下，认知和行为显示出显著的改善。
今天，我们与大家分享我们开放标签扩展研究第三年的初步结果。这些数据支持Zoribinersen在改变Dravet综合征病程方面的长期潜力，表现为在抗癫痫方案基础上癫痫发作的持久减少，以及认知和行为的持续改善。重要的是，这些长期随访数据继续显示出良好的安全性。除了Dravet综合征，我们还看到了为其他遗传疾病开发改变病程药物的巨大潜力。我们已经将STK002推进到1期临床开发，用于常染色体显性视神经萎缩（ADOA）。
与Dravet综合征类似，ADOA是一种单倍体不足疾病，我们通过使用我们的反义寡核苷酸方法恢复天然OPA1蛋白表达，处于独特的治疗位置，目标是防止视力进一步丧失并可能改善视力。现在谈谈我们与Biogen在2月份的合作。这带来了为罕见遗传疾病商业化高价值改变病程药物的全球专业知识，并增强了我们的资产负债表。合作条款为Stoke保留了重要价值，同时增强了我们向全球患者提供Zoribinersen的能力。我们拥有强大的资产负债表，资金充足，足以支持到3期数据读出，预计在2027年下半年，我们的资产负债表和预计投资支持现金跑道到2028年年中。
我们通过增强领导团队和加强关键职能（包括监管、医学事务和商业化）继续建设Stoke的内部能力，这些职能在我们这个增长阶段都是至关重要的。简而言之，我们正在为患者、员工和投资者建立一个清晰的价值创造轨迹。接下来，我将把电话转交给Barry，他将讨论我们的3期研究设计和进展。
谢谢Ian。这是一个非常激动人心的时刻，因为我们将Zoribinersen推进到临床开发和潜在注册及批准的下一阶段。Dravet综合征是一种严重的终身发育性和癫痫性脑病，大多数患者在1岁左右出现症状。原因是大脑中NAV1.1蛋白水平不足。有许多药物可用于治疗与Dravet综合征相关的癫痫发作。这些药物无疑对患者产生了影响，但它们还不够。大多数患者继续遭受癫痫发作，很少有人能实现无癫痫发作。
此外，抗癫痫方案的副作用也给患者及其护理人员带来了挑战。虽然Dravet综合征可能以癫痫负担最为人所知，但其影响远不止癫痫发作。几乎所有患者都遭受一种或多种行为和认知影响。抗癫痫药物并非旨在解决这些问题。我们打算改变这一点。Zoribinersen是一种反义寡核苷酸，旨在恢复天然NAV1.1蛋白水平。因此，它有潜力成为Dravet综合征的第一种改变病程的疗法。在我们设计3期研究时，我们很幸运有一个大型数据集可用于指导与剂量水平、剂量频率、研究终点评估和统计功效相关的关键决策。
在幻灯片8上，您可以看到在我们的1/2期研究中，接受70毫克Zoribinersen初始剂量的患者在标准抗癫痫药物基础上癫痫发作的显著减少。在接受两剂或三剂70毫克的患者中观察到最显著的减少。基于这些数据和额外的建模分析，我们选择了两剂负荷方案作为3期研究的主要终点。在接受最后一次1/2期剂量后，患者在开放标签扩展研究中至少随访6个月，然后重新开始治疗。
在设计我们的3期项目时，我们使用了来自OLE的前8个月数据，这些数据显示了癫痫发作的显著和持久减少以及良好的安全性，以指导我们的维持剂量。我们现在有这些患者的额外一年数据，这些数据显示在这里，并支持癫痫发作的长期持久减少。Kim将在稍后的电话中讨论这些。这些新的长期数据让我们对我们的负荷和维持剂量以及效果的持久性充满信心。在幻灯片10上，您可以看到指导我们3期设计思维的关键分析之一，Ian之前提到过，并在上个月的慕尼黑EPNS上展示。
左侧显示的分析是为了评估对认知行为的潜在影响，使用了与3期剂量方案相似且一致的剂量水平治疗的患者数据。效果非常显著，特别是在与我们自然历史研究中随访的匹配患者队列结果的背景下。在自然历史研究中几乎没有检测到变化，而接受Zoribinersen治疗的患者在构成我们关键次要终点的五个关键子领域中表现出认知和行为益处。在这张幻灯片上，您可以看到3期设计。
参加EMPEROR研究的患者将以1:1的比例随机分配到Zoribinersen或假手术组。在两个研究组中，患者将继续接受标准护理抗癫痫药物，与我刚才回顾的数据一致。Zoribinersen组的患者将接受两剂70毫克的负荷剂量，随后是两剂45毫克的维持剂量。开放标签扩展治疗期将使所有患者在研究中接受52周治疗后有机会接受Zoribinersen治疗。我现在将在幻灯片12上更详细地回顾EMPEROR研究设计和实施。
主要终点是第28周时主要运动性癫痫发作频率相对于基线的变化。对癫痫发作效果的持久性将在第52周作为次要终点进行测量。Zoribinersen是一种潜在的一流改变病程药物，因此EMPEROR还将测量对行为和认知的影响。这些次要终点的统计功效很强，旨在在个体子领域和综合评估中显示统计学显著性。我们对全球监管机构和顾问的互动和意见水平感到满意，因为我们共同努力设计了EMPEROR研究。通过这些讨论，我们达成了一致，采用对所有患者进行腰椎穿刺的双盲假手术对照研究。
