身份不明的发言人
Amit Etkin（总裁兼首席执行官）
Nick Smith（首席财务官兼首席业务官）
身份不明的参与者
Ritu Baral（TD Cowen）
Athena Chin（TD Cowen）
大家下午好。感谢大家参加Alto Neuroscience在TD Cowen神经精神病学和癫痫新机制虚拟会议上的炉边谈话。我是负责分析的Ritu Baral。和我一起的是我的同事兼助理Athena Chin，她和我一起负责神经精神病学领域的研究。今天参加我们会议的Alto公司代表有创始人兼首席执行官Amit Etkin，以及首席财务官兼首席业务官Nick Smith。Nick，谢谢你们今天参加我们的会议。由于我们只有30分钟时间，我想直接开始，先给平台几分钟时间介绍。
神经精神病学领域对精准精神病学和生物标志物的关注再次增加，这当然是该领域最重大的挑战之一，也是该领域的圣杯。你能谈谈吗？或许可以先给我们概述一下你们的平台，以及你们如何为每个项目选择生物标志物。
当然可以。感谢你们邀请我们参加。我认为，从生物标志物框架的角度来说，我们寻找的最简洁方式实际上与其他医学领域非常相似，即了解药物在生物学上的作用，从而确定给谁用药。因此，从这个角度来看，当我们进行任何生物标志物研究时，有两个重要的支柱。一是深入理解这些疾病的生物学特性，以及如何使用脑电图（EEG）、各种认知测试、可穿戴设备等工具在人类身上测量它们，这些工具以非常假设驱动的方式告诉我们大脑功能。
另一个是数据驱动的支柱，我们使用机器学习来尝试理解，例如，从脑电图数据中，什么可能预测药物的疗效。不过，在所有情况下，我们也非常重视对任何一项研究结果的前瞻性复制，这样我们才能真正了解我们所建立的基础。总体目标是超越纯粹基于临床和现象学的分组，转向更有意义的分组。我们将讨论各个项目以及它们在其中的作用。但在我们的每个项目中，我们都嵌入了基于生物标志物的继续/终止决策，也就是说，我们想知道我们在做什么，并且结果能够直接反映这种预期，从而有意义地降低下一步的风险，下一步可能是推进药物，也可能是不推进药物。
无论哪种方式，我们都希望能够自信地做出决定。
是否有相关性阈值？可能的生物标志物有哪些类型？你们在一个项目中涉及了认知。当然还有脑电图。你们可以选择的范围是什么？
是的，所以我认为目前对我们来说，主要是脑电图，它有各种形式，可以测量大脑功能的各个方面，以及我们所说的认知，但实际上范围更广。所以不仅仅是传统的认知测量，如记忆力或处理速度，还包括更现代的认知神经科学测量，如你如何对奖励做出反应和做决策。这已经是相当广泛的范围了。我们也在研究可穿戴设备等东西。我们收集遗传数据、基因组数据。我认为从监管接受度的角度来看，脑电图和认知在一系列特定方面已经相当领先。
当你说可穿戴设备时，你是指活动吗？比如活动作为……
是的，正是。
那么是精神状态。
没错。所以活动记录仪可以告诉你关于昼夜节律、睡眠和活动模式的信息，所有这些都非常有意义且可靠。在这种情况下，使用第三方设备可能会有挑战。这就是为什么在这一点上，我们倾向于优先选择脑电图和认知，也是从监管接受度的角度考虑。但所有这些都属于相同的数据分析和数据科学方向。
明白了。FDA对生物标志物富集的看法如何？他们是如何处理的，最近有什么变化吗？
好的一面是，我们不是第一个这样做的，其他许多医学领域已经为我们奠定了基础。FDA在2019年发布了一份富集指南，基本上阐述了这一点。可以这样理解：我们的疗效指标并没有触及终点。例如，在抑郁症中，Madras或HAMD是该领域和FDA长期使用的公认指标。我们所做的是在前端改变纳入/排除标准，使其也包括生物标志物。
