身份不明的发言人
John Cox（总裁兼首席执行官）
Doug Kerr医学博士、哲学博士、工商管理硕士（首席医疗官）
Erick J. Lucera（首席财务官）
身份不明的参会者
Eric Schmidt（Cantor Fitzgerald）
Sam，开始吧。我们已经开始计时了。
我们准备好了。很好。各位早上好。欢迎回到Cantor医疗健康会议的第三天。我是Eric Schmidt，是本公司的生物技术分析师之一，非常荣幸地欢迎我们的下一位演讲公司——Dyne Therapeutics。今天我们很高兴邀请到公司总裁兼首席执行官John Cox、首席财务官Eric Lucera，我想首席医疗官Doug Kerr博士以及投资者关系团队的部分成员也在场。我的同事Michael Bell也将与我们一起进行这场炉边谈话。
John，先从总体情况开始。贵公司这一年经历了很多重要事件。请介绍一下Dyne Therapeutics目前的状况。
是的，我们这一年确实经历了很多重要事件。实际上，这只是一系列事件的开始。所以我们现在处于一个非常好的位置。这家公司的成立目的是提供能够在真正需要的领域带来功能改善的药物。我们正在打造一家专注于神经肌肉疾病的公司。而打造这家公司的基础，实际上是我们拥有的两个产品或项目，即DM1和DMD。公司的核心是其平台技术。我想你们对这个平台有所了解，但我认为，在将基因药物递送至肌肉和中枢神经系统这一神经肌肉疾病的重大挑战方面，它是下一代且同类最佳的技术。
希望我们能多谈谈这个平台。但我想从总体层面说，我和Eric（Eric最近才加入，但我大约在一年半前加入公司）加入公司就是为了达到这一阶段，因为在未来一年半内，我们将迎来一些重要的里程碑，并且我们预计能够商业化两款产品。第一个是DMD，将于2027年开始商业化。对于这样的公司来说，开始产生收入的机会将彻底改变一家处于早期阶段的公司，而且我们不是只有一个项目，而是两个。
要正确且出色地做到这一点，需要建立一支优秀的管理团队。在过去一年里，我觉得我们已经组建了这样的团队。对此我感到很自豪。我认为我们已经配备了合适的团队。你提到的Eric是其中的关键成员，Doug也是非常重要的组成部分，他们最终将帮助我们为股东创造长期可持续的价值。
很棒的概述。请提醒我们未来12个月内有望实现的关键里程碑有哪些，这些里程碑将如何推动价值增长。Eric，你也可以提醒我们公司的现金状况和现金消耗周期。
好的。让我先从里程碑开始。对于公司而言，我们一直称之为“二二一”计划。我们有两个项目将在近期公布顶线数据：DMD项目的注册队列顶线数据将在年底前后公布，随后是DM1项目注册队列的顶线数据。除此之外，这两个项目都将提交生物制品许可申请（BLA），这些都将在近期完成。所以是两个BLA、两个顶线数据点、两个BLA，随后在2027年初DMD项目将进行商业 launch。
所有这些都是关键的里程碑，并且都在特定的现金消耗周期内，Eric会为你们详细说明这一点。
是的，谢谢John。正如大家所知，我们在7月初进行了股权融资，同时与Hercules达成了风险债务融资协议，我之前与Hercules有过几次合作。
总而言之，截至6月底的备考现金为……
6月底为9亿美元。
7月2日的融资交易生效后，这将使我们的资金能够支撑到第三季度。
到2027年第三季度，这涵盖了John刚才提到的“二二一”计划。在深入讨论每个关键项目之前，John，我们先花一两分钟谈谈平台技术。它有什么特别之处？为什么你认为它是同类最佳？
你知道，人们一直在尝试解决如何递送这些基因药物的问题。正如我之前提到的，我们公司以及其他早期公司开始研究转铁蛋白1受体，如你所知，这种受体在肌肉和中枢神经系统中高度表达。它能将铁和转铁蛋白转运到细胞内，而且效率非常高。现在，人们开始使用靶向该受体的单克隆抗体，你可以通过这种方式欺骗受体并转运分子。但这种方法的挑战一直是受体被占据的时间很长。
