身份不明的发言人
Bill Lundberg（首席执行官）
John Newman（生物技术分析师）
身份不明的参会者
下午好，感谢大家参加第45届Canaccord Genuity增长会议。我是John Newman，公司的生物技术分析师之一。今天我们非常高兴能与Maris一起参会。这是一家非常优质的生物技术公司。我预测它将成为下一个大型企业。今天我们还有首席执行官Bill Lundberg博士在场。谢谢，Bill。Bill，我想先问一下，Merus的双特异性抗体或双靶向抗体与一些竞争对手有何不同。
首先，谢谢John。感谢整个Canaccord Genuity团队一直以来的支持以及这次参会的机会。我们非常感激。我们也非常高兴这次会议就在我们附近。你们为我们提供了便利，这很棒。我们很喜欢。对Miris来说，这是一个非常激动人心的时刻。MIRIS是一家专注于肿瘤学的公司，拥有多个临床资产，其中一些是与我们的合作伙伴和合作者如Insight、Loxo、Gilead等共同开发的。我们在这一领域已经创新了十多年。双特异性和多特异性抗体有许多不同的平台，但我们认为真正重要的是，我们尽最大努力按照单克隆抗体的成熟方法来制造我们的双特异性和多特异性抗体。
这一点很重要，因为我们知道如何从单克隆抗体中制造出真正的好药。因此，按照这一模式，我认为你们从我们的产品组合中看到的是一些非常有趣的分子，特别是pitosemtamab。但我也要提醒大家，去年我们还有Bizengri（以前称为xenocetuzumab）获批。我们相信，这种基于单克隆抗体经验的方法是成功的关键，并有助于我们获得真正的好分子。例如，不仅能够进行真正的高通量筛选，让生物学选择最佳候选分子，还能够进行全人源IgG1工程改造，以延长半衰期或对T细胞接合剂或抗体药物偶联物进行沉默处理。
我们还能够依靠工艺开发和制造方法以及全球CDMO能力，这些是单克隆抗体发现、开发和成功的核心基础。所有这些并不能保证在临床上的成功。但正如我所说，它使我们能够系统地识别和降低风险，并提高我们分子成功的机会。我认为这正是我们现在终于看到的，我们的产品组合正在实现这一点。
好的，太好了。谢谢，Bill。关于PITA centamab，你们的主要资产，我想请你花点时间谈谈这种分子的双靶向性，以及为什么你认为这在临床上很重要。
PETA Symptomab是一种双特异性抗体，靶向两种不同的细胞表面抗原。一种是成熟的癌症抗原egfr，另一种是肿瘤学中的新靶点LGR5。我们最初并不是为了制造靶向这两者的双特异性抗体。相反，因为我们能够依靠单克隆抗体的方法，我们提出了一个问题：在高通量筛选中，我们可以为靶向EGFR家族的东西添加什么，以真正开发出比正常结构更好的癌症型细胞结构的活性和选择性，以及比单独egfr更好的活性。
我们发现了这种特定组合对的多个实例。一边是EGFR，另一边是LGR5。LGR5是一个非常有趣且重要的分子，如果你想了解更多细节，我建议你参考我们网站上的一篇作用机制论文。它以重要方式参与细胞生物学。它参与成体组织干细胞，特别是在结肠中，并且已被很好地确立为结肠癌的靶点。表达LGR5的细胞似乎是这种肿瘤中细胞生长和转移的基础。
从机制的角度来看，LGR5似乎会内化并与蛋白酶体降解复合物结合。因此，在我们的抗体同时抓住LGR5和EGFR的情况下，我们会使整个复合物内化，并从这些细胞中降解和消除EGFR。最后，我们的抗体经过ADCC增强或优化，使患者自身的免疫系统帮助对抗或抗击癌症。因此，我们认为这些是非常重要的元素，特别是不仅作为单一疗法，还与像pembrolizumab这样的药物联合使用，后者可以解除T细胞的刹车，或与系统性化疗联合使用，后者可以与抗体在这种环境下有益地结合。
好的，谢谢，Bill。你能总结一下今年在ASCO上展示的pedo septimab在头颈癌中的临床数据吗？结果非常惊人，我想请你详细介绍一下。