你必须展示关于该生物标志物的各种信息，如其可靠性、意义等，以及其预测价值。但从某种意义上说，你所做的只是调整纳入/排除标准，以便你的主要结果是在那些具有生物标志物的人群中得出的。然后你会获得整个范围内的数据来理解风险和获益。但从这个角度来看，它与人们使用的现有框架并没有太大不同。只是针对个体更加具体，并且完全遵循FDA制定的指南。此外，我们的首席医疗官来自强生公司，他在那里领导了Cell to项目进入第三阶段，该项目使用了富集框架。
因此，我们确实从这些专业知识和经验中受益匪浅，然后我们也与FDA进行了沟通，例如，在Alto 100的C类会议上，我们阐述了我们对该框架的理解，这似乎与他们之前公开的内容以及FDA针对我们项目直接告诉我们的内容非常一致。因此，显然所有事情最终都与各个项目相关，但这些概念将在它们之间很好地适用。
明白了。你能否花几分钟时间带我们了解一下产品线。目前你们有多项资产，在介绍时，能否强调一下Alto公司目前的重点项目。
让我们从未来几个月将要公布结果的第一个项目Alto101开始。这是一种PDE4抑制剂，所以是在免疫系统中经过充分验证的机制，但现在用于大脑，长期以来人们一直对其认知增强能力感兴趣。我们正在开发它用于治疗精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。CIAS在很多方面是精神分裂症的基础，它是最先出现的症状，对这些患者的长期影响最大，目前尚无治疗方法。实际上，我们的产品是目前该领域开发中最晚期的产品。我们使用疾病病理生理学本身的生物标志物作为结果指标，以告诉我们是否在生物学上产生了有意义的影响，同时也关注认知。
在我们的讨论过程中，我们可以更深入地探讨各个项目，但这是一个早期阶段、非常以生物标志物为驱动的过程。在未来两年我们四个主要结果公布系列的最后，我们有Alto 207，这是普拉克索（一种D3优先的多巴胺激动剂）和昂丹司琼（一种止吐药）的固定剂量组合。这实际上利用了……最近牛津大学在《柳叶刀·精神病学》上发表的一项针对150名难治性抑郁症（TRD）患者的研究中，普拉克索显示出了巨大的疗效信号。因此，在这种情况下，Cohen's d值为0.93，是非常难治性人群中正常药物与安慰剂差异的预期值的数倍。
其他多巴胺激动剂的研究并没有显示出这种疗效。然而，在这种情况下，疗效伴随着普拉克索的主要缺点，即耐受性问题。这确实使你无法快速将剂量调整到合适水平，甚至无法达到目标剂量，主要表现为恶心和呕吐，当单独使用普拉克索时会出现这种情况。而正如你所说，这就是5HT3拮抗剂的作用所在，它作用于脑干中的协同通路，从而阻断普拉克索的致吐作用。现在我们可以更快地给药，快五倍，并且达到更高的目标剂量，这在实际临床中确实需要以获得真正的疗效。
而且，通过更快地给药，你甚至可以获得比原本更快的起效时间。
我知道2025年如何使用Zoom了。让我们从207开始。这是我们收到的关于Alto的主要问题。你们最近从Chase Therapeutics收购了这一资产。你能谈谈作为D3优先激动剂和5HT3受体拮抗剂的机制，这种平衡的信号传导如何支持在难治性抑郁症中的潜在临床活性吗？
