Mike Cloonan（总裁兼首席执行官）
Elena Ridloff（首席财务官兼企业发展主管）
Eric Schmidt（Cantor Fitzgerald & Co.）
你好。好的。很好。很好。大家下午好，我是Eric Schmidt，是Kanter的分析师之一。很高兴欢迎大家回到我们的会议。非常荣幸地介绍我们下一家演讲公司Siona Therapeutics，也非常高兴今天我们有Mike Clooney和Elena Redloaf与我们在一起，Mike是公司的首席执行官，Elena是公司的首席财务官。Mike，Elena，谢谢你们，欢迎你们。
谢谢，Eric。Mike，也许你可以先花几分钟概述一下CIONA的现状，然后我们再深入讨论。
好的，非常感谢今天让我们来到这里，Eric。非常感谢这次机会。很高兴见到大家。那么，Siona现在的情况如何？也许可以从一些历史背景开始。如你所知，Siona专注于囊性纤维化（CF），我们正在针对当前标准治疗之外的一个差异化靶点。今年我们取得了很大进展，最近的一次是在几个月前，我们完成了针对两个NBD1稳定剂的1期研究，这是我们正在追求的差异化靶点。我们对1期结果非常满意。两种化合物在PK和暴露方面都超出了我们设定的目标，并且耐受性良好。因此，我们现在将这两种化合物推进到下一阶段。其中一种化合物Scion 719将作为标准治疗的附加疗法进入概念验证研究，我相信我们会进一步讨论这一点。另一种化合物Scion 451将作为我们专有双重组合的核心，我们认为可以通过我们自己的专有工具推动CF的下一次变革性改进。上周我们刚刚启动了一项健康志愿者的双重组合研究。这两项研究都计划在2026年中期公布结果。我们将在今年晚些时候启动2A期研究，并在发生时宣布。但一切都在按计划进行。我们最近取得了很大进展，非常兴奋今天能与大家分享这个故事并进一步讨论。
我知道我们会深入讨论细节。但在那之前，也许可以先给我们介绍一下囊性纤维化的现状。未满足的需求是什么？这个市场的规模有多大？你们希望填补哪些空白？
是的，市场规模目前约为110亿美元，未来三到四年内将增长到150亿美元。如许多人所知，这是一个垄断市场。Vertex作为单一参与者主导了这个领域。他们在CF治疗方面取得了显著进展。我们非常认可Vertex的成就，这是一个非常成功的故事。但未满足的需求仍然很高。尽管Trikafta是目前的标准治疗药物，但CF领域的未满足需求仍然很高。你可以从多个角度来看待这一点，比如生活质量、预期寿命等。但我们非常关注的是让尽可能多的患者达到正常的CFTR功能。我们知道，对于接受标准治疗的患者，只有三分之一能达到正常的CFTR功能。因此，通过我们的项目，我们有能力让更多患者达到正常水平，这应该是最终目标，为患者提供更多的治疗选择，特别是让更多患者达到正常水平。这不仅对患者来说是巨大的变革，让他们有可能获得更有效的新选择，也是一个非常大的商业机会。考虑到这个领域的规模，目前是110亿美元并且还在增长，而市场上只有一家主要参与者。
也许我们可以更具体地谈谈这一点。几乎可以想象一下，作为一个未达到正常水平的患者，生活是什么样的？这些患者的生活是怎样的？
是的，我的意思是，这因人而异。患者的反应各不相同。但我们知道的是，汗液氯化物（CFTR功能的生物标志物）与预期寿命和生活质量之间存在很强的相关性。实际上，我们和Vertex都认同这一点，即改善汗液氯化物对患者的长期结果非常重要。有很多数据支持这一点。显然，我们也相信我们可以推动FEV1（肺功能）的改善。我们的目标是同时改善汗液氯化物和FEV1。这关系到生活质量、预期寿命和病情恶化，所有这些都与CF患者的日常生活有关。因此，我们的目标是尽可能改善这些方面并提供更多选择。然后，也许Alaina可以为我们更新公司的现金储备和一些需要关注的关键里程碑。
