身份不明的发言人
Jay S Duker（总裁兼首席执行官）
身份不明的参与者
Yi Chen（H.C. Wainwright）
早上好。欢迎参加H.C. Wainwright第五届年度眼科虚拟会议。本次会议我们将与Eyepoint制药公司首席执行官Jay Duker博士进行炉边谈话。欢迎。
谢谢，Yi。很高兴今天早上来到这里。
Duker博士，我们知道Eyepoint最近报告称Duravue的两项三期试验——Lugano和Lucia试验——已完成入组。您能告诉我们这两项试验是否都纳入了未接受过治疗和已接受过治疗的患者吗？这是否可能对未来数据读出产生影响？
是的，确实如此。事实上，这两项试验基本完全相同，我们认为这对FDA评估结果是一个优势。我们确实预计纳入未接受过治疗的湿性年龄相关性黄斑变性患者将有几个方面的优势。首先，我想提醒听众，我们在已接受过治疗的患者中对Duravue进行了非常稳健的二期试验。这是一个难以治疗的人群。在二期试验中，这些患者在试验前一年平均接受了10次注射。
而在美国，患者平均接受约6次注射。所以我们在该试验中很少有患者能够成功延长治疗间隔超过2-3个月。但我们的表现确实很好，再次提醒听众结果。Duravue 2mg和3mg两个治疗组在视觉上基本与标签上的IIA对照组相同。因此，我们认为纳入未接受过治疗的患者将获得比二期试验更好的结果。原因是有大约20-25%的湿性AMD患者相对容易治疗。
他们可以用几乎任何药物将治疗间隔延长至约3个月。我们认为我们的药物在这类人群中表现会非常好。因此，我们认为通过在关键试验中纳入这些患者，我们的结果和补充注射次数应该会减少。从安全性角度来看，在二期试验中，无论是我们的药物还是植入物都没有出现任何安全性信号。当然，在我们对190多名患者进行的试验中，没有出现与药物相关的眼部或全身性严重不良事件。
从安全性角度来看，我们不认为未接受过治疗的患者会有任何不同。当然，提醒大家，关键试验中的每位患者都会接受每月一次的IIA负荷剂量。因此，当Duravue在第8周植入时，这些患者在技术上已经不再是未接受过治疗的患者了。他们已经接受了IIA的负荷剂量。我们也认为这可能会带来更广泛的标签。我们预计，如果获得批准，我们的标签可能会类似于：Duravue适用于在抗VEGF药物Q6个月基础上接受过三次注射的未接受过治疗或已接受过治疗的湿性年龄相关性黄斑变性。
因此，我们认为纳入未接受过治疗的患者是一个优势，并将降低项目风险。还要告诉大家，两项试验中未接受过治疗与已接受过治疗患者的比例约为75%比25%。
明白了，明白了。所以这是一个理想的比例，对吧？75%对25%？
嗯，我们认为是这样。当你说理想时，我们认为这是一个很好的组合，可以让FDA看到我们在未接受过治疗人群中的表现。我们预计已接受过治疗的患者可能与我们在二期试验中看到的情况相似，相对难以治疗。你知道，这是有道理的，因为如果你是一名湿性AMD患者，并且已经将治疗间隔延长至3个月且效果良好，你可能不会参加需要每月随访的试验。因此，进行二期试验的另一个好处是我们知道我们的统计数据，我们知道我们的标准差，我们认为我们已经找到了药物的最佳剂量，因此我们相信75:25的比例为我们提供了最大的成功机会。
明白了，谢谢。您能谈谈试验中补充注射的救援标准吗？目前的救援率是否符合预期？
首先，关于救援或补充，这个概念自缓释疗法开始以来就一直存在。如果你查看各种缓释疗法的临床试验，你会注意到没有固定的方式来提供救援。每个申办方甚至不同试验都可能有所不同。这是一个重要的概念。FDA似乎没有强制规定固定的补充方式。因此，我们的补充标准来自于我们在二期试验中所做的工作。再次强调，进行二期试验的一个巨大优势是，我们在二期试验中发现某些补充标准，例如没有视力变化的新增液体，在三期试验中实际上并不需要使用。
