身份不明的发言人
Paul L. Berns（首席执行官）
Joshua Pinto（总裁）
Nick Brandon（首席科学官）
身份不明的参会者
Douglas Tsao（H.C. Wainwright & Co.）
好的，现在我们开始。欢迎各位。我是Doug Sav，H.C. Wainwright的高级分析师。我们非常高兴现在有Neumora公司的代表参加，包括公司首席执行官Paul Berns、公司总裁Josh Pinto以及临床部门的Nick Brandon，副总裁、首席科学官。首席科学官。今天早上咖啡喝得不够。
那么，我们就从这里开始吧。在过去12个月里，公司发生了很多事情，特别是在新的项目方面。特别是，我认为大家对肥胖症领域的NRLP3抑制剂项目有很多兴趣。显然，鉴于GLP1类药物的成功，该领域已经获得了大量关注，建立了数十亿美元的市场，并且随着肠促胰岛素以及其他替代机制的出现，竞争也变得非常激烈。Paul，我知道你在肥胖症领域有很多经验。那么，作为起点，是什么让你对你们的资产和NRLP3机制感到兴奋？
是的，谢谢。Doug，感谢你邀请我们。顺便说一下，很高兴今天和大家在一起。我们对NLRP3在炎症小体中的作用以及其作为中枢神经系统介导的药理学的应用感到非常兴奋，早期临床前动物模型的证据，甚至一些其他NLRP3赞助商的早期临床数据都清楚地显示了其在肥胖症中的良好益处。Doug，这个通路主要起作用的方式。最简单的理解是，它是一种中枢神经系统介导的效应。我们已经了解到这一点。
因此，你需要一种具有中枢神经系统特性的精确化学物质，使其能够进入大脑，具有高度的脑渗透性，然后停留在大脑中，并最终通过下丘脑的机制发挥作用。简单地说，它可以关闭“食物噪音”。用通俗的话来说，这与肠促胰岛素或胰淀素通过肠-脑轴发挥作用的方式是互补的。我们感到非常兴奋，因为医生将拥有一种新的工具，一种完全不同的作用机制，它有可能实现良好的体重减轻诱导，可能与肠促胰岛素类似，并且可能是一种方便的每日一次口服小分子药物。
然后从商业角度来看，Doug，作为小分子药物，其较低的生产成本非常重要，因为你可以想象，在全球范围内，对于那些可能适合注射剂的患者，会有相应的产品。但对于许多患者来说，口服小分子药物将是非常重要的治疗选择或品牌，能够推向市场。而且它将更加负担得起，坦率地说，我相信它可以展示出无与伦比的疗效，同时具有更好的耐受性、易用性和口服药物的便利性。
因此，正如我们在最近的第二季度投资者报告中所指出的，我们将在今年晚些时候，也就是今年秋天，在典型的小鼠模型（DIO模型）中产生数据，并将这些数据推向市场，与各位投资者分享。我们有一群在肥胖症领域受过良好教育且经验异常丰富的关键意见领袖，他们对这种机制及其对肠促胰岛素的互补益处以及单药治疗益处感到非常兴奋。
我想，DIO模型在预测体重减轻和可实现的轨迹方面已被证明是非常有效的。我们从其他NRLP3抑制剂看到，它们的减重效果在十几%左右。我知道你过去不愿意提供一个具体的标准，所以我怀疑你现在也不会，但也许可以提供一个框架，说明你如何考虑下限，其他一些NRLP3抑制剂已经显示的数据，以及注射剂的情况。比如GLP1类药物，在投资界，人们常常关注“哦，我们必须达到20%”或者“它是否和替尔泊肽（Tirzepatide）一样好？”考虑到你们药物的选择，你们是否也这样思考？
是的。谢谢，Doug。我是Josh。我认为，当我们将NLRP3与当前和新兴的肥胖症治疗方法进行比较时，我们真正关注的是获益-风险特征。我们认为最终将首先测试三种临床范式。第一种是单药治疗范式。我们在这方面寻找的是肠促胰岛素水平的诱导。因此，在DIO模型早期，你是否看到与市售剂量的司美格鲁肽相当的肠促胰岛素水平的体重减轻。我们认为，这也可以与Paul提到的产品很好地结合，我们认为它不会有肠促胰岛素治疗相关的胃肠道不良反应，以及口服小分子药物带来的所有商业益处，不仅生产成本低，而且不需要冷链储存。