是的。我们在第二季度结束时拥有3.37亿美元的现金，这使我们的现金储备可以支撑到2028年。我们刚刚在上周宣布启动了一项双重组合研究，评估我们的两种健康志愿者双重组合，即Scion 451或MPD1与互补调节剂的组合，结果将在明年中期公布。我们还将在今年晚些时候启动2a期概念验证研究，结果也将在明年中期公布。因此，我们的现金储备可以支撑到我们明年的大里程碑之后18个月。
好的，让我们深入讨论。Mike，什么是MBD1？为什么它很重要？
是的，这是一个很好的问题。NBD1，如果你想一想……让我先简单谈谈CF。我们知道是什么导致了CF，对吧？是CFTR基因的突变影响了CFTR蛋白。当你观察CFTR蛋白时，蛋白有不同的区域或结构域。NBD1就是其中一个区域或结构域。我们知道，导致CF的最常见基因突变是F508 delta，大约85%到90%的患者有这种突变形式。这种突变位于蛋白的NBD1区域。这种突变会导致NBD1在体温下不可逆地展开，从而在NBD1中产生不稳定性，进而影响蛋白的折叠、运输到细胞表面以及蛋白的整体功能。NBD1之所以如此重要，是因为从生物学角度来看，这是一个众所周知的靶点，过去曾有人研究过，但长期以来被认为不可成药。主要是因为NBD1周围的结合位点非常浅，许多公司尝试过但未能成功针对这个靶点开发药物。我们现在有多个化合物在针对这个靶点。根据我们已有的临床前数据，我们可以看到NBD1的优势在于，如果你可以选择蛋白的任何部分进行校正或稳定，你会选择NBD1。它对蛋白的校正程度最高。如果你想使患者达到正常水平，校正NBD1是关键。在我们的临床前数据中，NBD1的作用非常强大，如果你能单独校正NBD1，它的校正水平与Trikafta的三重组合（三种化合物）相当。因此，单一的NBD1化合物几乎等同于Trikafta的三重组合。对我们来说，能够与Trikafta相当或接近相当已经很好了。但我们希望提高标准，为患者带来更多的临床益处。我们可以通过组合疗法实现这一点。因此，如果我们能校正NBD1加上蛋白的另一部分，加入第二种化合物，我们有可能完全或提供完全正常的CFTR功能，即野生型水平的CFTR功能。这在以前是不可能的。对吧？我认为没有人会反驳NBD1的生物学和潜力，但现在我们实际上有了针对这个靶点的药物。
好的，从生物学角度来看，这在某种程度上是显而易见的，很有道理。每个人都应该针对这个结构域。为什么以前没有人成功？为什么我们应该相信你们能成功？
是的，这是一个很好的问题。当你想到这一点时，部分原因在于Ciona项目的历史背景，对吧？因为我们经常被问到：你们是怎么破解这个难题的？Ciona是怎么做到的？在这个领域有Vertex和其他大型制药公司，比如辉瑞过去也曾尝试过这个领域，但没有人能破解这个难题。但你必须考虑到Siona之前的遗产。我们在2019年底从赛诺菲分拆出来，但这项科学可以追溯到Genzyme。因此，我们在Genzyme、赛诺菲和Siona之间已经研究这个靶点超过15年了。真正改变的是什么？对吧？我们是怎么破解这个难题的？挑战一直在于针对这个靶点的化学性质。非常浅的结合位点使得找到结合机会非常困难。化学性质非常具有挑战性。但我们通过转向一种基于结构生物学的方法，破解了这个NBD1的难题。这种基于结构生物学的方法帮助我们精确地确定了我们是如何结合到NBD1靶点的。我们采用了基于片段的方法，逐个原子构建这些化合物，并能够利用这一点。你可能知道CFHBE检测，这是CF领域的金标准检测，用于确定哪些化合物具有最高的活性。但这确实是一个15年的学习历程。传统的高通量筛选方法在这里并不成功。SAR（结构-活性关系）非常陡峭，一个原子的变化就可能让你前功尽弃。因此，这非常非常具有挑战性。但回顾历史，如果没有这种投资水平、毅力和转向基于结构生物学方法的战略转变，我们今天就不会站在这里。