这是有道理的。如果你的眼睛视力稳定但有新增液体，就没有必要补充。补充不会让这只眼睛看得更好。最终，视力是主要终点。因此，我们的补充标准变得简单，即与研究期间最佳视力相比视力下降5个字母，同时与研究期间最佳OCT测量的CST液体增加75微米。这两者必须同时出现。我们相信这不仅能够保护患者免于视力丧失——这对患者和我们的非劣效性试验结果显然至关重要——而且简单易记，便于医生操作。
此外，我们在三期试验中还有一个与出血有关的补充标准。我们希望医生在出现威胁视力的湿性AMD新出血时进行补充。当我们评估二期试验中的患者时，在所有三个治疗组中因出血而补充的患者共有9例。我们发现其中6例要么没有出血，要么出血不是由湿性AMD引起的，要么不被认为是威胁视力的。因此，我们增加了一个标准，要求研究中心拍摄出血照片，并由救援监测员裁定是否同意这是威胁视力的出血。
所以很简单。我们只有这两个标准。再次强调，在二期试验中，我们允许医生自行决定是否进行救援，而二期试验中20%的救援根本不符合任何标准。因此，这也是我们乐观认为关键试验中的补充率将低于二期试验的另一个原因。至于监测补充率，我们认为在现阶段公开包含潜在结果（即使是掩盖的结果）的声明可能会使我们面临与监管机构的风险。目前我们真的不想这样做，因为用高尔夫来比喻，我们现在正沿着球道直线击球，并且打得很远。
我们有望打破标准杆。因此，目前似乎没有必要冒险。
明白了。谢谢您的解释。我了解到Duravue采用了可生物降解的Durasert E技术。您能告诉我们这与目前商业化产品中使用的Durasert技术有何不同吗？这种差异是否会影响Duravue的疗效或安全性？
当然。再次回顾历史，Durasert技术已经存在了几十年，并应用于四种FDA批准的产品中。但是，当一种药物非常易溶时，即使你将这种药物与基质混合以使其固化并缓释，如果它是可溶的，它也会很快消失。因此，第一批放入该系统的药物活性成分是高度可溶的药物，皮质类固醇和更昔洛韦。因此，为了减缓释放速度，有必要在基质周围包裹一层聚酰胺（基本上是塑料惰性外壳），留下孔隙让药物通过孔隙扩散出来。
Vorolanib并不那么易溶。因此，对于湿性AMD，我们不需要聚酰胺外壳，也不想要聚酰胺外壳。这是不必要的。因为聚酰胺虽然惰性，不会引起问题，但它不会消失。如果你真的想一想湿性AMD患者在诊断后的生存时间，我们不认为让这些聚酰胺外壳在眼中积累有任何优势。因此，可生物降解的形式很简单，就是药物与基质但没有聚酰胺外壳。因此，整个植入物应该是完全可生物降解的。现在我想补充的是，Durasert的设计使得基质将药物固定在一起并控制释放，直到药物基本消失。
动物研究表明，在人类中，植入物中的药物应该在大约九个月内完全消失。基质是完全可生物降解的，根据动物研究，应该在几个月内消失。这是设计好的，因为你不希望有游离的药物颗粒漂浮在眼内。那时，你将无法再控制药物释放，并且这些游离药物颗粒有可能阻挡患者的视力，对患者和医生可见。我们没有这种情况，也不应该有这种情况。我们从未有过这种情况。
再次强调，在我们对190多名患者进行的I期和三项II期试验中，没有患者报告因植入物导致视力丧失。因此，总体而言，考虑到带有聚酰胺外壳的Durasert的可靠记录，我们实际上减少了辅料。因此，从安全性角度来看，我们认为没有理由相信会出现问题。我们尚未发现问题。在动物试验中，即使频繁多次重复注射，也没有出现任何安全问题。