随着欧洲各国在后期过程中参与进来，他们要求对假手术组进行修改以继续。为了确保我们对欧洲患者的承诺。我们现在计划在欧洲增加至少20名患者的队列，其中假手术将通过针刺进行。这个患者队列将补充最初计划的约150名患者，这些患者将在美国、英国和日本随机接受Zoribinersen或腰椎穿刺假手术。我们预计到年底将激活至少一半的70个研究中心，欧洲研究中心将在2026年初启动。
我们看到全球对基础设施的兴趣显著增长，这支持了我们在2026年下半年完成招募并在2027年下半年获得3期数据读出的预期。EMPEROR研究已经顺利启动。基于大型数据集和持续的患者需求，我们对研究设计充满信心。我们的自然历史研究在理解Dravet综合征对患者的长期影响以及当前标准护理药物的局限性方面证明是无价的。我们在1/2期和正在进行的OLE中对Zoribinersen的经验帮助我们理解了Zoribinersen的初始和持续效果，并显示出令人鼓舞的长期安全性。我们对行为和认知的评估已经得到验证，我们的终点统计功效基于多年的经验和数据。
正如昨天宣布的那样，第一位患者在EMPEROR研究中给药。研究者已经确定了约130名潜在参与者，这个数字还在继续增加。在美国、英国和日本已经有超过10个临床研究中心启动，每周还有更多中心加入。这正是我们希望看到的开始，这为我们继续成功招募奠定了良好的基础。接下来，我想把电话转交给Kim，回顾新的三年开放标签扩展数据。
谢谢Barry。在分享新数据之前，我想对患者、护理人员、倡导者、临床医生和Stoke员工表示感谢，是他们将Zoribinersen带到了今天的位置。在我的临床实践中治疗耐药性癫痫患者多年，我可以告诉你，这些数据是深刻而有意义的。这个社区等待了很长时间，才看到一种能够解决综合征而不仅仅是癫痫发作的药物。我们仍然相信，我们很可能会看到患者治疗的重大进展，这将对患者及其家庭产生影响。
因此，我很荣幸分享新的36个月数据。超过90%或75名符合条件的患者在1/2期研究中完成治疗后，继续在开放标签扩展研究中接受Zoribinersen治疗。迄今为止，OLE研究中77%的高保留率为我们评估Zoribinersen在这些患者中的长期效果提供了强大的数据集。在幻灯片15上，您可以看到在我们的OLE研究中接受Zoribinersen治疗的患者三年来的癫痫发作效果。在1/2期研究治疗后，我想请您注意顶部的蓝线，它显示了在OLE研究前接受低于70毫克负荷剂量的患者。
当患者过渡到更稳定的45毫克剂量时，您可以在图表的右侧看到癫痫发作进一步减少的趋势。将注意力转向橙线，您可以看到接受70毫克负荷剂量后继续每四个月接受30毫克或45毫克剂量的患者的显著和持久效果。对于这些患者，我们观察到在20个月内每个时间点主要运动性癫痫发作频率的中位数减少了59%至91%。效果的持久性与我们对改变病程药物的预期一致，并支持我们的EMPEROR 3期注册研究。但我们知道Dravet综合征不仅仅是一种癫痫疾病。Dravet综合征是一种复杂的疾病，对患者、家庭和护理人员来说，每天都带来改变生活的挑战。在左侧，您可以看到对患者健康和福祉的影响。对大多数人来说，癫痫发作仍然是主要的并发症。然而，Dravet影响了患者及其家庭生活的各个方面，其中一些在右侧显示。
在幻灯片17上，您可以看到一个图表，说明了神经典型儿童（顶部线）和Dravet综合征儿童（底部线）的发展预期。与自然历史数据（包括我们为期两年的Butterfly研究结果）一致，Dravet综合征患者在认知和行为方面的改善微乎其微。总体而言，患者的发展在其生命的最初几年开始趋于平稳，随着时间的推移，他们在实现发展里程碑的能力上越来越落后于神经典型的同龄人。Vielin评估帮助我们测量Dravet综合征患者认知和行为的变化。我现在将回顾该评估的内容及其工作原理，如幻灯片18所示。Vielin 3是一种临床验证且广泛使用的工具，用于评估神经发育随时间的变化。
它通常通过患者的护理人员进行半结构化访谈进行，由神经心理学家或其他训练有素的评估者进行。有四个领域通过Vineland 3进行评估：沟通、运动技能、社交和日常生活。这些领域被分解为一系列子领域，通过评分系统进行评估。我们在多个临床研究中使用了Vineland 3，现在它被用于评估我们3期EMPEROR研究的关键次要终点。我们的自然历史研究也有助于选择Vineland 3作为我们临床研究的评估工具。