你们构建的分子是否特别大且复杂？关于这一点，我们想了解什么？
它们是，它们是，它们是小的分子，对吧。但我会说它们是复杂的，小的分子。这在开发它们时具有挑战性，但在许多方面也创造了竞争优势。对吧。它们不是简单易用的分子。正如我所说，SAR非常陡峭。但我们现在有多个项目在针对Med1，包括719和451，甚至还有其他更深层次的管线项目。
早些时候，Mike，你提到了汗液氯化物及其与Alpha FEV1的相关性，特别是……嗯，首先……我不知道在这方面还有什么要说的。如果有的话，请继续。但我们也想听听关于CFHP检测的内容，以及它如何与你们正在尝试的开发计划相关联。
是的，我会简要概述一下汗液氯化物与FEV1的关系。历史上，汗液氯化物（CFTR蛋白功能的生物标志物）与FEV1（肺功能的衡量指标）之间存在很强的线性相关性。转向检测，该检测测量氯离子转运。正如我所说，这是CF领域由学术界开发的金标准体外检测。Vertex使用了这种检测的一个模型，我们也采用了类似的方法。我们对这种检测进行了大量验证，Vertex也是如此。但这种检测的作用是测量氯离子转运，可以转化为汗液氯化物，进而转化为FEV1。因此，它为你提供了一个非常强大的预测工具，用于预测你的化合物在进入临床时的表现。我们通过几种方式知道这种检测非常强大。我们在实验室合成了所有Vertex的化合物，并将这些化合物通过我们的检测运行，当我们将实验室的检测结果与Vertex的临床试验结果进行比较时，它们匹配。对吧。因此，我们已经证明我们的检测可以预测Vertex化合物的临床试验结果。我们还对一些获得许可的Abbvie化合物进行了同样的验证。因此，我们有一个能够预测各种具有临床水平数据的化合物结果的记录。当我们在检测中观察NVD1及其组合时，正如我之前提到的，我们能够显著改善汗液氯化物和FEV1。现在我们有了1期数据，我们实际上有健康志愿者的暴露数据，可以映射回检测中，并显示我们在预测线上的位置。在这种情况下，我们有可能在标准治疗的基础上提供有意义的临床疗效益处，直至达到野生型水平。
这种预测转化有哪些局限性？
是的，我们经常被问到的问题是：你怎么知道线性关系是否持续？对吧。当你回顾历史时，从Trikafta一直到ivacafta的项目，这种线性预测一直成立。现在我们在预测，对吧？我们有NBD1，我们有我们的组合。因此，我们在预测这将是什么。在我们的模型中，这种线性预测仍然成立。我们仍然看到这种线性关系的潜力。但现在你必须证明这一点，对吧？我们必须通过在CF患者中展示这一点来证明，我们将继续推动汗液氯化物的改善，然后在汗液氯化物中推动FEV1的改善。因此，根据我们的检测，这种预测是成立的，但现在我们必须随着进一步进入临床阶段展示这方面的证据。
好的，听起来很棒。你们提到了两种分子，719和51，你们以不同的方式部署它们。也许可以谈谈这些药物的不同药理特性，以及是什么使它们能够以你们寻求的方式部署。
是的，719和451都是高效的NBD1稳定剂。我们很幸运，正如Eric所暗示的，当我们进行1期研究时，这两个项目都达到了我们设定的目标。从暴露角度来看，我们在耐受性方面没有看到任何差异，这是好事。它们的耐受性都很好。但从药理学角度来看，在PK方面，我们看到719比451稍微更有效，尽管它们都是有效的化合物。这在临床开发计划中很重要，正如我之前提到的，我们的第一个概念验证研究将作为标准治疗的附加疗法，同时我们将进行专有化合物的双重组合工作。