在ascii。今年我们报告了一组头颈癌患者的更新数据，这些是复发转移性头颈癌患者，之前未接受过任何系统性治疗。因此，一线治疗，这些患者的标准治疗通常是pembrolizumab或pembrolizumab联合治疗。我们展示了pembrolizumab与我们的药物pedocemtimab联合治疗的惊人且前所未有的63%的应答率，在这43名患者中。令人惊讶的是，不仅应答率很高，有6例完全缓解，14例患者仍在继续治疗，而且应答发生在所有主要亚组和人群中。
因此，整个数据集的一致性很高，中位无进展生存期为9个月，这比单独使用pembrolizumab提供的生存期长三倍。中位治疗持续时间和总生存期尚未达到。因此，我们还没有达到中位数。在45名可评估患者的安全性方面，药物的耐受性非常好。这里唯一需要注意的是，含有EGFR的双特异性抗体确实具有输注相关反应的特征。正如你所看到的，随着时间的推移，我们一直在努力降低输注相关反应的发生率和严重程度，使其在这一点上可控，并且与已经获批的EGFR双特异性抗体相似或更好。
重要的是，还要将其与当前可用的疗法进行比较，目前获批的pembrolizumab单药治疗的应答率仅为19%至21%，中位无进展生存期仅为3个月左右。Pembro加化疗的应答率可能在34%至35%左右，但无进展生存期并没有显著改善。而我们的方案，将我们的药物pedosemtamab添加到pembro中，使这一益处增加了三倍或相对于化疗组合增加了一倍，确实是一个实质性的益处，并且在生存方面取得了前所未有的结果。我们还没有达到中位生存期，但在12个月时，大约10名患者中有8名仍然存活。
这在头颈癌研究中从未见过。因此，这是一个非常显著的反应，我认为，更广泛的社区对此反应非常积极。
太好了，谢谢。下一个问题是，关于pedo symptomab在二线及以后复发和转移性头颈鳞状细胞癌中的BLA申请计划是什么？你们是否计划在这里使用加速批准途径？
现在我们从我刚才谈到的一线数据集转向二线及以后的数据集，我们在去年年底的一次会议上展示了我们的药物在头颈癌中的临床数据。在这里，我们展示的疗效在75名患者中应答率为36%，中位总生存期为11.5个月，大大高于目前患者可用的疗法。我们已经指导我们正在进行二线三线注册试验和一线注册试验。
我们相信，基于早期终点如总体应答率的潜在加速批准策略对我们来说是可行的。这与FDA的直接讨论以及FDA关于Project Frontrunner范式的公开评论一致，即临床试验可以考虑在早期终点上获得批准，并从同一试验的生存数据中确认益处，从而转换为传统的常规批准。因此，我们认为这是我们遵循的注册试验范式。
好的，太好了。你能描述一下你们正在进行的潜在确认试验的设计吗？我想你说过你预计今年年底前基本完成入组。只是想确认一下。
没错。重点关注二线三线注册试验。这是一项随机试验，比较我们的药物PITA symptomab单药治疗与研究者选择的当前可用疗法。这与我们在75名患者中看到的数据完全一致。这遵循了最近两项在头颈癌中随机对照研究者选择的注册试验的模式。我们正在迅速入组试验。我们预计今年年底前基本完成入组。我们相信这将符合Project Frontrunner的范式，即在这一项试验中，基于早期终点和同一试验中生存益处的确认，有可能获得加速批准。
好的，太好了。我想这可能是一个对任何人来说都很难回答的问题，除了FDA。但你认为FDA在评估VLA包时可能会从确认研究中查看多少总生存数据？
FDA在Project Frontrunner范式下表示，这类项目有可能基于早期终点如ORR获得批准。我们已经非常明确地表示，ORR是我们的初始终点。他们还公开评论并向我们表示，了解生存情况的重要性。不是完整的终点最终读数，也不是生存益处的统计显著性，只是了解生存是否朝着正确的方向发展，或者肯定没有朝着错误的方向发展。目前还没有指导文件，也没有已批准的先前研究来提供关于这一阈值的确切信息。