因此，今天我们在幻灯片19上展示的数据非常显著和引人注目。您在这里看到的是在OLE研究中接受Zoribinersen治疗的患者在1/2期研究治疗后1年、2年和3年的Vineland 3结果的进展。对于这一分析，患者与他们进入OLE时的基线评分进行比较，并在OLE的第一年显示出改善，并在第二年和第三年持续改善。您在这里看到的改善是在患者可能在9个月的1/2期治疗期间经历的任何改善之外的。
值得注意的是，一些患者在进入OLE时接受的剂量低至10毫克。提醒一下，Vineland 3上的微小变化对临床医生和Dravet综合征患者的护理人员来说都是有意义的。为了给您提供背景，我们发布的调查表明，在个体子领域中，一年内原始分数提高1到3分将被至少一半的护理人员认为具有临床意义。36个月的数据显示出深刻的变化，解决潜在的蛋白质缺乏似乎恢复了功能并帮助患者实现更多的发展里程碑。实际上，Zoribinersen似乎在缩小我之前向您展示的疾病正常病程与神经典型发展之间的差距。
虽然这些图表让我们这些临床医生非常兴奋，但听到护理人员和临床医生谈论这些数据在现实生活中的意义，只会增加我们在Stoke推进Zoribinersen给患者的紧迫感。除了令人信服的疗效数据外，我们对迄今为止研究中观察到的安全性特征感到非常鼓舞。这一安全性总结代表了超过四年的临床数据，包括1/2期研究的第一年治疗，随后是OLE中超过三年的治疗。在这段时间内，Zoribinersen通常耐受性良好。
81名患者在1/2a期研究中接受了至少一剂Zoribinersen，30%的患者经历了与研究药物相关的治疗突发不良事件。最常见的是脑脊液蛋白升高，我们在OLE中继续观察到这一点。约86%的患者出现脑脊液蛋白水平升高，其中45%由于实验室值被归类为治疗突发不良事件。重要的是，没有与脑脊液蛋白升高相关的临床表现。只有一名患者因脑脊液蛋白水平升高而停止治疗。在OLE中，29%的患者报告了治疗突发严重不良事件，没有一例归因于研究药物。
在所有研究中，只有一名患者经历了猝死。迄今为止，研究中已经给药超过700剂Zoribinersen。患者最多接受了15剂Zoribinersen，其中41名患者接受了10剂或更多。这对我们考虑3期设计和持续治疗非常鼓舞。我现在将把电话转回给Barry。
谢谢Kim。Stoke长期以来一直相信其平台的潜力，今天我很高兴地分享我们已经启动了STK002的1期研究，用于常染色体显性视神经萎缩（ADOA），这是最常见的遗传性视神经疾病。从遗传和机制的角度来看，ADOA与Dravet有许多相似之处。大多数ADOA病例是由OPA1基因突变引起的，这导致蛋白质功能减弱或与OPA1蛋白缺乏相关的单倍体不足。在健康眼睛中，OPA1蛋白在维持线粒体结构和功能中起关键作用。
ADOA患者的OPA1蛋白水平或功能降低，损害线粒体功能并导致能量产生减少。没有足够的OPA1蛋白，视网膜神经节细胞无法满足其代谢需求并逐渐退化。结果是视神经萎缩和进行性视力丧失。约80%的患者在10岁前出现症状，约一半的患者在法律上失明。据估计，全球每30,000人中约有1人患有ADOA，由于创始人效应，丹麦的发病率更高，约为每10,000人中有1人。我们估计，目前在包括美国、欧盟五国和丹麦在内的七个主要地区约有13,000名ADOA患者。
如幻灯片23所述，我们已经生成了支持STK002进入临床的有力临床前发现。我们观察到在ADOA患者成纤维细胞中用STK002处理后OPA1蛋白水平增加和线粒体功能改善。STK002在体外和体内均显示出OPA1蛋白的增加，包括在玻璃体内注射后非人灵长类视网膜神经节细胞中OPA1蛋白表达的剂量相关增加。STK002在多个物种中均表现出良好的耐受性。此外，今天我们还分享了在ADOA非人灵长类模型中进行的一项STK002研究的新疗效和安全性数据。
该模型在OPA1基因中有一个突变，导致线粒体中蛋白质不足。这些非人灵长类动物具有与人类ADOA相似的疾病特征，因此代表了一个评估STK002的独特机会。我们今天在幻灯片24上分享的新数据显示，在ADOA非人灵长类模型中，STK002治疗后3个月和5个月线粒体和视网膜功能的改善。单剂量玻璃体内注射STK002在患病的非人灵长类动物中耐受性良好。这些数据表明STK002有可能通过恢复功能性蛋白水平来稳定甚至改善视力。基于这些数据，我们已经启动了STK002在ADOA患者中的1期研究。
OSPREY是一项开放标签的单剂量递增研究，主要设计用于评估安全性，但将包括临床活动的评估。研究上周在英国启动，我们预计欧洲的研究中心将在今年晚些时候启动。目前没有针对ADOA的获批治疗方法。我们相信我们的方法代表了一个通过恢复天然蛋白功能来解决ADOA根本原因的独特机会。我现在将把电话转交给Tommy，讨论我们的财务总结。