好的，让我们从多巴胺开始，而不是把它作为这里的目标。因此，我们这个领域已经认识到多巴胺在抑郁症中的重要性，低多巴胺与低动机、快感缺失等有关。我们围绕多巴胺做了很多生物标志物方面的工作，特别是脑电图生物标志物。这不仅指出了抑郁症中的低多巴胺，尤其是难治性抑郁症中的低多巴胺。因此，临床定义的难治性抑郁症实际上已经是一个从生物标志物角度来看的富集人群。所以问题是，你如何最好地解决这个问题？我们自己的脑电图生物标志物研究和其他研究都指出，你需要直接作用于多巴胺受体，即直接激动剂刺激多巴胺受体，而不是简单地增加多巴胺水平，其他药物已经尝试过这种方法，但效果不佳。
是否有一种多巴胺受体亚型比另一种更重要？
是的。观察发现，称为D2/D3类中的D3亚型可能是最重要的，尤其是在奖励系统中。这与快感缺失和动机有明显的联系。但这与普拉克索本身的大量临床数据一致。普拉克索被批准用于帕金森病和不宁腿综合征，当给予抑郁症患者时，无论是在早期研究中，还是在最近牛津大学发表的一项针对150名TRD患者的《柳叶刀·精神病学》研究中，都显示出巨大的疗效信号。因此，在这种情况下，Cohen's d值为0.93，是非常难治性人群中正常药物与安慰剂差异的预期值的数倍。
其他多巴胺激动剂的研究并没有显示出这种疗效。然而，在这种情况下，疗效伴随着普拉克索的主要缺点，即耐受性问题。这确实使你无法快速将剂量调整到合适水平，甚至无法达到目标剂量，主要表现为恶心和呕吐。而正如你所说，这就是5HT3拮抗剂的作用所在，它作用于脑干中的协同通路，从而阻断普拉克索的致吐作用。现在我们可以更快地给药，快五倍，并且达到更高的目标剂量，这在实际临床中确实需要以获得真正的疗效。
而且，通过更快地给药，你甚至可以获得比原本更快的起效时间。
明白了。你提到的脑电图生物标志物是否与抑郁症的快感缺失和另一个特征有关？我忘了是什么。
是的，我的意思是快感缺失、动机缺陷。
动机缺陷。对。脑电图生物标志物是否与这些患者抑郁谱系的这些方面有关？
是的。它不仅与临床表型有关，还与该过程的行为测量有关。因此，如果你观察人们如何基于奖励学习，获得反馈，这在抑郁症中会减弱，在那些脑电图生物标志物显示低多巴胺的抑郁症患者中尤其会减弱。当你增加或减少多巴胺时，CG生物标志物也会相应上升或下降。因此，这是衡量潜在过程的一个很好的指标，它帮助我们既了解合适的人群，也了解合适的干预措施，并且可以作为开发本身的补充生物标志物。
在这种情况下，它不需要作为伴随诊断，因为TRD已经是一个富集人群，但它可能有助于进一步增强……
明白了。普拉克索之前曾在抑郁症中进行过研究，但由于你刚才讨论的副作用而被终止。你能回顾一下之前的数据和效应量，除了你提到的Cohen's d值0.9之外，它之前的抗抑郁活性还有哪些？我认为那是0.9。那些临床试验中还产生了哪些其他方面和量表？
是的，早期试验，第一个实际上是25年前，主要关注抑郁症状。我应该指出，即使在那些早期试验中，他们实际上只是在摸索如何给药，他们仍然看到了效应量。
那时候用的还是Madras和HAMD吗？
没错。
好的。
因此，他们看到的效应量在0.5到0.6之间，是典型抗抑郁药与安慰剂差异的两倍。这些都是安慰剂对照的，牛津大学的这项《柳叶刀·精神病学》研究中所做的。这些患者来自英国国家医疗服务体系（NHS），平均有10年的治疗失败史。因此，从生物标志物的角度来看，这是一个非常难治的人群，实际上已经是一个富集人群。因此，问题是，你如何最好地解决这个问题？我们自己的脑电图生物标志物研究和其他研究都指出，你需要直接作用于多巴胺受体，即直接激动剂刺激多巴胺受体，而不是简单地增加多巴胺水平，其他药物已经尝试过这种方法，但效果不佳。
从安全性和耐受性来看，联合用药在之前的数据中显然应该会降低恶心、呕吐等。那么联合用药最常见的副作用会是什么？我们对这些数据的预期应该是什么？