当我们分别看待这两种独立的临床路径时，我们真正想做的是利用719和451的不同特性来最好地支持这种临床策略。对于附加疗法，重要的是考虑一种NBD1化合物，在较低剂量下可以推动我们寻求的疗效。我们的临床目标始终是至少在汗液氯化物上比标准治疗改善10毫摩尔，我们相信这将转化为至少3个百分点的FEV1改善。因此，对于719，当我们观察在较低剂量下的PK曲线时，与451相比，719在较低剂量下达到了更高的暴露水平，相对于我们设定的目标。因此，我们在曲线上更高，可以这么说。719在较低剂量下推动更高疗效的机会。这对附加疗法很重要，因为作为附加疗法，我们希望在已经存在的Trikafta三重组合之上尽可能使用最低剂量，以最小化耐受性和DDI（药物相互作用），同时推动增量效益。因此，719非常适合这条路径。当我们考虑双重组合时，情况正好相反。对于双重组合，重要的是NBD1加上另一种化合物的组合，你希望尽可能提高暴露水平。因为现在我们试图在自己的组合中实现对Trikafta的优越性。451在较高剂量下的PK表现达到了更高的暴露水平。因此，它是理想的双重组合药物。这为我们提供了战略上的灵活性和选择性，现在有两种不同的化合物可以以两种不同的方式推进。这使我们能够根据数据决定如何从这里前进。对我们来说，优先路径是双重组合。我们认为这最终对患者最有利，也是最好的商业路径。但我们也对未来的附加疗法持开放态度，是否在未来开发。但我们将在看到数据后做出决定。
你们谈到了战略灵活性。我可以想象商业考虑在你们脑海中，比如定价等。也许你们可以更明确地分享一下。
是的，没错。当我们想到这种战略灵活性时，Eric是对的。正如我们所说，我们将用一种化合物进行附加疗法，用451进行双重组合。拥有两种化合物提供了这种灵活性。因为如果我们决定在某个时候商业化这两种路径，现在你有两种不同的化合物以两种不同的方向推进，具有两种不同的特性，并且能够以不同的方式定价。对吧。因此，当你考虑在已经花费35万到40万美元的疗法之上定价附加疗法时，你在附加情景中的定价灵活性较低，而与你自己的双重组合相比，你可以以不同的方式定价。对吧。现在你不必担心相同的化合物以两种不同的方式定价，可能还有两种不同的标签。这给了我们很大的灵活性来考虑这一点，我们非常喜欢这个机会。
也许我们可以更深入地讨论数据。我不知道你们想从哪种分子开始，但你们已经完成了两项1期研究。你们学到了什么？安全性、疗效。你们已经提到了检测结果，但还有其他值得注意的吗？
是的。1期研究的设计主要是为了做两件事并学习几点。一是PK和暴露，二是安全性和耐受性。关于PK和暴露我们已经讨论过了。当我们进入这项研究时，对于719和451，我们利用CFHBE检测设定了我们需要达到的特定暴露目标，以推进这些化合物。这再次体现了检测的预测能力。我们基于两个维度设定了目标。一个是，如果我们将这些NV1化合物添加到标准治疗中，这是一个目标。另一个是在双重组合中，这是一个单独的目标，实际上是两个目标中较高的一个，因为在双重组合中你需要比附加疗法更多的暴露。我们设定了这两个目标。我们学到的是，两种化合物在多个剂量下都超出了这两个目标。因此，它们确实超出了我们预先设定的PK目标。将其映射回检测中，我们看到有机会在标准治疗的基础上提供有意义的临床益处，直至达到野生型水平。这是我们从1期中学到的，帮助我们推进这两个项目。在耐受性方面，我们非常高兴地看到，正如我所说，两种化合物在这方面没有明显差异。我们看到的是耐受性良好的小分子项目，都可以推进到下一阶段。这就是我们想要实现的。我们试图解释我们是否能达到检测所暗示的PK，以及我们是否能见到耐受性良好的化合物。然后我们决定推进它们两者。
好的，让我们谈谈每种化合物的下一步，也许从719开始。