谢谢Barry。对于正在关注的人，我将讨论Stoke的财务结果，如10-Q和收益发布中提供的。Stoke处于强劲的财务位置。随着我们进入3期并将我们的平台扩展到新的疾病领域，首先是ADOA。我们第二季度末拥有3.55亿美元的现金、现金等价物和有价证券，我们继续预计这将支持运营到3期数据读出及至2028年年中的上市准备。本季度总收入为1380万美元，其中来自我们与Acadia和Biogen合作的收入分别为1060万美元和320万美元。我们预计来自Biogen的收入将随着我们继续执行EMPEROR和其他Zoribinersen相关活动而增加。本季度净亏损为2350万美元，或每股0.40美元，较去年同期略有改善，尽管运营费用同比增加了690万美元。
运营费用第二季度包括研发费用2590万美元，反映了我们继续投资于Dravet项目和业务的关键领域，即医学事务，同时扩大我们的管线。一般和管理费用1530万美元，主要是由于我们商业团队和能力的持续扩展。总之，我们强劲的资产负债表使我们能够投资于Zoribinersen、我们的管线（包括ADOA）和能力，同时保持我们的现金跑道到2028年年中。我现在将把电话转回给Ian进行结束语。
谢谢Tommy。我们最近的进展和对EMPEROR研究的积极响应突显了Zoribinersen的独特潜力。改变病程的时代已经到来。Stoke内部有一种明显的感觉，我们正在共同努力创造一些真正特别的东西，一种将改变患者及其家庭生活的药物，并实现我们平台的潜力。我们有一个独特的机会围绕一项技术建立一家公司，该技术可以创造更多的药物来帮助更多的患者。我充满活力并致力于尽我所能支持团队踏上这一旅程。
谢谢。我现在将开放电话提问。
此时我想提醒大家，要提问，请按电话键盘上的星号键和数字1。请将您的问题限制在一个主要问题和一次跟进。我们将暂停片刻以整理问答名单。您的第一个问题来自Wedbush的Laura Chico。请继续。
下午好。感谢您回答问题。我想从Zoribinersen的监管问题开始。Ian，首先，您现在手头有三年OLE数据和自然历史数据。其次，如果我理解正确的话，您已经有130名患者进入3期研究的预筛选，目标招募170名患者。第三，您已经获得了突破性疗法认定。因此，我的问题是，查看严重疾病加速批准的指导文件，我想知道您能否帮助我们理解如何探索Zoribinersen更快上市的路径？
Laura，感谢您的来电。首先，我想提醒大家，Zoribinersen已经获得了突破性疗法认定。我们在2024年申请了突破性疗法认定，并在2024年底获得了Dravet综合征的突破性疗法认定。这意味着FDA去年审查了我们的安全性和有效性数据，特别是癫痫发作以及认知和行为益处的数据。这一点非常重要。因此，FDA已经看到了大量数据。我们选择在突破性疗法认定的正常流程下等待收集更多数据。
关键的数据是OLE扩展到现在的36个月，希望癫痫发作继续减少并持久减少，以及认知和行为益处继续扩展。我们对这一结果感到非常高兴。我们将所有这些数据提交给FDA。我们有责任与FDA讨论我们的所有数据，讨论疾病本身以及我们的药物如何解决这一疾病。这将是今年下半年与FDA讨论的一部分。
我们有责任尽快将这种药物带给患者，鉴于我们所见的数据，我们已经开始了3期研究，没有改变招募时间表，并通过验证的3期研究将药物带给患者。如果情况有变，我们会在那时通知您。但是，是的，我们对这些数据感到非常兴奋，根据突破性疗法认定，我们将与FDA进行各种讨论。
谢谢，Ian。如果可以的话，我想快速跟进一个问题。那么，就下半年会议后的可能结果范围而言，这是否可能比预期更早提交申请？或者，如果您能详细说明这一点，那将非常有帮助，我会回到队列中。谢谢。
是的，这个问题很难回答，Laura。实际上，前几天内部有人问了我一个非常类似的问题，没有答案，因为答案实际上非常广泛，因为流程是这样的：我们创建一个简报书，去FDA，分享所有数据以及益处的幅度和安全性，然后向FDA提出一系列不同的问题，有时你会得到支持，有时你会遇到阻力，有时你会得到修改和变更，然后继续推进流程。
因此，我很难说这些讨论的可能结果是什么。这实际上是与FDA的来回沟通，如果与当前时间表有任何变化，我们会在那时通知您。
非常感谢。
我们的下一个问题来自Leerink的Mark Goodman。请继续。
是的。嘿，伙计们，你们能帮助我们理解Vineland 3数据中认知和行为改善的幅度吗？在您展示的OLE数据中，谈谈这些变化的临床意义，以及这些变化在现实生活中对患者和护理人员意味着什么。
