身份不明的发言人
Daniel O’Connell（首席执行官）
Jim Doherty（总裁兼首席开发官）
身份不明的参会者
Geoff Meacham（花旗银行）
好的，我们开始吧。欢迎参加Acumen制药会议的在线直播。我们有CEO Dan O'Connell，还有首席开发官Jim Doherty，以及投资者关系团队的Alex Braun。欢迎各位，感谢参加这次返校会议。
Jeff，各位同事，感谢邀请。很高兴来到这里。
太棒了。Dan，让我先从一个问题开始。考虑到LEQEMBI和Kisanla的上市，你对阿尔茨海默症领域的愿景是什么？你如何看待这个长期机会？从当前标准来看，你看到了哪些差异化或改进空间？
当然。Jeff，我认为我们对这个领域取得的进展感到鼓舞，现在患者有两种获得批准的疾病修饰治疗方案。我们一直在开发针对Aβ寡聚体的抗体，我们认为这是解决疾病病理的独特方式，可能在疗效和安全性上为患者提供更好的选择。Subrnotag从一开始就专门设计用于中和这些有毒物质。
我们认为这个领域会继续发展，针对寡聚体的治疗方法可能最终成为患者的最佳选择。
在科学上，关于寡聚体被认定为有毒物质的识别，你有没有看到任何进展？文献是否表明这一点变得更加明显？或者你是否知道在Subrnotag之外还有其他研究支持这一点？
当然，Jeff。有大量研究和证据支持寡聚体是Aβ聚集的一种独特有毒物质。这可以追溯到20多年前，甚至包括Acumen的创始科学。这个证据基础还在不断增长。我认为，由于前几种药物的观察结果，人们过于关注斑块清除，特别是通过减少淀粉样蛋白PET信号来与临床益处相关联。
我们认为Aβ寡聚体假说尚未完全在临床上得到验证。但我们认为Acumen通过SibernaTag能够提供确凿的证据，支持优先针对这一机制的治疗和开发策略。
这很有道理。在很多方面，这正在多样化机会。我们知道阿尔茨海默症是一种复杂的疾病，你之前提到的药物对患者来说是里程碑式的进步。但我们看到没有一种疗法能够治疗所有疾病阶段的患者。因此，通过针对有毒寡聚体的差异化机制，这为整体治疗增加了真正的机会。
考虑到你目前关于Spironotag的数据，包括耐受性和风险收益比，我认为大多数人会认为增加另一种机制是有帮助的。你对组合治疗的看法是什么？显然你需要等待明年的数据结果。
是的，Jeff。我们对Subrnotag的信心很大程度上基于一期数据。我们在2022年至2023年进行的Intercept AD研究专门针对阿尔茨海默症患者，旨在验证机制。我们确认了靶点结合，抗体击中其目标寡聚体，安全性信号与竞争性安全性一致。我们还观察到一系列不同的液体生物标志物的变化。
我们认为所有这些数据结合在一起，使我们能够优化Subrnotag的风险收益比。未来的治疗可能会涉及多种药物，医生和患者将寻求不同的干预点以优化治疗。
Dan，你提到了基于血液的生物标志物。我想问一下诊断方面的问题，它是否有助于提高意识或分期患者？你如何看待它对你们的作用？是更有利于加快入组速度吗？
目前液体生物标志物主要是赋能工具。它们提高了人们对阿尔茨海默症的认识，如果怀疑患有此病，可以进行研究或使用产品。我们在Altitude AD研究中使用了磷酸化tau 217血浆生物标志物作为筛选过程的一部分，这大大加快了入组速度。
我们在阿尔茨海默症诊断的精确性方面正处于一个变革阶段。PET配体首次实现了这一点。我们发现许多病例并非真正的阿尔茨海默症，而是其他原因导致的痴呆。液体生物标志物正在带来同样的变革。我们和其他人还在研究下游突触标志物。
这为分期患者提供了前所未有的机会，了解他们在疾病进程中的位置，并为患者定制合适的治疗方案。阿尔茨海默症的病理生理学在不同患者中并不相同，因此生物标志物的进步将有助于更好地诊断和分期患者。
这将使更多患者寻求更多治疗。从商业产品的推出方式来看，通过血液测试优先筛选患者是一种更高效的方式，确保合适的人进入流程接受治疗。
你们有没有看到任何关于AI或机器学习的内容，试图整合所有这些数据点，从认知到生物标志物数据，再到机制和临床数据？有没有任何可靠预测或提高成功机会的内容？
人们对用于构建模型的数据集很感兴趣，关键在于数据集的质量。我们讨论了多模态数据，包括EEG、生物标志物和临床评估。我认为AI或机器学习将在未来对这些进展有所贡献，但目前还没有明确的突破。
有没有通过AI发现新的机制或相关性？