我们真正想要测试的第二种范式是联合治疗。因此，通过添加NLRP3，你不仅可以最大化GLP1的体重减轻益处，还可以降低GLP1的剂量，最终减少胃肠道副作用，并可能使其更具耐受性。正如我们所知，我们都听说过一些传言和统计数据，目前高达60%、70%的患者在开始使用GLP1类药物后，由于胃肠道不良反应或达到目标所需的时间（通常需要长达六个月的滴定步骤），实际上无法达到目标体重减轻。
我认为我们真正要研究的第三种范式是，一旦患者达到目标体重，是否可以切换或停用GLP1。我们将研究的是，是否可以将NLRP3（如NMRA 215）与GLP1一起使用，当达到目标体重减轻时，停用GLP1，仅使用NLRP3来维持体重减轻。我们知道，今天的一个挑战是，当人们停止使用GLP1时，体重往往会反弹。因此，这将是一种长期、简单的每日一次维持治疗，而且没有胃肠道不良反应。
或者，坦率地说，一旦你通过肠促胰岛素诱导达到目标体重减轻，是否可以切换到NLRP3来维持？因此，我认为我们将在DIO研究中关注这些，我们正在进行几项不同的研究来阐明所有这些范式，最终看到的不仅是我们讨论的体重减轻指标，还有一系列生物标志物，我们还将观察这种治疗和机制是否能保留瘦肌肉量。我们知道，这也是肠促胰岛素类药物面临的主要批评之一。
Josh和Doug，我想补充一点，这要归功于Nick的团队，他们做得非常出色，因为Nick，我们已经在RNLRP3上使用各种不同的化学类型研究了四年，因为确保我们能够优化中枢神经系统活性的物理化学性质非常重要。特别是，我们知道，那些具有较高外周活性的其他NLRP3药物，本身并不是肥胖症治疗的最佳选择。因此，我只想说，你需要一种具有无与伦比的脑渗透特性的治疗方法。
它还需要留在大脑中以维持这种活性。因为我只想说，在不涉及太多专有信息的情况下，仅具有抑制浓度IC50是不够的。你需要比这更好的药物，然后必须留在大脑中以优化其活性。这不是一项简单的任务。因此，我们进行了投资。顺便说一下，通过这项投资，我们获得了精确的知识产权。但我们对我们拥有的分子感到非常满意。
那么，当我们考虑更高的脑渗透性时，这是否主要体现在更大的体重减轻上，还是该分子还有其他特性会发挥作用？
是的，是的，不，我确实认为，正如Paul已经提到的，脑渗透性是一个关键因素。但这也与分子的基本药理学有关。我们已经公布了这些数据，最近的披露，我们确实认为在各种测定中，我们的分子非常有效、非常具有选择性，而且当我们再次进行跨赞助商比较时，它有可能成为这样的分子。因此，我认为这两者——基本药理学和脑渗透性——的结合，希望随着我们将在年底公布的数据，我们会看到一些迹象。
我想知道，当我们在年底获得数据后，你们会多快推进？Josh，正如你概述的不同场景或潜在用途。你们会同时追求所有这些场景，还是会评估数据并先采取初步步骤，然后再推进其他用例？
是的。绝对。Doug，我们始终采取数据驱动的方法，因此我们将看看DIO模型真正向我们展示了什么。但假设数据与我们的预期一致，我们的计划是在2026年第一季度将NMRA 215推进到临床。关于我们将测试的范式，我认为我们绝对希望首先进行单药治疗，假设DIO数据支持这一点。但我们最终也会考虑进行联合治疗和维持治疗研究。
因此，当我们进入临床时，我们将提出完整的临床范式。肥胖症领域的一个好处是，我们看到其他赞助商从首次人体试验到概念验证的时间非常快，在六到12个月内。因此，在这个领域，我们认为我们可以从2026年第一季度的首次人体试验迅速推进到临床概念验证结果。这正是我们将要关注的。可能我们会首先测试其中一种范式，但我认为我们的计划是，假设DIO数据支持，在临床上测试单药治疗、联合治疗以及维持和切换治疗。
好的。那么首先是单药治疗，然后随后进行其他一些研究。
是的。
好的。我想，重点显然是肥胖症。NRLP3机制可能具有更广泛的应用，甚至在代谢领域内。你认为它会为患者带来哪些他们可能无法从GLP1类药物中获得的效果？