谢谢Mark的问题。我会尽力回答。关于认知和行为结果，首先，我认为非常重要的一点是认识到Dravet患者并不是一刀切的。我认为他们在基线时都有些异质性。话虽如此，我想说我们都在更多地了解这些变化是什么样子。我认为这通过几件事情。一是我们当然有来自研究者的轶事，说明这些患者随时间的变化。
然后我认为去年12月我们的一位研究者展示了一名患者的视频。我认为这对我们所有人来说都非常感人。我认为，在我心中，我确实在诊所见过Dravet综合征患者，而我们看到的至少在那名患者身上的变化是我们不会在Dravet的正常病程中预期的。因此，我知道目前这对您没有帮助，但我认为在我们的3期研究过程中，我们将很好地了解这些患者的样子以及他们随时间的变化。
我认为这对整个社区来说将是信息丰富的，跨越许多不同的DEEs和神经发育障碍。如果我们特别关注数字，特别是三年数据中五个关键子领域的数字，但甚至在我们早期没有看到变化的其他领域中，这些分数实际上是8到10分左右的变化。如果我们考虑到护理人员通过我们与他们进行的调查给我们的数据，他们甚至认为1到3分的变化具有临床意义。
因此，简而言之，我无法描绘出一个完美的前后对比图。但我认为这些Vineland子领域的幅度变化将是家庭可以在这些患者的日常生活中看到的，跨越多个发展领域。我认为随着时间的推移，希望它们将对患者及其家庭的生活质量产生重大影响。
我的意思是，从24个月到36个月的变化是否让您感到惊讶？我的意思是，在某些领域，这相当惊人。
是的。我想我们都看了，我不得不说，内部有几个人几乎流下了眼泪，说，嘿，我们在这里真的继续看到了改善。因此，我认为这对我们所有人来说都非常了不起，我当然期待在更大的患者群体中复制这一点，因为我们真正完成了这个3期研究。
谢谢Mark。我是Barry。我只想补充一点，除了我们在三年中看到的认知和行为效果外，我们还看到的是，当患者接受45毫克的维持剂量时，这些患者开始越来越多地朝着更大程度的癫痫减少方向发展，减少的趋势。这也告诉我们，首先，药物是按照药物的作用机制来减少癫痫发作的，以及NAV1.1缺乏的影响。而且，当我们对患者进行足够长时间的观察时，他们会随着我们达到更高剂量而看到益处。
谢谢。
您的下一个问题来自Jefferies的Andrew Tsai。请继续。
嘿，下午好。感谢更新和分享数据。过去您提到过您进行了各种分析以帮助设计3期EMPEROR研究。因此，能否解释一下您具体使用了哪些数据，并让我们了解这些数据如何帮助您对Vineland的统计功效假设？谢谢。
Barry，你来回答这个问题，重点放在癫痫发作以及认知和行为上？
是的，谢谢Andrew的问题。因此，我们用于确定3期统计功效计算的数据部分来自我们今年早些时候在欧洲儿科神经学会上展示的分析，我们观察了一组患者的反应，这些患者的剂量方案与3期研究相似且一致。当我们查看Vineland上的这些反应时，我们看到当我们为一年建模时，这些患者在基于Vineland分数的认知和行为方面都有了显著改善。
这与来自我们自然历史研究的匹配患者组形成了鲜明对比，后者在该分数上几乎没有变化。因此，这是一个显著的对比，显示了效果。然后我们基于这一反应为研究提供了统计功效。我们还根据我们预期的潜在安慰剂反应给出了分数变化。因此，我们将其减少了20%并用其进行统计功效。这就是我们得出150名患者分数的原因。我注意到，我们还有来自开放标签扩展研究的长期数据，这让我们对长期安全性非常有信心。
我们现在有患者已经给药超过四年。我们在研究中已经给药近800剂Zoribinersen，有些患者已经接受了多达15剂药物。因此，这一安全性特征也帮助我们设计了研究。然后，对于癫痫发作终点，我们还基于两剂负荷方案和45毫克剂量查看了反应。我们也非常保守地为这一终点提供了统计功效，P值为0.01，功效为90%，并考虑了慷慨的安慰剂效应。
因此，我们对研究的统计功效非常有信心。是的，谢谢。
那么，假设在2027年下半年数据出来时，您能描述一下在Vineland上什么构成统计学显著性吗？五个个体子领域中有多少需要达到统计学显著性？对于每个子领域，您需要看到什么样的安慰剂调整后的delta才能达到统计学显著性？谢谢。
是的。我们基于我们认为具有临床意义的变化为研究提供了统计功效。因此，这一统计功效基于我们从调查中获得的反应，我们提到的是Vineland原始分数中1到3分的变化。因此，统计学显著性将是这一范围内的变化。但我们认为，基于我们的数据，我们可能会有比这更大的变化。因此，再次强调，这是一个保守的评估，统计功效旨在允许慷慨的潜在安慰剂效应。
谢谢。
我们的下一个问题来自Cantor Fitzgerald的Pete Stavropoulos。请继续。