是的。正如Elaine提到的里程碑，719的下一步是我们正在完成一项DDI研究，即咪达唑仑研究，这是Trikafta的替代品。Trikafta有自己的DDI特征，因此我们必须确认我们可以在Trikafta之上添加719而不引起DDI。我们所有的临床前模型都显示我们有一条清晰的路径将719与Trikafta结合，但我们需要通过咪达唑仑研究确认这一点。一旦完成，我们将启动2a期概念验证研究，在Trikafta之上添加719。这将是一项基于汗液氯化物的研究，旨在展示至少10毫摩尔的汗液氯化物改善，比标准治疗高出20%到25%，这将是一项高效的16名患者两周研究。双向交叉设计，但我们将在2026年中期获得这些数据，正如Alina所说。这将是NBD1的第一批CF患者数据。因此，我们对此非常兴奋。这项研究的设计目的是作为一个概念验证、生物学验证研究，展示通过在标准治疗之上添加NBD1，NBD1与Trikafta的组分协同但又不同，我们可以改善CFTR功能，以汗液氯化物衡量。这是我们首次展示我们的CF HPE检测在CF患者中的转化。因此，这是一项非常有意义的研究，我们将在2026年获得。这就是附加疗法。
也许可以就你们正在寻找的10毫摩尔改善提几个问题。这对FEV1意味着什么？
我们预测这将至少转化为3个百分点的FEV1改善。也许可以进一步解释这一点，Eric，你可能会想到这一点，10毫摩尔的汗液氯化物和3个百分点的FEV1。如果你与社区、KOLs、医生、CFF交谈，问他们对标准治疗之上的疗效差异有什么看法，什么会让他们兴奋？他们会认为什么是潜在的优越性？这就是反馈。至少10毫摩尔和3个百分点的FEV1。这对社区来说是有趣的。显然，比这更高的任何东西都会更好。显然，如果我们能提供更多的FEV1改善，我们会希望如此。但这是我们设定的最低标准。这项研究只是基于汗液氯化物。它只是一项基于汗液氯化物的研究。FEV1将在后期研究中包括，显然作为我们设计的一部分，以推动FEV1的增量改善。
你们招募的人群是否没有达到很好的效果？
是的。这些患者已经在医生处方的Trikapta上。他们已经稳定使用Trikapta。如果我们考虑我们将招募谁，我们将有汗液氯化物标准。我们不会招募已经达到正常或低于30毫摩尔的患者。他们已经达到正常水平，我们也不会招募几乎无反应者。因为是否有生物学原因导致这一点？因此，我们将招募那些对Trikapta有一定反应但尚未达到正常的患者，他们已经稳定使用Trikapta。
你们认为这是大多数人群吗？
是的。如果你看这个曲线的分布，正如我们所说，目前只有三分之一的患者在Trikapta上达到正常水平。因此，三分之二没有。他们确实倾向于集中在某些范围内，你可以在一些现有的上市后数据中看到。因此，我们对汗液氯化物标准应该是什么有很好的了解。
好的，也许继续讨论451。
是的。你想讨论这个吗？讨论451。
当然。下一步是，正如Mike提到的，我们希望将451作为我们专有双重组合的一部分推进。因此，我们目前正在一项1期健康志愿者研究中评估两种潜在的双重组合。这些都已经在1期中独立测试过。但我们希望看看双重组合在一起时的安全性和PK表现，然后再进入CF的后期研究。这项研究现在正在进行中，正在评估451与Scion 222的组合以及451与Scion 109的组合。这些都是我们的互补调节剂，我们正在观察这些组合的PK安全性和耐受性，然后选择我们将推进到CF的2b期剂量范围研究的双重组合。
Elena，是什么让你们对互补调节剂有信心？它们是否足够好以在这个组合中发挥作用？