本质上，你在阻断受体在铁转运方面的天然功能。其副作用往往是贫血，这限制了给药剂量。Dyne的研发基础是使用抗体片段靶向转铁蛋白受体上的特定表位，使其占据受体的时间非常短，仅完成载荷的卸载就离开。理论上，这样可以实现更高的给药剂量，并且通过这种抗体片段（fab），不仅能递送至肌肉，还能递送至中枢神经系统。
我们一直认为，而且公司也一直认为，如果能够做到这一点，就能实现药物载荷的广泛且深度分布。如果实现这一点，可能会比预期更快地看到功能改善。我加入公司时，正是因为在DM1和DMD患者中，我们在3个月和6个月时开始观察到功能改善。这些都是进展缓慢的疾病，本不应这么快看到改善。这表明我们实现了这种广泛而深度的分布。最后我想说的是，我们现在已经证明，可以在同一平台上搭载反义寡核苷酸（ASO）、肽核酸（PMO）并应用于人体。
我们的给药方式没有出现通常使用抗体时观察到的贫血反应。此外，在临床前研究中，我们还使用了小干扰RNA（siRNA）和酶。因此，该平台的多功能性使我们能够构建后续的研发管线。
这确实是一个很棒的平台。我们也了解其功能益处。稍后我们会详细讨论这些。在肌肉递送量甚至中枢神经系统递送量方面，是否有生物标志物或实证结果可以向我们展示，以提供进一步的概念验证，还是说这只能通过功能读数来体现？
不，我想先参考一些我们的临床前研究，然后再谈谈一些人体研究。我会尽量简短，因为我们想深入讨论更多数据。我记得我们曾在2022年的《核酸研究》杂志上发表过一项MDX模型的研究。那是一个用于DMD研究的MDX模型，针对外显子23。这是人们常用的模型，其他研究也使用单克隆抗体方法进行过该模型的研究。当我们采用这种方法时，在该模型中可以观察到药物分布到中枢神经系统、心脏、膈肌和肌肉。
你可以根据到达这些组织的药物量以及药效学（即这些组织中的抗肌萎缩蛋白表达）来分析分布情况。当我们将其与单克隆抗体方法进行比较时，其他人也做过完全相同的研究并发表了结果，例如在美国神经病学会（AAN）会议上，竞争对手展示过相关数据。我们在心脏中的抗肌萎缩蛋白表达量是他们的15倍，在股四头肌中是2.5倍。几乎所有组织中的表达量都比其他人观察到的高出数倍。因此，这种抗体片段在分布方面确实具有独特性。而且还能分布到中枢神经系统。
我们有很多相关的成像模型。那么在人体中，问题是这种分布是否能转化。你知道，我们现在正在进行临床试验。你可以看到功能益处。我们还展示了肌肉中的药代动力学数据，例如在DM1患者中，我们观察到剪接校正，这发生在细胞核内。剪接校正的水平是前所未有的。这确实表明药物被递送到了组织中的细胞核。最后我要指出的是，对于中枢神经系统，我们显然不会对人体大脑进行活检，但有患者报告结局研究（称为MD high），其中包含六个可能与中枢神经系统相关的指标子集，至少部分涉及疼痛、压力、睡眠等其他特征。
当我们的DM1药物达到较高剂量时，几乎所有这些指标都朝着积极的方向变化。患者数量较少，我们将进一步评估这一点。
让我们更深入地讨论一些项目，先从DMD51开始。请介绍一下这些患者目前的标准治疗方案是什么，有多少患者接受外显子51跳跃剂治疗，以及你们的方法有何不同。
很高兴你问这个问题。让我们先从整体市场开始。对于DMD，最常见的基因突变是外显子51突变。这影响约13%的男性患者。它可能是疾病中最具侵袭性的类型，因为外显子51最难跳跃。在这些男性患者中，抗肌萎缩蛋白水平接近零。因此，他们的病情进展迅速，在轮椅使用和死亡等方面的疾病进展情况也较为严重。我们现在正着手应对这一特定挑战。在美国，这约有1600名患者。