Barry，Tommy和团队。祝贺OLE数据的进展，并感谢回答我们的问题。第一个问题是，您知道，就癫痫发作减少的程度和通过神经发育量表测量的益处而言，是否有任何趋势？我很好奇是否年轻患者，您知道，在子领域上推动了改善，您知道，相对于年长患者。
也许我来回答问题的第一部分，Barry Kim，然后请你们谈谈子集和个体，不是个体，而是患者群体的反应。来自OLE研究的36个月数据中最引人注目的结果之一实际上是第24个月到第36个月，我们的低剂量患者。在幻灯片15上，低剂量患者的癫痫发作继续减少。我所说的继续减少是指他们继续下降。因此，他们进入研究时癫痫发作已经减少，但这些低剂量患者的癫痫发作减少并不显著。
但随着他们继续每四个月接受45毫克的稳定剂量，我们看到这些癫痫发作实际上进一步减少。这在幻灯片上可以看到，但这是我们看到的更显著的反应之一，这说明了这种药物的作用机制，恢复大脑中的NAV1.1，因此这些儿童随着时间的推移对我们的药物反应更好。这是我们非常兴奋的趋势之一。至于不同患者人口统计的趋势，Barry Kim，你们。
是的，所以我认为你的问题中还有几个其他要点。一个，我认为，与癫痫减少和，你知道，Vineland反应有关。我认为这是一个非常困难的相关性，特别是考虑到，你知道，总体样本量小，以及1期研究中不同剂量的总和。如果你真的看看70毫克的患者，这些患者中的绝大多数癫痫减少了50%以上。因此，当你转向一些较低剂量时，他们的癫痫反应有更多的变异性。
因此，现在真的很难将癫痫反应与Vineland相关联。我认为在3期研究中，我们可以尝试更多。关于年轻和年长患者，对于3期研究，我们选择了2至18岁的患者，因为我们在1/2期研究中看到了各个年龄段的变化。因此，我认为，当然，看看不同的子领域，有些确实似乎，至少通过协变量，对年轻和年长与年长比年轻有偏好。
但我相信我们可以真正推动所有这些患者的变化，从年轻到年长。我认为，从药物的作用机制来看，我们正在上调这种疾病的基本问题。真的没有理由认为可能需要更多时间。我们不知道。可能在神经网络中有变化，诸如此类，但真的没有根本原因说明即使在较大年龄上调NAV1.1也不能在这些患者中产生益处。因此，这就是为什么我们现在研究2至18岁。
当然，3期研究将给我们更多见解，我认为，关于这一点。
好的，是的，我的意思是，我当然同意，你知道，你可能在所有年龄段都看到益处。但是，你知道，我的假设是，许多投资者认为，年龄越小，这些神经发育结果可能越显著。因此，我很好奇，您知道，在您招募的150加20名患者中。在3期研究中，您是否限制了年长患者的数量或招募了一定数量的年轻患者。
所以，Pete，也许我来回答你第二个问题的前半部分，也就是我们在数据中看到的是，绝对倾向于尽可能早地治疗患者。例如，如果你治疗一个两岁的孩子，你可能有机会改变他们的生活轨迹。治疗一个15岁的孩子，可能有更严重的疾病，你是否能恢复他们可能具有挑战性。我在准备好的发言中提到，我对Zoribinersen有一种熟悉的感觉，以及我之前在囊性纤维化中的角色。
我们总是试图尽早将药物带给儿童，因为如果你能纠正Dravet的基本因果生物学，那么你可能会让这些孩子走上更正常的发展道路，防止他们的癫痫发作。因此，这是该计划的一个目标。但至于说，患者在不同年龄的反应是否不同？基本的作用机制，我们应该有反应。他们在不同年龄可能有不同的反应。但临床试验的设计是在2至18岁的紧密组中，我相信7至10岁的患者略有侧重，但这应该对该年龄组2至18岁的患者有益。
感谢回答我们的问题，再次祝贺。
谢谢。
我们的下一个问题来自Chardon的Rudy。请继续。
感谢回答我的问题，并祝贺3期进展。我有一个关于OLE数据的问题。那么，您能谈谈OLE部分中脑脊液蛋白升高的较高发生率吗？有什么特别的担忧，特别是对于45%被归类为治疗突发不良事件的患者？只是好奇，是什么导致了OLE研究中较高水平？
嗨，Rudy，谢谢。很高兴听到你的声音。谢谢你的问题。就脑脊液蛋白水平而言，首先，提醒一下，这是一个实验室发现，它是作为标准测量的一部分。
每次儿童或患者进行腰椎穿刺时，我们都会进行这一常规测试。最重要的是，我们专门寻找了脑脊液蛋白升高的任何临床效果，我们在患者中没有看到任何效果。在我们迄今为止给药的81名患者中，脑脊液蛋白升高，这些是已知的类别效应，因此它们也发生在其他鞘内给药的寡核苷酸中，包括已批准的药物。因此，我们现在在额外给药后看到它的原因，可能更多是与程序相关的效应。
再次强调，关键是现在我们有了长期数据，一些患者已经给药超过四年，安全性特征继续支持进入3期。再次强调，从脑脊液蛋白的角度来看，我们没有看到任何阻止我们进入研究的理由。
明白了。非常有帮助，谢谢。
我们的下一个问题来自BTIG的Jeannie Kim，代表Tom Schroeder。请继续。