是的。因此，我认为在过去的五到十年里，我们已经看到了这种机制的应用，特别是当我们考虑到心脏保护等方面。我们在骨关节炎（OA）中看到了数据，还有其他合并症，在这些合并症中，你可能会在肥胖症之外看到一些额外的益处。因此，将所有这些结合起来，可能非常有意义。然后，当你考虑到Josh提到的某些不同范式中肠促胰岛素的作用时，这可能真的非常有趣。你可以从单药治疗中获得的总体益处，以及联合治疗中的益处。
是的。我还想补充的是，除了这些疗效益处之外，我不会低估胃肠道不良反应对现有患者的负担，以及这种机制相对于肠促胰岛素可能具有的瘦肌肉量保留潜力，这可能是我们考虑如何为患者提供长期体重减轻解决方案的一个非常重要的进步。
我认为这是一个重要的观点，因为如果你和服用过GLP1类药物的患者交谈，他们通常对体重减轻感到非常满意，但对达到体重减轻的过程感到非常不满意。正如我之前提到的，有时我们会关注这些任意的基准。哦，它是否达到了泽菲帕斯（Zepbound）的水平？它是否能像泽菲帕斯一样快？考虑到你们药物的选择，你们是否也这样思考？
嗯，我实际上认为这将是即将到来的有趣部分。我们将看到DIO模型中体重减轻的诱导率或速度的一些证据。最重要的是，当我们进入第一阶段，Doug，我们将在人体环境中证明这一点，我真的很兴奋能将Nick开发的这种分子带到那里。我认为它可能会有两种情况。而且我认为你将能够进行调节。最棒的是，我预计我们最终可能会开发几种不同的剂量，以便将这种控制权交给患者（作为消费者）和医生，让他们能够微调患者想要优化的体重减轻过程或体验。
因为我们肯定会达到一个从获益-风险角度优化诱导等方面的治疗剂量。但你可以想象，我们可能有几种不同的剂量，让他们能够适当地调整。因为无论患者是快速达到目标，还是在某些合并症情况下，花更多时间可能更好，肥胖患者或临床肥胖患者或只是超重患者的群体非常多样化，合并症也不同。我认为这种药物、这类治疗以及这类分子中的这种特定分子，将使我们能够带来一个非常好的工具，帮助医生和患者优化治疗。
最后，我想说，我们将不得不看看临床研究如何证明这一点。但在某些时候，当你减轻体重时，如果你是肥胖患者或临床肥胖患者，或者只是超重，你有MASH或NASH，顺便说一句，我怀疑你会看到改善，因为对于大多数患有NASH的肥胖或临床肥胖患者来说，只要减轻体重，NASH往往会显著改善。对吧。因此，我认为随着其他赞助商可能超越肥胖症的初始适应症，你会发现越来越多关于这些药物应用的信息。
那么，沿着这些思路，当你考虑像MASH这样的疾病时，你认为这是你会积极追求的益处，以确定其特征或声明，还是你认为这会是某种附带的益处？
嗯，我可以向你保证，那些像看待肠促胰岛素一样看待这种机制的关键意见领袖，已经看到了这种益处。益处。我们将看到一些IND支持的研究和一些第四阶段的工作。我们当然希望与该领域的专家一起支持这一点，然后我们可以选择是否将其作为适应症的补充新药申请（sNDA）。但我肯定认为，你会看到很多数据出来，以及很多利用我们产品探索这一点的兴趣。
好的。那么也许转向M4项目。这是你们几个月前披露的项目。你们提出了两个PAM，而不仅仅是一个。我只是，你们一直说你们认为这是一个双分子特许经营权，也许你能确切地说明你的意思，以及为什么你强调PAM方法是正确的，而不是像M4激动剂。
也许我们应该从后者开始。
让我开始吧。是的，我可以开始。你知道，在过去的五到十年里，随着我们对诸如心脏保护等方面的思考，我们已经看到了这种机制的应用。我们在骨关节炎中看到了数据，还有其他合并症，在这些合并症中，你可能会在肥胖症之外看到一些额外的益处。因此，将所有这些结合起来，可能非常有意义。然后，当你考虑到Josh提到的某些不同范式中肠促胰岛素的作用时，这可能真的非常有趣。你可以从单药治疗中获得的总体益处，以及联合治疗中的益处。