是的。不会被针对的副作用包括嗜睡或失眠，这可能会发生。这当然会指导我们对药物剂量的思考。有一种潜在的副作用，我实际上认为在抑郁症中不是问题，但在这里需要认识到，那就是普拉克索在给帕金森病患者服用时，可能会导致冲动控制障碍。
对。精神病或冲动控制障碍。是这样吗？
帕金森病患者会有冲动控制障碍吗？在帕金森病患者中，当你……当你观察精神病时，多巴胺和精神病之间的关系显然很复杂。对于那些多巴胺水平非常低的人来说。普拉克索本身并不是精神病的主要驱动因素，更多的是冲动控制障碍。但实际上，牛津大学的这项研究非常仔细地监测和量化了整个研究过程中的冲动控制症状。顺便说一下，他们的主要结果是在12周，但研究跟踪随机分组的患者长达48周，疗效在整个过程中都保持一致，冲动性也没有增加，这一点同样一致。
这很重要，因为这似乎不是药物的问题，而是疾病的问题。因此，多巴胺水平非常低的帕金森病患者可能更敏感。你知道，如果你认为多巴胺水平低，突触后受体的反应性会增加，它们可能会过度……
这是一种过度的反应，似乎不是……
是抑郁症的问题。
明白了。你们计划什么时候启动207的2B期试验？你们目前设想的研究设计是什么？
是的。2B期试验将于明年上半年开始。我们正在与FDA进行磋商。因此，当确定后，我们会更具体地说明设计，但预计它将是一个设计良好、1:1随机的2B期试验，因为我们希望它可能有机会成为注册包的一部分。
是的。
是的，是的。因此，我们的计划是之后进行一项3期试验。因此，设计将反映其稳健性。
简要地说，在我们转向101之前，你能回顾一下相关的知识产权吗？
是的。该知识产权是一系列治疗方法的知识产权，就像……
是关于联合用药的吗？
是的，关于联合用药。
知识产权中是否提到了特定的剂量或比例或受体活性比例？
是的，包括各种内容，例如，核心制剂本身的授权知识产权，以及使用场景和特殊人群等。我认为，要了解它的样子，你可以参考Karuna的知识产权组合，它完全是治疗方法的知识产权，或者Axsome的Ovelity，同样也是治疗方法的知识产权。两者都非常有效，坦率地说，当你有一种新颖的联合用药方法，能够实现独特的临床效果时，我认为它带来了很多价值，并受到许多独特知识产权的保护。
明白了。现在让我们转向101，即精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。101是一种小分子PDE4抑制剂，2B期试验的顶线结果预计在下半年公布。你能回顾一下PDE4机制如何与认知相关，特别是精神分裂症中的认知，以及2期试验的设计吗？
是的。PDE4，人们主要从免疫系统中了解它，它是一种抗炎物质等，实际上在大脑中也是一个长期研究的机制。事实上，我在攻读医学博士和哲学博士时就研究过它。它已经存在很长时间了。其原理是环磷酸腺苷（cAMP）作为突触后受体的第二信使，将信号转导以驱动神经可塑性，驱动兴奋性的变化，来自一系列不同的受体。这是一个很好的共同靶点。PDE4是分解环磷酸腺苷的酶。
抑制PDE4会增加环磷酸腺苷，改善认知和神经可塑性。因此，我们对精神分裂症和CIAS的理解是，患者的环磷酸腺苷信号传导存在异常，但突触信号传导本身也存在异常。因此，谷氨酸受体、乙酰胆碱受体等一直是先前开发工作的重点。这些先前的开发工作在很大程度上遭受了失败，主要是因为在生理上没有真正了解正确的靶点，而不一定是因为开发过程。这正是我们在这里要解决的问题。因此，我们在设计中做了几件事。