没有，但技术的进步，特别是在生物标志物领域，我们看到了一系列不同分析物的快速演变。随着诊断平台能够同时检测多个靶点，我们将提取与阿尔茨海默症等疾病最相关的信息。
关于诊断测试，你们从医生那里听到了什么反馈？显然你们已经利用它加速了入组过程，使试验更快启动。医生实际使用的情况如何？
简短的回答是使用在增加。我们的试验是这种快速获取数据的好处的现实例子。随着更多关于这些标志物相关性的研究数据出现，加上使用的便捷性和快速获取结果，越来越多的医生将继续使用这些数据。
在今年夏天的AIC会议上，我们展示了一张海报，说明使用217检测在Altitude AD研究中带来的经济和效率优势。血液测试与PET扫描的成本差异在10倍以上。这很好地表明了这些更高效、更精确的诊断方法如何打开临床市场。
展望未来，关于P Tau 217的诊断测试，你们还在关注其他生物标志物吗？还是认为P Tau 217已经是明显的赢家？
我认为217是最受关注的标志物，似乎是一个非常敏感的指标。有很多工作试图了解它与药物效果的相关性。随着疾病进展，T7 17信号如何变化也有许多研究。短期内我们将对217了解最多，但未来还会有其他标志物加入。
在Phase 1和Altitude AD中，我们研究了Aβ、tau和一些突触标志物。关于寡聚体的毒性，20年的证据表明它们倾向于与神经元结合，诱导钙内流，破坏神经元信号传导，最终导致突触损失。在Intercept研究中，高剂量Subrnotag显示出对神经颗粒素和VAMP2的剂量依赖性变化，这至少对我们的机制和潜在的差异化疗效是有力的支持。
关于组合治疗，大家都说Aβ和tau是两种需要尽早清除的有毒物质。但到目前为止，tau似乎效果不佳。你对tau是否仍然是可行策略有任何更新的看法？或者tau更多是生物标志物而非疾病修饰剂？
首先，tau仍然是疾病中有潜力的治疗靶点。在Aβ领域，我们花了25年才走到今天，仍在争论斑块清除与原纤维或寡聚体。tau生物学比Aβ复杂得多。我们学到了一些不该做的事情，就像在淀粉样蛋白领域针对单体或泛淀粉样蛋白靶向药物一样。
未来12到18个月内，一些tau领域的项目可能会读出数据，帮助我们了解tau定向干预的方向。陪审团仍在讨论，但关键在于学习不该做什么，然后专注于最有治疗益处的方向。
是的。
有人把Aβ比作触发器，tau比作子弹。我们有一种针对寡聚体的药物对tau物种有下游影响，这令人鼓舞。但结合寡聚体定向药物和tau定向治疗的可能性仍然存在。
从监管角度看，tau生物标志物是否足够稳健，可以接受短期变化，比如P Tau 217？是否有三个月或六个月的生物标志物试验可以让你对药物效果有信心？
可能可以。从监管角度看，我不确定FDA是否愿意接受或扩展标签。但这些生物标志物可以更快地告诉我们什么有效、什么无效，从开发风险的角度来看。
我认为我们还没到那一步。但随着更多数据的出现，假设有足够的数据，可以向监管机构提出这样的论点。他们正在密切关注新兴科学并进行对话，但可能会相当保守，需要大量数据才会走这条路。
关于AI和机器学习，为什么数据质量不够？是否有第三方数据存储库可供大家查看？还是公司希望保留自己的数据而不愿分享？
现在这个领域已经商业化，动态变得有趣。过去十年里，数据共享和预竞争策略是常态。现在人们更倾向于保护专有信息，不希望不必要地帮助竞争对手。数据集的质量、规模和多样性是关键。一些长期在该领域的公司可能拥有独特的见解。
我们是否可以从商业化后的真实世界证据中学到什么？
绝对可以。我们已经开始看到一些数据，这些数据将有助于更接近个性化医疗，确保患者接受正确的治疗。
我知道你不做预测，但如果Altitude AD取得成功，你认为会是什么样子？是数字上的成功还是其他方面？
这是一个合理规模的Phase 2概念验证研究。我们为所有结果做好准备，包括一个超预期的成功，即长期使用寡聚体定向抗体产生显著的疗效益处，且没有与斑块清除相关的ARIA风险。我不能预测，但我们确实有可能在Altitude上取得超预期的成功。
我记得我们讨论过这一点。考虑到礼来的策略是药物在清除斑块后即停止，而渤健的策略是药物持续18个月并在临床试验中无限期使用。是否有证据支持在完全清除斑块后继续使用药物？
礼来或渤健的数据表明，在患者进展到特定疾病阶段之前，持续使用合适的药物是适当的。Leqembi的间隙期提供了支持持续给药的最佳证据。他们停止给药后，PET信号在12到18个月内有所增加。其他生物标志物如P Tau181和Aβ42:40比例在干预缺失时重新出现。这表明在患者未进展到中度疾病或明显痴呆时，持续治疗是合理的。