我们在与FDA的计划和建议中提供了我们的推荐方法，并且我们已经与FDA在这一方法上达成一致。但FDA尚未从政策或指导文件的角度正式指导他们需要什么。
好的，谢谢。我想我们可以谈谈你之前提到的一线策略。你们是否有可能在那里使用类似的加速批准策略？
这是一个非常重要的问题，我们在二线和一线试验中都使用了这种加速批准策略。就像二线试验非常紧密地遵循了先前的先例。你会看到这是一个反复出现的主题，即我们越是能够通过以前做过的事情来降低风险，我们就越倾向于这样做。一线试验非常紧密地遵循了最近成功的一线试验，即Keynote 048试验。在这里，我们将我们的药物加pembrolizumab与仅pembrolizumab组进行随机对照。根据我们与FDA的直接对话，我们认为这也可能符合基于早期终点如总体应答率的加速批准的潜力，并从同一试验的生存终点确认益处。
重要的是，针对你之前的问题，FDA还评论了在这种情况下了解生存情况的重要性。生存是否朝着正确的方向发展，或者肯定没有朝着错误的方向发展。
好的，太好了。我相信你已经谈到了你对两项随机研究的期中分析计划。只是好奇你们是否会在这些期中分析中查看PFS。总生存期两者都看。只是好奇。
一线注册试验和二线三线注册试验都有类似的疗效评估结构。初始终点是总体应答率。PFS不是一个分配了alpha或指定为批准监管终点的终点。显然，人们会查看它，FDA也会想知道它是什么。但初始终点是总体应答率，最终终点是这些试验中的生存期。
好的，太好了。pitaceptamab似乎在头颈鳞状细胞癌中整体效果非常好，包括HPV阳性和阴性患者。我想知道，在一线研究的入组中，是否有任何针对HPV阳性或阴性患者的分配，还是你们只是开放入组？
你说得对。在我们目前分享的数据中，pedasantamab在与pembrolizumab联合使用时，在8名患者中有4名显示出应答。这高于pembrolizumab的总体疗效，在一线复发转移性头颈癌中约为19%至21%。因此，我们对疗效感到非常鼓舞。我要指出的是，过去的几项注册试验和那些成功的批准都包含了所有患者。在这种情况下，他们没有将HPV阳性或阴性患者分开。因此，头颈癌的总体人群一直是关注的人群。
我们正在一线环境中入组这些试验，并且非常一致。大约21%至22%的入组患者在一线环境中患有与HPV相关的疾病，二线环境中约为25%。我们预计会非常相似，因为我们有一线Keynote 048先前试验和二线三线Keynote 040试验和Checkmate 141试验的相似入组和招募策略。
好的，谢谢。关于EGFR H评分的问题，头颈癌中关键二线和三线研究的入组标准是什么？随机研究与单臂2期研究相比，是否有差异？
EGFR H评分指的是癌细胞表面表皮生长因子受体的表达程度。评分越高，表达越多，这是我们抗体一个臂的靶点。我们在展示的数据中显示，我们并没有看到应答或活性与这一生物标志物表达水平之间的相关性。在我们的注册试验中，包括一线试验和二线三线试验。我们正在入组所有符合条件的患者，因为到目前为止我们没有看到任何证据表明它会影响患者是否更有可能或更不可能有应答。
好的，太好了。就生存益处而言，可能在一线环境和二线及以后的环境中。根据你的意见和与医生的对话，他们如何看待那里的显著改善？你已经展示了今年在ASCO上非常引人注目的数据，但他们如何看待生存方面的改善？
首先，我要说复发转移性头颈癌是一种非常难治的疾病。如果你是一名患者，可能有一些局部疾病，然后你在接受任何系统性治疗之前就发展出复发转移性癌症，你有一半的机会在一年后仍然存活。这是一个巨大的未满足的医疗需求。我们必须做得比这更好。在导致pembrolizumab获批的Keynote 048研究中，中位生存期仅为12.3个月。这实际上优于西妥昔单抗化疗，后者约为10.3个月。