目前的标准治疗（如果可以这么称呼的话）是eteplarsen。这是一种非靶向的裸肽核酸（PMO）。它可能是正确的PMO，但递送一直是实现真正疗效的挑战，需要每周给药一次。这就是目前的标准治疗。这意味着这些男孩需要植入输液港等装置。但其疗效从未得到证实。据我们估计，目前约有400-500名儿童接受这种治疗。除此之外，可能还有大约同等数量的患者尝试过该药物但已停药，原因就是我刚才提到的那些。每周静脉注射非常繁琐。另外还有约500或600名未接受过治疗的患者，他们可能接受类固醇等治疗。还有少数患者接受过基因治疗。我想现在先不深入讨论基因治疗的情况，但你们也了解相关情况。人们对基因治疗的热情已经有所减弱。因此，在这个市场中，对有效治疗的需求非常巨大。我还想补充另外两点。
一是患者需要功能改善。我们药物的特性符合这一需求，我认为我们可以有把握地这么说。如果你看过我们目前的数据，就会知道在针对这一患者群体的靶向递送方面，它是同类首创的。简单来说就是这样。在功能描述方面，我们所说的是一种我们认为基于数据将成为同类最佳的药物，不仅能提高抗肌萎缩蛋白水平，还能带来显著的功能改善。
让我们谈谈Dyn251的目标产品特性。
当然。我会说得很直接。剂量为20毫克/千克，每月给药一次，而不是每周。基于现有数据，我们认为这将是同类最佳的药物。我认为我们有充分的理由这么说。如果你看过我们目前的数据，就会知道在针对这一患者群体的靶向递送方面，它是同类首创的。简单来说就是这样。在功能描述方面，我们所说的是一种不仅能提高抗肌萎缩蛋白水平，还能带来显著功能改善的药物。
能否分享一下目前的临床数据？
可以。我们在达拉斯举行的MDA会议上公布了最新的数据集，那是在3月份。那些数据非常令人印象深刻。能有机会展示这些数据很开心，Doug也有机会展示了部分数据。我去听了很多关于不同外显子药物的报告。唯一显示出较基线功能改善的报告就是我们的。我们还展示了，对于外显子51（我之前提到过外显子51很难跳跃），在6个月时，我们观察到8.7%的抗肌萎缩蛋白水平。
这是经过肌肉调整后的数值，但8.7%仅在6个月时就达到了。抗肌萎缩蛋白的半衰期约为4个月。因此，我们的模型显示，在12个月和18个月时，这一水平还会上升。最令人印象深刻的功能数据是，我们观察到步速在第95百分位较基线有所改善。我认为从未有人展示过这样的结果，尤其是在6个月内，步速改善达到0.2米/秒。这是改善，而不是减缓下降。我们还展示了患者在10米步行/跑步测试、起立时间测试和NSAA评分方面的改善。
我们知道患者数量较少，这就是为什么我们要进行注册队列研究。但这些功能改善数据非常有力，而且不仅在6个月时观察到，在12个月和18个月时也有观察到，这意味着改善具有持续性，这正是基因治疗的主要不足之一。
关于注册队列，获得FDA批准需要哪些疗效数据？你们期望在标签上注明哪些信息？
首先，加速批准的先例就是抗肌萎缩蛋白水平，仅此而已。抗肌萎缩蛋白的适度提高就已使这类药物获得批准。8.7%的水平远远超过了这种适度改善。我们正在推进32名患者的注册队列研究。我们在多剂量递增研究中有50多名患者。所有这些数据（超过80名患者）将构成一个强有力的数据包。这就是该领域加速批准的标准，已经确立。但除此之外，我们还在讨论临床效果和功能改善。
我们应该展示、打算展示并且已经展示了与抗肌萎缩蛋白水平提高相关的趋势，例如10米步行/跑步测试等功能改善数据。这些虽然不是批准的必要条件，但抗肌萎缩蛋白水平的统计学显著性是必要的，我们相信我们会有这些强烈的趋势，然后我们会进行确证性试验。
需要哪些数据才能让DMD领域认可Dyn251优于市场上现有的疗法？你们是否期望肌酸激酶水平降低？
我认为在我们展示数据后，业界已经感到兴奋。我不认为我们需要像在有十种竞品的情况下那样去努力说服。当人们看到功能改善时，它本身就很有说服力。我们引起了临床医生和患者权益倡导者的关注，其中一个队列（20毫克/千克剂量组）的平均年龄为8岁，而外显子51突变的患者在8岁时，正迅速接近无法从地板上站起来的阶段，几年内就会坐上轮椅，这几乎是普遍现象。但这些患者的病情正在改善，尽管患者数量很少。