下午好。感谢回答我的问题。我想更多地了解决定现在探索STK002用于常染色体显性视神经萎缩（ADOA）的原因。是什么促使现在决定在这一条件下推进？以及关于您的非人灵长类动物研究工作中最关键的数据结果如何促成这一决定的任何评论将非常有帮助。
Jeannie，我来回答问题的前半部分，然后Barry可以告诉你我们收集的数据。但在过去的六个月里，当投资者和分析师问及时，我谈到了公司经历的一个流程，这是一个评估ADOA机会的流程。这意味着了解您可能治疗并带来益处的患者。这是您如何运行临床研究以及您的临床前安全性和疗效包。这是对疾病领域的全面评估。在这一评估之后，以及我们收到的与非人灵长类动物相关的数据，这给了我们信心和兴奋，进入ADOA的STK002研究。
我只想指出，在这些遗传疾病中，您有一种缓慢进展的疾病，对于ADOA，您有缓慢进展的视力丧失，您真的需要有显著的疗效才能运行临床试验，因为您试图与自然历史区分开来。因此，当我们看到非人灵长类动物数据时，我们可能改善了视力，这给了我们进入临床开发的信心，知道我们可以用STK002研究这些患者。Barry，如果你想具体谈谈那些非人灵长类动物数据，这确实是触发因素。
是的，Jeannie，再次感谢你的问题。我们非常兴奋这些数据。我们非常兴奋有机会治疗这种疾病。我要告诉你，我父亲是眼科医生，我哥哥也是眼科医生。当我告诉他我们正在治疗患者或试图为ADOA患者找到治疗方法时，他对我说，那太好了。因为我有几个家庭我一直在跟踪，我们无法为他们做任何事情。自从我告诉他后，每隔几周他就会打电话给我说，我又发现了一个患者。因此，这是一个大量未被诊断且没有任何治疗选择的患者群体。
对我们公司来说是一个非常激动人心的时刻。让我们更加兴奋的是来自这个猴子模型的数据。这个猴子模型是一个自发发生的自然发生的猴子，它在OPA1基因中有一个突变，我们在一些ADOA患者中也发现了这个突变。它们在一些我们进行的测试中具有非常相似的轮廓。在我们的ADOA患者自然历史研究中，我们发现这些在ADOA猴子中也非常相似。因此，当我们查看一些特定的测试时，其中一个叫做黄素蛋白荧光（FPF），它测量线粒体功能，我们发现正如我们在ADOA患者中发现的那样，猴子中FPF水平很高，因为它们的线粒体功能不佳。
当我们给猴子注射002时，我们看到FPF水平在不到半年的时间内稳定甚至改善。这给了我们很大的鼓励，我们可能在临床试验中将其作为生物标志物。然后我们还使用视网膜电图（ERG）观察神经功能，因为这是一种视神经疾病。当我们查看患者时，我们知道这些患者有异常的ERG。现在，当我们查看猴子在给药002后的ERG模式时，我们看到神经功能改善了。
因此，这些是我们在动物模型中可以进行的最佳测量，因为我们无法实际测量视力。但它给了我们很高的信心，当我们开始治疗人类时，我们可能在002治疗后看到实际的视力改善。
听起来很棒。非常感谢。
我们的下一个问题来自J.P. Morgan的Jessica Fye。请继续。
嘿，伙计们。下午好。感谢回答我们的问题。我很好奇。在您的Dravet 3期试验中，已经有130名患者进入预筛选，目标招募170名患者，您能谈谈您将如何沟通招募更新吗？我们是否应该期待季度进展更新？鉴于有多少患者已经进入预筛选，您如何看待在2027年下半年之前提供3期数据的可能性？谢谢。
谢谢Jess。如果你不介意，我来回答你的问题。我会从更广泛的角度来谈。你实际上是在问时间表和披露。因此，我们对患者家庭推动他们的孩子进入试验的需求以及他们希望通过筛选的速度感到非常兴奋，但限制性因素是临床试验中心的开放。因此，我们正在经历这一过程，到目前为止进展良好。现在试验还处于早期阶段。一切都指向积极的方向。但当我们看到与我们沟通的招募将在2026年下半年完成的变化时，我们将在适当的时候在适当的论坛上沟通。
数据也是如此。显然这是一个为期一年的试验。因此，如果我们有一年的招募期，这意味着从招募结束起一年。因此，我们仍然保持2027年下半年提供顶线数据。关于披露，我想提到的另一点是，正如您所见，公司正在利用机会，无论是医学会议还是这里的季度电话会议，我们向您提供数据以了解药物。
我们认为帮助我们的投资者和分析师社区了解公司创造的药物是我们的责任。因此，我们正在利用机会在我们前进的过程中提供数据，包括今天引人注目的36个月OLE数据。我们即将举行的医学会议。我们将在劳动节周末举行一个医学会议，今年晚些时候还有一个我们将参加的会议，我们将提供更多数据。因此，请期待我们继续沟通这种药物的益处和安全性，随着我们的进展。
就时间表而言，如果它们有变动，我们将在那时沟通。
您的下一个问题来自TD Securities的Yaron Werber。请继续。