是的。所以我认为，在过去的五到十年里，我们已经看到了这种机制的应用，特别是当我们考虑到心脏保护等方面。我们在骨关节炎（OA）中看到了数据，还有其他合并症，在这些合并症中，你可能会在肥胖症之外看到一些额外的益处。因此，将所有这些结合起来，可能非常有意义。然后，当你考虑到Josh提到的某些不同范式中肠促胰岛素的作用时，这可能真的非常有趣。你可以从单药治疗中获得的总体益处，以及联合治疗中的益处。
是的。所以我认为，对于这种机制，在过去的五到十年里，我们已经看到了其效用，特别是当我们考虑到诸如心脏保护等方面。我们在骨关节炎（OA）中看到了数据，还有其他合并症，在这些合并症中，你可能会在肥胖症之外看到一些额外的益处。因此，将所有这些结合起来，可能非常有意义。然后，当你考虑到Josh提到的某些不同范式中肠促胰岛素的作用时，这可能真的非常有趣。你可以从单药治疗中获得的总体益处，以及联合治疗中的益处。
是的。所以我认为，对于这种机制，在过去的五到十年里，我们已经看到了其效用，特别是当我们考虑到诸如心脏保护等方面。我们在骨关节炎（OA）中看到了数据，还有其他合并症，在这些合并症中，你可能会在肥胖症之外看到一些额外的益处。因此，将所有这些结合起来，可能非常有意义。然后，当你考虑到Josh提到的某些不同范式中肠促胰岛素的作用时，这可能真的非常有趣。你可以从单药治疗中获得的总体益处，以及联合治疗中的益处。
是的。所以我认为，对于这种机制，在过去的五到十年里，我们已经看到了其效用，特别是当我们考虑到诸如心脏保护等方面。我们在骨关节炎（OA）中看到了数据，还有其他合并症，在这些合并症中，你可能会在肥胖症之外看到一些额外的益处。因此，将所有这些结合起来，可能非常有意义。然后，当你考虑到Josh提到的某些不同范式中肠促胰岛素的作用时，这可能真的非常有趣。你可以从单药治疗中获得的总体益处，以及联合治疗中的益处。
是的。让我开始吧。你知道，大约16、17个月前，我们的第一个进入临床的化合物266因意外惊厥被置于临床暂停。在过去的16、17个月里，我们做了很多思考，试图确保我们对M4和PAM方法的信心仍然存在。老实说，在重新审视了所有临床前数据（其中很多是由我们的团队和合作伙伴生成的），查看了临床信号（无论是Serovel还是Neurocrine的M4）之后，我们仍然对M4充满信心。
我真的认为，当我们开始思考卡本替尼（Cabenthyn）在现实世界中的应用时，变构机制确实为我们提供了避免AES的选择性。因此，所有这些因素加在一起，我们的信心仍然坚定。显然，我们需要推出新的分子。所以你提到的两个分子，861（现已进入第一阶段）和898（我们将在年底前进入临床），它们具有优化的特性、基本的药理学特性，再次强调脑渗透性，这是我们在研究其他赞助商的资产时真正关注的。
重要的是，从Neumora的角度来看，我们必须降低兔子惊厥的风险。我们已经为此进行了12个月的广泛工作，我们非常有信心这些分子没有这个问题。我们绝对知道它们没有266所具有的问题。因此，我们对这两个分子的前进感到非常满意。
是的，Doug，关于特许经营方法，这真的是围绕我们认为M4PAM可能具有的广泛适应症潜力。我们知道该领域风险较低的主要领域是急性精神分裂症。但除了急性精神分裂症之外，还有与痴呆相关的精神病，我们认为还有其他神经精神疾病，如双相情感障碍，但甚至 beyond that，在一些神经退行性疾病中也有潜力。因此，最终，当我们考虑这个靶点时，我们认为它具有广泛的适用性，如果我们有幸拥有两个非常高质量的化合物通过早期开发，我们最终可以为这些产品考虑不同的适应症，因为这可能会在临床上、商业上推动不同的剂量，并最终进入不同的产品SKU。
因此，我认为这就是我们从特许经营角度思考的方式。首先，我们的主要目标是确保我们有至少一个，如果不是两个，非常高质量的M4 PAM通过早期开发，这样我们就可以将其纳入精神分裂症概念验证研究。
那么，你是否计划将两者都纳入精神分裂症研究，或者在什么阶段你开始让这些资产可能采取不同的开发路径？