所以我们不需要额外做什么。数据本身就具有说服力。关于肌酸激酶（CK），该领域的权威生物标志物是抗肌萎缩蛋白。我们会监测、跟踪并观察CK水平，但CK是一个会因活动量而波动的指标，业界对此很清楚。抗肌萎缩蛋白是非常明确的生物标志物。坦率地说，无论是抗肌萎缩蛋白还是CK，我们公司现在谈论的已经超越了这些，我们在谈论疗效，这才是对话应该聚焦的方向。
我们什么时候能看到下一次疗效更新？功能疗效数据？
我们将在年底前公布。那将是注册队列的数据。我和Eric都对此感到兴奋，迫不及待地想展示这些数据。我们已宣布注册队列在第一季度完成入组。因此，我们计划在年底前（接近年底时）公布所有抗肌萎缩蛋白数据以及我们之前描述的功能数据。Kerr博士希望能有幸展示我们获得的良好数据。
我们即将在2026年初向FDA提交申请。提交的瓶颈是什么？除了美国之外，是否还需要在其他地区开展工作？
唯一真正的瓶颈是数据。所以在年底前，我们必须完成这部分的数据收集。这确实是提交申请的瓶颈。显然，我们还有很多工作要做，包括准备BLA和所有相关材料，但唯一的瓶颈是数据。至于美国以外的地区，我想说欧洲有巨大的机会。在欧洲，目前没有针对这些患者的治疗方法。人们认为在欧洲获批DMD药物很困难。我认为欧洲监管机构已经明确表示，需要证明一定的疗效，并且需要步速数据。我们的数据显示，我们的步速改善超过了他们认为有意义的阈值。我想说，我们正在与欧洲、日本等地区的监管机构进行沟通，但尚未提供相关指导，但我们对此有很高的期望。为了管理预期，我想说，我们的基本方案是进行III期试验，并将包括步速在内的疗效数据提交给欧洲和日本监管机构。
CMC（化学、制造和控制）工作是否已完成？是否有商业化供应？你们如何为商业 launch做准备？
我们正在准备中。我的意思是，CMC是在准备 launch过程中需要进行规模化生产、工艺验证等工作的领域。我们已经有供应商就位一段时间了。我们引进了该领域的专家团队。我认识其中几位。这就是我们正在准备的工作。我们现在正在为 launch做准备。你的问题还有第二部分吗？
在商业化方面，你们做了哪些准备？
当然。我记得一年前我宣布我们聘请了首席商务官Johanna Friedel Nader。Johanna曾在全球范围内 launch Spinraza以及许多其他产品，在罕见病领域拥有打造数十亿美元业务的经验。她一直在组建自己的团队。在商业化方面，美妙之处在于，在罕见病领域，可以以非常具成本效益的方式组建团队。而且由于两个项目的客户群体基本相同，我们可以为两个项目组建同一个团队。
我们目前优先在美国建立团队，因为我们预计将首先在美国 launch。
也许是时候转向DM1和你们的Dyn101项目了。John，如你所知，这个项目在过去六个月经历了一些波折。请更新一下你们目前的状况以及你保持乐观的主要原因。
好的。让我们从现状开始。我认为我们现在处于一个良好的位置，我会稍微回顾一下我们是如何走到这一步的。如前所述，我们目前正处于该项目的加速批准阶段，并将进行确证性试验。我们对这个市场的看法是，DM1是一个新兴且未被开发的领域。目前该领域尚无获批产品。有多种获批途径，坦率地说，这个市场有多个参与者的空间。我们的产品获批策略是加速批准，因为这是一种进展缓慢的疾病。
我们认为可以使用疾病的早期指标作为加速批准的基础，其他公司正在采用其他途径。我们的加速批准路径基于VHAT（语音清晰度评估测试）作为中间临床终点。我会简要说明我们是如何确定这一终点的。我们将在注册队列中入组60名患者，目前正在入组中。我们已经完成了56名患者的多剂量递增研究。在剪接校正数据的指导下，我们确定了剂量，随后将在第一季度启动III期确证性试验。所有这些工作都在进行中。你提到的“波折”，我想你和Eric等人都知道，我们坚信剪接异常是该疾病在细胞核内的核心病理机制。这就是为什么我们设计了靶向细胞核的反义寡核苷酸（ASO）药物。