Donanemab作为针对焦谷氨酸Aβ的抗体旨在清除斑块。他们在目标耗尽后不应继续使用Donanemab，但其他Aβ生物学仍在推动疾病进展，如AI数据所示。
所以可能有一种基础的寡聚体定向药物，虽然PET扫描无法检测，但持续清除它。
在那种描述下，我可以保证是这样的。寡聚体有多种类型，它们处于平衡状态。斑块清除可能对减少寡聚体水平有次要影响。但我们看到的大多数证据支持在早期AD阶段持续给药。
未来我们非常感兴趣的另一个领域是临床前阿尔茨海默症人群，他们的Aβ寡聚体病理明显。这是疾病起始阶段，聚集开始，对神经元和突触健康有微妙影响，尚未表现为临床症状。如果没有干预，这个过程将继续发展。
有道理。换个话题，上周末Leqembi皮下制剂获批用于维持治疗。我们知道你们也在开发皮下制剂。你们对此有什么看法？这对整个领域意味着什么？
现在皮下制剂获批用于维持治疗。我们认为皮下制剂的主要优势是给药更灵活、更方便。有些患者可能希望保留静脉注射方式，但许多患者可能希望转换为皮下给药。最近在AIC会议上讨论的研究表明，许多患者能够自行给药。
我们已经在健康志愿者中进行了Phase 1研究，使用COMEX配方可以输送更大体积。基于该研究结果，我们继续推进皮下给药方案。我们希望先看到Altitude AD的结果，再决定下一步。我们可能会在Phase 3研究中加入皮下制剂的组成部分。
我们还宣布与JCR Pharmaceuticals合作开发血脑屏障方法，称为增强脑递送（EBD）。如果我们能增加进入中枢神经系统的药物比例，这将为我们提供剂量、配方和给药量的灵活性。这是皮下给药的第二个机会。
太棒了。谢谢。关于你们与JCR的合作，还有其他公司在研究转铁蛋白和转铁蛋白受体。你认为你们的差异化在哪里？
我们彻底研究了现有的机会和策略。许多人以转铁蛋白作为进入大脑的穿梭机制。还有其他蛋白质可以发挥类似作用，但转铁蛋白有最多的临床验证。JCR有临床经验，他们的药物Iscargo在日本获批用于亨特综合征。我们喜欢他们的技术和靶向的抗原表位。他们在Iscargo中未观察到贫血迹象，这需要进一步验证。
理论上，使用转运蛋白或转铁蛋白穿过血脑屏障，剂量可以降低多少？是减半还是减少90%？我认为这更多是最大化效应量，因为可能会遇到ARIA等问题。
通过受体介导的转运增加中枢和脑间质空间的药物比例有优势。对于Subrnotag，我们没有遇到剂量限制上限。Phase 1明确表明了这一点。EBD方法可能有内在的安全性优势，避免毛细血管斑块，降低剂量要求以实现等效疗效，同时提高安全性，方便皮下给药。大约3到5倍的剂量降低是基准。
你认为什么时候可以实现概念验证？
我们计划在2026年初达到临床前候选药物阶段。我们正在与JCR合作分析不同的载体和有效载荷。根据协议条款，这是一种资本高效的方式，让我们这样的小公司进入已验证的领域。我们预计明年年初会有临床前数据集，理想情况下足以支持IND申请，2027年进入临床。
好的，有道理。从整个领域来看，Prothena最近的数据不太理想。这是另一个人们寄予厚望的公司。对此有什么高层次的看法？
阿尔茨海默症是一个具有挑战性且有时令人谦卑的领域。我们有完全不同的抗原表位和机制，认为Subrnotag在患者风险收益比方面走在正确的道路上。
Denali和Elector等公司有新颖的作用机制。这不是一个已经完全满足的医疗需求。但你在已经高风险的基础上增加了风险。是否有Aβ和tau轴之外的机制看起来有趣？比如炎症或GLP1？
GLP1可能会在今年晚些时候的EVOKE结果中变得非常有趣。如果结果积极或方向性积极，我认为这将激发对Aβ和tau策略的补充热情。TREM2领域仍有潜力，炎症成分也值得关注。
明白了。好的。
Ross，你有什么要补充的吗？没有？好的。
最后还有什么想法吗？我们涵盖了一切吗？
我们讨论了很多内容。这确实是这个领域令人兴奋的时刻。正如最后一个问题提到的，炎症方法有许多可能性。挑战在于有许多不同的组合需要研究。未来高效的试验将通过生物标志物以不同方式研究组合。
在我看来，这非常适合AI，看看未来几年是否能发现新的机制或分期。
随着这些技术的出现，未满足的需求不会一夜消失。没有人会突然解决所有问题。持续的进步和这些赋能技术，无论是AI、生物标志物还是它们的组合，都将提高未来成功的概率和更好的选择。
谢谢各位。
非常感谢。谢谢大家。
谢谢各位。