一是将脑电图作为主要结局指标，但具体来说，尝试找到对疾病病理生理学最敏感的脑电图测量指标。因此，我们查看了多个大型数据集，并前瞻性地复制了一种称为theta反应的脑电图生物标志物，它最能区分病例和对照。我们在多个数据集上做到了这一点，包括最近我们报告了这方面的结果，并与认知相关。在1期数据中，它对药物的作用最敏感，在临床前研究中对药物的作用也最敏感。因此，这确实是一个很好的设置，可以知道这是正确的信号来推动，从疾病生物学的角度来看具有临床意义，并且对药物有良好的反应。
这是交叉设计研究中的主要结局指标，每个人都作为自己的对照，我们将认知作为次要结局指标。不一定期望在每个人接受治疗的10天内有太大变化。但如果我们看到了，那将是一个非常好的结果。
当然。
因此，在一个过去有很多失败的领域，这是一个谨慎的去风险过程，但需求非常巨大，目前根本没有治疗方法。这是整个疾病的驱动因素。因此，在临床上有意义地改变现状的机会非常大。
明白了。Athena，我把关于300的问题留给你。
是的，所以在我们结束之前，我们确实想谈谈300。你们的阿戈美拉汀化合物在2B期重度抑郁症（MDD）辅助治疗研究中，最近在2月份宣布了预先计划的中期分析结果。基于该结果，你们正在扩大研究规模。额外的入组情况如何，我们什么时候可以期待完成研究入组？
是的。我们继续预计在明年年中完成，入组正在进行中。我认为重要的是理解我们为什么进行中期分析以及它意味着什么。中期分析的动机是我们在Alto 100项目（MDD）中发现的结果，特别是一些研究中心反映出的风险，我认为这在神经精神病学领域现在很普遍。引入了相当多的“专业患者”，我们评估发现他们声称正在服用药物，但在他们的血液中反复检测不到药物。我们对Alto 300的数据进行了盲法病例审查，剔除了那些显示这些风险因素的研究中心的数据，进行了中期分析，结果显示出药物样信号，支持样本量的小幅扩大，最重要的是替换我们剔除的人群。
这确实是我们现在在所有项目中正在做的事情的第一步，即将所有事情的严谨性提升到神经精神病学领域近年来未曾达到的水平。例如，要求医疗和药房记录。你必须在入组前显示你正在获得药物 refill，血液或尿液检测显示你正在服用基础的抗抑郁药、抗精神病药或 mood stabilizer（如适用），并引入了很多AI工具来理解患者访谈中的信息。我们能从这些患者身上学到什么？
你们要求患者多久进行一次尿液和血液样本检测？
双盲期的开始和结束，以及开放标签期的结束。所以有很多接触点，我们正在了解很多关于通常不会被筛查的人群的信息，而且通常这些因素都是阴性的。因此，这不仅在300项目中很重要，而且在所有项目中都很重要，即研究中心的风险水平很高。因此，我们必须以不同的方式执行，纯粹从执行角度降低研究风险。除了科学之外，在阿戈美拉汀（Alto 300）的情况下，我们知道它是一种有效的抗抑郁药，耐受性良好。
我们在中期分析中看到了积极的信号，现在我们理解了生物标志物的生物学特性，以及在某种意义上反映了药物对大脑作用的 inverse。
调整后的试验 power 是多少？
扩大到Cohen's d约为0.4，80%的检验效能。
最后，你希望在2B期结果中看到什么来支持推进到3期研究？
我认为首要的是主要结局指标的统计学显著性。这是一个需要新的增强剂的人群。抗精神病药实际上是唯一的选择，因此如果我们能达到主要终点，那里有很多临床机会。
安慰剂组的安慰剂反应范围我们应该期待多少？
到目前为止，我们所有的安慰剂组，例如Alto 100，都相当合理，完全在历史范围内。因此，我预计这种情况将继续。
明白了。时间到了。感谢两位今天参加我们的会议，也感谢收看的各位。我们接下来将举办癫痫KOL小组讨论。希望在那里见到你们。
谢谢。感谢你们邀请我们参加。谢谢。