临床医生和FDA都了解剪接校正在自然病史或疾病进展中的作用。因此，我们将研究重点放在剪接校正上，并开展了大量工作。我们明确向外界表示这是替代终点。当我们向FDA提交注册方案并展示我们的计划时，他们表示这是新的、新颖的，需要更多时间。这是一个转变，我们认识到了这一点，对我们来说也是一个转变。当我们与投资者沟通时，我想这对他们来说也有些意外。我们也认识到了这一点。但幸运的是，当我们与他们沟通时，我们表示，我们需要采取务实的方法。我们可以继续推进剪接校正作为终点，同时继续收集相关数据，因为我们需要这些数据。
但我们迅速转向VHAT作为中间临床终点，因为它是临床效果的合理预测指标。这两个终点都包含在我们的注册试验中。因此，我们不必回溯，而是务实地做出调整并继续推进。我们所做的一项调整是增加了患者数量，以增强VHAT终点的数据稳健性，同时收集剪接校正数据，并观察其他功能指标的趋势，这使试验可能推迟了一两个季度。
John，你不是第一个可能被FDA的要求弄得措手不及的公司（我不想用贬义的词语），但回顾过去一年与他们的沟通，你认为在这方面本可以做得更好吗？
如你所想，我对此思考了很多。首先，回顾过去，我们与FDA就剪接校正进行了非常深入的讨论。他们理解这一点，理解C9orf72等相关机制。我认为我们低估了FDA在新领域接受新的替代终点所需的时间。所以我们对此感到惊讶。你说得对，我们不是第一个感到惊讶的公司。这也不是我第一次感到惊讶。
同时，我很高兴我们拥有广泛的数据，能够做出反应并采取后续行动。这并没有让我们偏离轨道。我们仍将获得这些数据。我认为我们将从注册队列中获得的数据将是支持我们产品的有力证据。
好的，假设你们获得了良好的VHAT数据，并且FDA愿意接受VHAT作为加速批准的终点。你们的试验设计与竞争对手有所不同，规模更小，期限更短。在其他重要的功能终点方面，你们能展示哪些数据以增强竞争力？
是的，我想强调三个与平台相关的特点。我甚至会提到我们将获得剪接校正数据，这是其他公司没有的。人们知道，达到20%的剪接校正意味着广泛的功能益处。这将带来我认为会脱颖而出的功能数据：五次坐立试验、肌肉测试、定量肌肉测试和力量测试，我们在12个月内有20%的改善，这是非常显著的。因此，我认为靶向细胞核并解决核心病理机制最终将带来突出的功能指标。安全性方面，使用抗体片段（fab）可以避免贫血问题。除了因抽血导致的短暂贫血外，我们没有观察到通常会出现的贫血效应。这些患者本身就因疾病而感到疲劳，我认为医生会关注这一点。
另一个方面是中枢神经系统，这对该疾病至关重要。我相信你见过患者，很大一部分患者的生活受到中枢神经系统影响的严重困扰，身体方面只是一部分，中枢神经系统的影响使他们无法正常生活。我们能够递送至中枢神经系统，我认为这将真正使我们与众不同，并使我们有机会获得非常有力的标签。
我们只剩下几秒钟了，各位，但还有什么我们需要关注的吗？我们只讨论了两个主要项目。还有其他让你们兴奋的事情吗？公司早期阶段的项目或我们没有谈到的内容？
我想你和我之前可能讨论过这个问题。有几件事。一是如果我们在DMD中获得这样的功能改善，我们在同一平台上还有一系列外显子的药物。使用相同的抗体片段、相同的连接子等。我非常希望我们能与FDA和其他机构合作，采用平台审批方法。这非常适合平台审批。这将打造一个完整的产品组合，其商业机会和效率非常显著。
如你所知，我们显然在使用同一平台开发针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的管线。我们一直在优化该分子的一些特性，我们认为这些特性将使其具有差异化。此外，我们还在研究庞贝病（Pompe），不知道你是否看过相关的临床前数据。我们不仅在动物模型中完全清除了肌肉和心脏中的糖原，还在中枢神经系统中实现了糖原的完全清除。所以有很多令人兴奋的事情。但最重要的是，我们将在未来一年半内打造这家非常特别的公司，这是最令人兴奋的。
John、Eric，非常感谢你们今天抽出时间。谢谢。