很好。感谢回答我的问题。我有两个问题。也许第一个问题，Barry，关于3期EMPEROR研究中的20名欧洲患者，我想您可以将他们直接纳入整体研究，并以某种方式不加区分地对待他们。在欧洲，您是否需要1:1招募，考虑到假注射的要求，是否会是1:1药物与安慰剂？对于ADOA，这是一次注射，持续到48周。显然，您从非人灵长类动物中预期非常稳定的蛋白质表达。您认为它会持续超过48周吗？总体长期来看？您将在1期研究中招募多少患者？谢谢。
所以，Yaron，我来回答第一个问题，关于监管机构，并请Barry回答你关于ADOA的问题。很高兴再次听到你的声音。也许我给你一个更广泛的画面。这是一项与全球主要监管机构达成一致的研究。我指的是美国、欧洲、日本和英国。这是一个漫长而艰巨的过程，包括在各个国家获得临床试验设计的批准。在过程的后期，我们实际上收到了某些欧洲国家的反馈，要求将针刺假对照作为研究的一部分，而不是腰椎穿刺假对照。因此，我们简单地在欧洲这四个国家增加了20名患者的单独队列，我们只是增加了腰椎穿刺的数量，并保持了150名患者。我们总体上做的是保持研究的完整性，以防需要进行单独的分析。
但我们希望通过腰椎穿刺假对照保持150名患者的统计功效，患者通过腰椎穿刺假对照进行盲法。因此，简单地说，我们在欧洲增加了至少20名患者。这不会改变我们的时间表，也不会改变我们的监管申请或研究的统计功效。
我只想补充一点。是的，你关于1:1的问题。是的，它是1:1平衡。因此，假对照和活性药物1:1，这也适用于欧洲的患者数量。
我们的下一个问题。
抱歉，还有一个问题。他还有一个关于002的问题。如你所知，Yaron，这些寡核苷酸确实有很长的半衰期。我们已经有一些来自动物模型的数据显示，寡核苷酸的半衰期可以达到九个月或更长。因此，单次注射可以在整个12个月的临床试验期间产生效果。因此，这就是为什么我们将跟踪这些患者并在整个期间观察他们。
我们的下一个问题来自Needham的Joseph Stringer。请继续。
下午好，我是Eddie，代表Joey。感谢回答我们的问题，并祝贺开始招募工作。我们有两个问题。您预计何时开始北美的一些商业建设？在高峰期，您预计销售团队的组成和成本是多少？然后更详细地谈谈ADOA 1期计划。是否需要OPA1基因筛查？在48周主要终点之后，可能会有一些中期数据或最终数据，然后进入2期研究。谢谢。
是的，谢谢你的问题，Eddie。我是Jason，关于商业方面。目前我们是一个相对较小的团队。我们在市场营销、市场准入和新产品规划方面有专业知识。我们打算随着时间的推移慢慢建立团队，因为我们今年晚些时候开始参与疾病意识宣传活动等努力，开始教育市场并通过洞察生成更好地了解市场。在高峰期，我们预计大约有20名销售人员，以及额外的跨职能支持团队在现场支持报销、患者教育和鞘内给药的临床中心激活。
因此，对于这种罕见疾病，整体现场基础设施相对适中。
我将补充Jason的评论。就参与像Zoribinersen这样的改变病程的遗传药物和其他CF药物而言，你不是在销售药物，你实际上是在帮助患者和家庭获得和报销。药物在获批时通常已经非常了解和熟悉，因为在进行试验时，你实际上已经在全球主要地区使用了大多数治疗中心。因此，商业建设侧重于准入和报销以及了解市场。这就是为什么我在自己的发言中提到，医学事务对公司现阶段至关重要，因为我们教育家庭和倡导团体以及医生关于药物。
因此，这更像是一种科学教育，而不是商业销售。因此，我想重申这一点。这就是为什么Jason提到低建设。至于ADOA研究，这是一个1期研究，是剂量递增的，经过多个剂量。因此，我总是认为这些研究没有消息就是好消息，因为主要终点实际上是安全性，随着剂量的增加。但在我们可能看到数据使我们采取行动超越我们正在运行的研究时，我们会通知您。
这可能在明年，也可能在更长的时间内。这完全取决于我们达到什么剂量，我们开始保持安全性并开始瞄准疗效结果。因此，当我们看到这一点时，我们会通知您。
我只想补充你关于基因测试的问题。因此，OPA1基因包含在许多遗传性视网膜疾病和其他视力问题的面板中。因此，不需要单独的测试。问题是许多患者从未接受测试，或者即使他们接受了测试，也没有任何可用的治疗方法。因此，他们失去了随访。因此，我们希望进行广泛的教育活动，Jason将参与其中，并鼓励对年轻时有视力问题的儿童进行基因测试。
我现在将电话转回给Ian Smith进行结束语。
是的，谢谢。感谢今天所有参加电话会议的人。感谢你们的问题，感谢那些在线和倾听的人。我们很高兴向你们所有人提供这一更新，我们将在电话会议后在办公室回答任何进一步的后续问题。感谢今天参加电话会议。
女士们，先生们。今天的电话会议到此结束。感谢大家的参与。您现在可以断开连接。