是的，我认为我们需要先看看第一阶段的数据，然后才能提供明确的指导。可能有一种情况是，你可以考虑让两者进行头对头研究。我认为这不是最优的，因为你需要为每个化合物运行多个剂量。然后突然之间，你可能会进入一个范式，即你有四个活性组对照安慰剂。因此，我认为我们的目标最终是优先考虑一个作为精神分裂症的主要候选药物，但如果另一个化合物在早期开发中表现非常强劲，我们可以考虑将其用于其他适应症。
那么，在第一阶段研究中，你们会纳入一些精神分裂症患者吗？因为这允许你们使用比健康志愿者更高的剂量。我只是好奇。这将是一个相对较小的样本量，但你认为这有价值吗，或者你会提醒我们不要过度解读该研究中的内容？
所以我想强调的是，这是一项短期研究。它们是急性精神分裂症患者。所以在稳定的人群中，在几周内看到PAN评分的变化，可能性不大。我认为我们在稳定型精神分裂症患者中真正要寻找的是他们能耐受多少剂量？该人群的PK特征是否与健康正常人相同？以及最终的副作用概况？因为中枢神经系统药物开发中经过验证的方法确实是尽可能获得最高的MTD，然后将其作为最高剂量推向概念验证。
好的，所以我们现在处于我所说的“补时阶段”。所以我们可以稍微超时一点。我确实想触及另外两个关键资产。511以及Navaca Print，也许只是关于Coastal研究的入组更新，以及基于你们对该项目所做的一些运营变更，你们看到了什么或给了你一些额外的信心。
当然。提醒一下，当我们在今年年初获得Coastal 1的结果时，我们暂停了Coastal 2和3，同时分析数据并最终对研究进行一些更改。我们真正关注的三个变化是：第一，优化我们运行研究的站点集，确保它是一个更小的高质量团队。我们已经做到了这一点，并优化了我们合作的站点。第二，我们想真正专注于控制患者质量，确保我们招募到合适的患者。
正如我们公开表示的，我们在Coastal 1中没有招募到合适的患者群体。我们最终认为这是导致该人群中出现异常高安慰剂反应的原因，特别是在男性人群中。因此，我们添加了SAFER访谈流程，这是与MGH及其临床试验网络计划合作的。SAFER真正做的是由麻省总医院的临床精神病学家对患者进行审查。到目前为止，我们从SAFER看到的是，它确实提高了筛选失败率，这正是我们希望看到的，因为它突出了它正在淘汰许多原本会被随机分配到研究中的患者。
我们还添加了第二个专业受试者数据库VCT，它也发现了一些患者，并将他们标记为潜在的专业患者，这些患者不允许被随机分配，否则他们会被随机分配。因此，我们感觉好多了，我们正在尽一切努力将高质量的患者纳入研究，并给药物一个成功的机会。关于入组情况，在第二季度，也就是8月，我们重申了Coastal 3在2026年第一季度和Coastal 2在2026年第二季度的数据发布指导。
好的，那么快速提一下511。这是一种资产。我们预计年底会有数据，我对 agitation 也很感兴趣。
是的，当然。那么，关于511，我们认为加压素系统确实对焦虑和躁动有影响。因此，我们将阿尔茨海默病躁动作为我们进入的第一个适应症。我们将在今年年底左右获得阿尔茨海默病躁动患者的1b期数据。这是一项为期八周的随机、双盲、安慰剂对照研究，每组约40名左右的患者。因此，我们将能够获得良好的效应量读数。不过，该研究并未针对统计学显著性进行 power 分析。
这项研究将在年底完成。Rexulti是该类别中唯一获批的治疗药物。它显示出相当强劲的效应量。但我们都知道，该产品有许多副作用和局限性。他们在关键研究中确实研究了严重的人群，包括住院患者和门诊患者。我想说Axsome公司的Ovelity也做了一些工作，似乎非常引人注目。因此，我们的观点是，这里有一个巨大的机会，可以开发一种比我们在Rexulti中看到的更具耐受性的治疗方法。但它可能不一定必须达到相同的疗效标准，因为在我们看来，商业机会确实在门诊环境中，即在患者进入长期护理机构之前的轻度患者人群中。
好的，太好了。那么，我想我们必须结束了。非常感谢你们。显然，公司未来六个月将会非常忙碌。
是的。谢谢，Doug。好的，谢谢。