因此，总体而言，下一代Durasert——下一代指的是更高的有效载荷——我们认为会表现得非常非常好。迄今为止我们从安全性角度看到的证据也表明了这一点。我还要补充一点关于我们的植入物。它们现在含有94%的药物，只有6%的基质。考虑到每个植入物在玻璃体腔中只有约1/5000的体积，当你计算时，药物在九个月或更短时间内消失后残留的那一小块基质真的不应该成为任何问题，因为它完全生物降解。
它不会破碎，不会乳化，不含聚乙二醇，不含PLGA。因此，从安全性角度来看，我们对下一代Durasert非常放心。
正如您所说，药物本身应该在大约九个月内消失。基质可能需要稍长时间才能完全消失。
是的，应该如此。
那么，对于Durasert E在六个月后重新给药，不应该有任何安全性问题，对吧？
没有。正如我所说，在动物中我们多次重复给药，甚至间隔短于六个月，没有发现任何安全问题。就是这样。
好的。
从我们进行的I期和II期研究来看，我们已经在约80只眼睛中植入了多达三个植入物，没有出现任何问题，没有与植入物数量或植入物导致视力丧失相关的问题。因此，考虑到它们含有94%的药物，每次注射有两个植入物，当你计算时，每六个月达到稳态时的体积和质量都少于三个植入物。所以这不是问题。
明白了。这非常有帮助。数据和安全监测委员会是否审查了两项试验的掩盖数据？
是的，已经审查了。我们确实报告了数据和安全监测委员会建议两项试验的第一次会议后不改变方案。这很重要。因此，我们的III期试验受到了我们先前试验（特别是我们进行的最大的II期试验）的启发。我们没有对方案进行任何重大更改，也不期望有任何更改。现在我们已完全入组，我们不期望有任何更改。这再次降低了风险。在关键试验中途改变方案只会增加项目的风险。
是的，是的，明白了。我了解到Lugano试验现在预计在2026年年中报告顶线数据，Lucia试验在2026年下半年。您能提醒我们试验的主要终点是什么吗？基于Duravue现有的临床证据，您对数据读出有何预期？
当然。是的。我再次强调，Eyepoint和我们的临床团队以及研究中心、医生和患者能够如此迅速地完成这两项试验的入组——大约七个月，每项试验超过400名患者——这是一项巨大的成就。我认为这再次表明了医生和患者对我们药物的热情。因此，主要终点是第52周和第56周的混合视力终点。如果你简单计算一下，考虑到需要几周时间来整理数据并确认其正确性，我们应该在明年夏天中的某个时候从第一项试验中获得顶线数据，距离现在不到一年。
由于第二项试验完全相同，我们预计如果第一项试验的结果是积极的，第二项试验的结果也应该是积极的。从预期角度来看，我认为很简单。我们完全希望并预计在统计上和数值上不劣于标签上的IIA。我不排除我们可能在数值上甚至统计上优于对照组的可能性。依据是什么？如果你看看Davio2试验，未接受救援的患者最终视力数值上优于对照组中未接受救援的眼睛。
我们可能在III期试验中复制这一点。我还要指出我们在糖尿病性黄斑水肿中的视力结果。II期试验中，未接受救援的眼睛有10个字母的改善，这优于单独使用IIA治疗的未接受过治疗人群的表现。因此，有证据表明我们实际上可能在数值上优于对照组。显然我们不需要这一点。统计上的非劣效性已经达到了我们的主要终点。我们预计安全性将与过去看到的一致。我们没有证据表明在安全性方面会有任何差异。
正如我已经说过的，我认为从补充率的角度来看，我们预计补充率会下降。这也导致了我们的一个重要次要终点，即相对于对照组的治疗负担减少。因此，我们相信我们能够实现这一点。这就是我们的预期，显然我们对目前所处的位置感到非常兴奋。这是一段令人难以置信的旅程，我们的团队展现了令人难以置信的执行力和奉献精神，我们真的对明年夏天充满期待。
是的，这非常有帮助。Vorolanib是否已在世界上任何国家获得批准？在美国，有哪些可用方法可以促进Duravue的监管路径？