是的，这是一个很好的问题。正如Mike谈到的检测，我们也研究了所有的互补调节剂在检测中的表现，并看到它们与我们的MBD1s组合时的相似疗效。我们研究了各种排列组合。正如Mike所说，添加到Trikafta上，标准治疗，研究我们自己的组合。我们在检测中看到的是，我们可以实现完全的CFTR校正。当你观察Scion 451与我们的任何一种互补调节剂组合时，我们在检测中达到了野生型水平的疗效。因此，基于我们在1期初步看到的结果，我们认为有机会通过双重组合提供有意义的临床益处。
我们也有与109相同的临床数据，这是我们的一种互补机制。我们有类似的1期数据，达到了我们为该化合物设定的PK目标。该化合物耐受性良好，与NVD1 22（Alaina提到的来自AbbVie的化合物）结合得很好。实际上，它有2期水平的数据。因此，我们授权该化合物是有原因的。它实际上有大量的临床数据、安全性和耐受性数据。因此，我们现在对该化合物有很好的了解，它与NVD1结合得很好，并在某些组合中展示了在CF患者中改善汗液氯化物和FEV1的能力。因此，我们实际上有关于该项目的真实数据。
那么，组合方法的时间表是什么？
是的，这项研究上周刚刚启动，数据集也将在明年中期公布，届时我们将决定推进哪一种组合，然后下一步将是在患者中进行剂量范围研究。
你们的目标产品特征是什么？你们提到，对于附加疗法，很明显，你们只需要比Trikafta更好。对于双重组合，你们的目标是什么？
是的，这是相同的。因此，我们在附加疗法或双重组合中的临床目标是优越性。正如你所说，当你在某种东西之上添加时，你必须比标准治疗更好。双重组合也针对相同的特征。我们希望提供至少比Trikal高出10毫摩尔的汗液氯化物改善。FAFTA作为基线，然后至少3个百分点的FEV1改善。因此，它们的临床目标是最低的临床目标是相同的。你如何实现这一点略有不同。无论是双重组合还是四重组合。但在双重组合中，我们认为如果你能提供这种水平的特征，对患者或社区来说，拥有一个可以直接与标准治疗的三重组合竞争的双重组合非常有意义。如果你能推动汗液氯化物和FEV1的增量改善，这将非常有意义。
我们只剩下几分钟了，但在CF研究中操作起来是什么感觉？你们提到Vertex长期垄断，你们正在挑战垄断。你们被视为受欢迎的进入者，还是进入这些中心特别困难？
是的。我想说的第一点是，我们即将进行的第一项CF研究即将开始。这是将在今年晚些时候开始的2a期概念验证研究。但美妙的是，随着我们推进这些项目，有两件事已经显现出来。一是你提到的未满足需求，即在这个领域对更多选择的渴望。尽管已经有了很好的选择。但我们认为我们可以做得更好，提供更多。因此，当你想到CFF（囊性纤维化基金会）时，对于像Ciona这样的公司来说，建立自己非常重要。他们有一个网络，一个治疗开发网络，包括他们合作的所有临床站点，他们可以帮助我们将我们的项目定位在这些站点。在许多情况下，他们为这些站点提供资金。因此，他们在这个领域是一个伟大的盟友和合作伙伴。他们关注社区和患者。他们希望为患者提供最好的服务。因此，当你作为一个新的进入者进入这样一个领域，而没有像这样的既定竞争对手时，CFF至关重要。从一开始，甚至追溯到Genzyme时代，他们就一直是我们伟大的合作伙伴，并且非常支持NBD1的方法和生物学。因此，这非常关键。我认为我们带来的团队也很重要，比如我们的首席医疗官Charlotte McKee。Charlotte曾在Vertex工作，她是Vertex的临床开发主管，并开发了大多数已批准的调节剂。因此，她非常熟悉社区、临床试验站点和KOLs，这对我们考虑我们所拥有的能力、建立的关系非常有帮助。现在我们处于一个很好的位置。临床站点对这项2a期研究的接受度非常高。有很多人希望参与这项2a期研究。我们期待很快启动这项研究。
Mike，Elena，非常感谢你们与我们分享这个故事。
谢谢邀请我们，Eric。很高兴见到大家。