所以这是一个改善，但远远不够好。这已经让你对医生认为重要的东西有了一些了解。从10.3个月到12.3个月的提升非常重要。现在，我们不知道我们在ASCO上展示的数据的中位数会在哪里。我们在随访方面还没有那么远。但我们确实知道几件事。平均而言，大约50%的仅接受pembrolizumab治疗的患者在12个月时仍然存活。我们在ASCO上分享的数据显示，几乎10名患者中有8名（79%）在将PITA symptomab添加到pembro中后在12个月时仍然存活。
因此，我们已经相信我们看到了一个实质性的信号，这在头颈癌领域是前所未有的。在我看来，这确实说明了我们的药物在头颈癌中的变革潜力。
好的，太好了。谢谢。我想我们现在可以转向你们在结直肠癌中与pitasemtamab进行的工作。我相信你们计划在今年下半年（2025年）报告一些数据。只是好奇我们应该如何看待pedasemtamab在结直肠癌中的作用，特别是与一些较老的疗法如erbitux相比。
结直肠癌不像头颈癌那么简单，因为它是一种更异质性的疾病。有患者因素，有肿瘤遗传学影响患者的表现。当你谈论一些基准或已确立药物的数字时，你必须非常注意你所谈论的人群。在这个人群中，这里是基因野生型的转移性结直肠癌，一线治疗。一般来说，我们从当前标准疗法中看到的应答，如西妥昔单抗抗体加化疗，在Fire3研究或Peak研究中约为65%。
但在多项不同研究中，这一数字上下浮动约10%。我要说的是，左侧癌症患者对西妥昔单抗的反应比右侧癌症患者更好。因此，显然，如果你所看的试验中有更多左侧癌症患者，这将影响数字。因此，你必须非常注意基准的细节。在二线环境中，如果患者接受西妥昔单抗加化疗或panatumumab加化疗，应答率在30%至35%之间，在多项研究中上下浮动约5%。
例如，有一项EPIC研究为我们提供了一个数据点，但周围还有一系列研究。
好的，太好了。就数据读数而言，我想你们有几个队列在研究，例如二线加三线。我们应该期待哪些类型的数据，关于你们可能展示的队列以及疗效。我想你们之前谈过应答率，但只是想确认一下。
没错。让我花点时间提醒大家。这种药物的原始剂量递增是在结直肠癌中进行的。在那里，通过所有不同的剂量，我们没有看到任何应答。当我们回顾那个数据集时，它是非常晚期的治疗，中位第五线治疗，患者经过大量预处理，许多基因突变会使西妥昔单抗或EGFR抗体无关。许多患者之前接受过西妥昔单抗和panatumumab。因此，我们可能天真地认为我们会看到应答。我们现在正在运行的队列是为了真正评估这种基因野生型。
没有先前西妥昔单抗的一线和二线转移性结直肠癌患者，使用标准化疗，然后是三线队列的pdisemtamab单药治疗。这些队列现在都在继续入组。我们已经指导，我们将在今年下半年提供这些数据的临床更新。并在医学会议上展示。
好的，太好了。你能再谈谈你们在二线工作中的设计吗？我相信那是与化疗联合使用的。我想知道，最初那项研究是否会试图确立单药治疗的正确剂量，然后作为联合治疗进行，或者你们如何看待剂量水平。
重要的是，对于我们在结直肠癌中运行的所有三个队列，所有患者都从PITA symptomab的完整剂量和完整计划1500mg开始。这是我们在Project Optimus中确立的FDA同意的剂量。在头颈癌中，FDA通常允许公司坚持这一剂量和计划，不需要额外的剂量工作。因此，我们相信所有患者都将接受我们认为可能是适当的剂量，无论是联合治疗的一线和二线，还是单药治疗的三线。
好的，太好了，谢谢。然后我的最后一个问题。我们只剩下几秒钟了，就是在美国以外的长期发展计划是什么？
我们相信所有这些试验在进入注册阶段时，都需要为整个国际焦点设计，不仅在美国，而且能够广泛支持注册。我们认为如果我们的药物效果良好，我们确实希望能够提供我们的药物，并使其广泛地提供给全球患者。
好的，太好了，太好了。好了，我们今天的时间到此为止。我想感谢所有观众和网络直播的听众，当然也要感谢Maris，非常感谢你，Bill。
谢谢。