有趣的是，Vorolanib的整个历史可以追溯到开发Sunitinib的同一位蛋白质化学家。当时的想法是，Sunitinib当时正在用于或测试用于肾癌的口服药物，将实现相同的效果，但脱靶效应更少。在实验室中确实如此。开发它的公司决定，与其成为一个小适应症的第二个进入者，为什么不成为一个大适应症的第一个进入者？因此，他们测试了Vorolanib口服用于湿性年龄相关性黄斑变性。它通过了I期和II期试验，作为一种口服药物具有非常好的疗效。
但当然，全身性TKI和使用的剂量可能会有副作用。它有肝胆副作用，限制了其使用。因此，它没有作为一种口服药物通过II期试验。我们在中国有一个合作伙伴，Beta制药公司，拥有Vorolanib在眼外使用的权利。就在过去的一年里，Beta获得了Vorolanib口服用于肾癌在中国的批准。这是Vorolanib在世界上唯一的批准。在美国，它是一种新药实体，这给了我们一些优势，如果我们获得批准，在专利保护等方面显然有潜在的优势，我们认为这也很有价值。
因此，Vorolanib在眼部经过充分测试，安全性已知，我们相信作为一种缓释API有一些真正的优势。
明白了。您预计Duravue在实际临床实践中将如何使用？在现有的湿性AMD疗法中，包括Lucentis和Eylea（两者都有生物类似药上市）以及Abysmal Susvimo，以及本月底可能成为标签外药物的投资。
你刚才提到的所有药物，所有相同的作用机制，它们都是相对较大的分子，在细胞外阻断配体。显然有差异，也有持久性差异。我认为大家都知道Bismo在承诺将患者注射间隔延长一到两周方面做得有多好。我们认为这表明，基于II期试验，我们的药物在大多数湿性AMD患者中应该能够将注射间隔延长至六个月或更长。现在，关于它将如何被使用，我认为我们可以推测，我们对视网膜社区相当了解。
因此，我认为如果II期数据成立，你可能会看到视网膜专家处理湿性AMD的三种一般方式。主要的是治疗和延长。我认为你可以看到一种治疗和延长方案，对已经使用配体阻断剂治疗的患者添加Duravue，并延长间隔时间，看看患者能坚持多久。记住，在这种情况下，如果我有一个患者我必须每四周用IIA治疗一次，我添加了Duravue，然后四个月内没有看到液体。
因此，即使不是六个月，我可以给患者再注射一次IIA，然后在六个月时再给一次Duravue，突然间你谈论的是每年两到三次注射，而不是十二次注射。所以这是一个胜利。这对每个人来说都是一个胜利。此外，医生将能够利用两种作用机制。我们习惯于在全身（包括眼睛）用不止一种作用机制治疗慢性疾病。我们现在对湿性AMD或糖尿病性黄斑水肿不这样做。我们认为我们的药物提供了添加第二种作用机制的机会，也是我称之为保险政策的东西。
你知道，如果你有一个老年患者，你试图将治疗间隔延长到三到四个月，这是一个很长的随访间隔。如果他们生病或去度假或错过随访，医生很难让他们回来。我认为医生会喜欢在眼中有缓释植入物的安心感，知道即使他们错过随访，他们仍然在接受药物。我们还有其他优势，可能会导致更多的采用，就是我们可能有抗纤维化作用。
如你所知，我们有一些临床前数据表明我们有神经保护作用。如果我们能在关键试验中展示其中一种或两种作用，我认为这将使医生在获得批准后毫不犹豫地使用我们。因此，我认为整合第二种作用机制，即缓释，是医生们真正期待的事情，我相信如果数据积极，我们的采用将会迅速。
您能谈谈您对支付方对湿性AMD六个月TKI治疗的接受程度的预期吗？
考虑到我们已经在这方面做了很多工作。我们有一个早期产品开发小组已经工作了两年，与视网膜专家（不仅是KOLs，还有一般的视网膜社区）、支付方以及各种视网膜小组（包括私募和非私募、大型和小型）的管理者合作，真正了解他们想要什么，以及我们如何最好地定位Duravue以满足他们的需求。支付方非常接受。他们只是有一种新的作用机制和缓释的想法，以及能够至少让一些患者延长注射间隔的能力。
因为记住，负担不仅仅是药物的成本。负担是随访。负担是OCT。负担是注射的成本。因此，围绕随访还有其他外围费用，支付方希望看到尽可能高效，我们希望提供这一点。
明白了。您目前的Duravue制造能力如何？
目前，我们能够在我们位于Watertown的总部制造数千个植入物。正如我们已经宣布并让人们知道的，我们在马萨诸塞州Northbridge建造了一个制造设施，距离这里大约45分钟车程。这是一个41,000平方英尺的设施，按照我们的规格建造，由我们控制。目前这个设施只制造用于湿性AMD和DME的Duravue。这个设施已经启动并运行。我们目前在那里进行注册批次生产，根据目前八个洁净室的产能，我们估计每年可以生产数十万个植入物，这不仅足够美国使用，如果我们选择在美国以外上市也足够。
现在，我们还有能力在该地点扩展，不仅在现有占地面积内增加。因此，未来我们有潜力每年生产约一百万个植入物。显然，这不是我们目前用于研究的植入物制造地点，我们不认为我们需要进行任何人与之间的桥接研究，我们正在积极准备NDA预批准检查和最终的商业成功。
明白了，谢谢。转向糖尿病性黄斑水肿的适应症。您能谈谈您对这个适应症的计划吗？您预计Duravue在这些患者中表现如何？
从计划的角度来看，我们在夏季中期与FDA进行了II期中期会议。我们与他们进行了一些来回交流，预计很快会收到最终的书面会议记录。一旦我们全面评估了这些记录，我们将公开讨论我们的计划。会议进行得非常顺利，我们几乎在所有我们想要的事情上都达成了共识。正如我们已经说过的，DME的第一位患者入组将是2026年的事件。因此，虽然我们现在正在进行一些早期工作，为制造和招聘一些新的临床职位等做准备，第一位患者入组将在明年。
关于我们预计的表现如何，我对我们的II期Verona研究感到非常兴奋。首先要看的是，如果你看看这里的结果，我们的较高剂量组2.7mg（这是我们用于湿性AMD试验的剂量，也是我们预计上市的剂量）表现非常好，而且速度很快。如果你看看在这个所有患者都有活动性DME的人群中，四周的视力结果与IIA相比，四周时我们在解剖学和视力上已经比IIA好得多，在未接受救援的眼睛中，有超过10个字母的改善，液体减少了约120微米，比IIA在这个试验中展示的要好得多。
因此，我们认为我们不劣于IIA的几率非常高。我们还认为，我们可能能够比Eylea更快地实现这种视力改善和解剖学改善，这在市场上将是一个巨大的优势。
明白了。公司目前是否有足够的现金完成湿性AMD的关键试验，获得监管批准并商业上市？
第一部分，是的，我们的现金跑道延伸到2027年，大约比数据读出晚一年。因此，现金跑道在这方面是好的。我们已经谈到了我们目前正在做的所有NDA准备工作，制造准备工作，为DME试验做准备。这些都在这笔现金范围内。DME试验不在其中，显然商业化也不在其中。但我要说一个显而易见的事实。我们乐观地认为，如果我们实现了我们完全预期的III期试验结果，将为我们的投资者创造的价值以及我们将处于的位置。
我认为我们通过多种途径筹集足够现金在美国成功上市药物不会有任何问题。
是的，明白了。Duker博士，我们的谈话即将结束。您有什么结束语要对听众说吗？
嗯，我再次感谢你，Yi，邀请我参加，我只想说Eyepoint的我们对目前所处的位置感到非常兴奋。第一位患者接受我们的药物治疗仅仅是在四年半前。而现在，在进行了稳健的湿性AMD II期试验后，我们非常迅速地完全入组了两项III期试验，并预计在不到一年的时间内获得结果。我们处于一个非常好的位置。
非常感谢。祝您好运。