身份不明的发言人
Markus Warmuth（总裁、首席执行官、董事）
身份不明的参会者
Alex Thompson（斯提夫尔金融公司）
嘿，各位早上好，感谢大家参加斯提夫尔举办的第三届年度虚拟INI论坛。我是Alex Thompson，生物技术分析师。很高兴今天上午由蒙特罗萨治疗公司的首席执行官兼总裁Marcus Warmuth开启我们的活动。我将把时间交给Marcus，请他简要介绍一下蒙特罗萨，然后可能简要更新一下他们今天上午宣布的与诺华公司的新合作协议，以及这对公司意味着什么，之后我们将进入问答环节。那么Markus，感谢您的参与，现在交给您。
好的，听起来很棒。感谢Alex的介绍，当然也感谢您邀请我参加这个非常令人兴奋的会议。那么，我简要介绍一下蒙特罗萨治疗公司。我们仍是一家非常年轻的公司，成立大约六七年，活跃在靶向蛋白降解领域。我们在该领域特别专注于分子胶降解剂。多年来，我们确实建立了一个出色的平台。我们将其命名为Queen，主要是以摇滚乐队皇后乐队（Queen）命名的，因为它非常出色。通过这个平台，我们真的学会了如何将分子胶降解剂设计成具有极高选择性的靶向降解剂。
这是相当前所未有的。因此，综合所有因素，我们当然利用这一引擎创建了一系列资产，其中三个已进入临床阶段，重点关注INI领域。但我们的业务并不局限于INI。我们也有肿瘤学项目。我相信我们最后可能会花一点时间简要提及。是的，今天上午有个重大消息。我们实际上与诺华公司达成了另一项合作。你们中的一些人可能知道，我们去年与他们就我们在INI领域的领先资产MRT 6160签署了一项协议，该降解剂针对T细胞和B细胞受体下游的信号蛋白VAV1。
因此，我认为这次合作的扩展可能反映了我们之间相互尊重的加深以及对彼此能力的认可。因此，我们非常高兴现在能与我们的合作伙伴一起开展下一轮项目。
好的，我想提出一个更宏观的问题，在INI领域的一些大型市场中，像您这样的生物技术公司面临的挑战之一始终是如何平衡独立发展与合作，以扩展平台和可追求的适应症。您如何看待这一点，以及这对蒙特罗萨作为一家独立生物技术公司意味着什么？
我的意思是，当然，最初促使我们合作的想法是，我们相信VAV1在多种自身免疫性疾病中具有巨大潜力。几乎所有被证实由TH17驱动的疾病都是如此，这些市场规模巨大，需要大量资源，而我们未公开的临床前组合中成为这项新交易一部分的资产显然属于类似范畴，我们当然也在研究这些靶点。Next7是一个已公开的靶点。我们对我们认为作为一家小公司更有能力自行开发的领域感到超级兴奋。
我坚信，尽早知道与谁一起开发非常有帮助。因为我确信，即使与大公司合作，也有很多工作需要完成。因此，显然，为了不浪费时间，合作越早越好。
是的，有道理。在我们深入讨论具体项目之前，我想稍微详细地了解一下，您如何看待分子胶降解剂与传统小分子降解剂（如PROTACs等）的区别。它们的主要异同点以及优缺点是什么？
是的，这相对简单。有趣的是，很多时候PROTACs被认为是较旧的类别。实际上，丑陋的事实是分子胶降解剂在PROTACs之前就已经存在了。一些关于分子胶的早期见解实际上被用于创建PROTACs概念。因为当时人们认为基于理性设计开发分子胶是不可能的。那么区别是什么呢？分子胶降解剂实际上与泛素连接酶结合。就像细胞内固有的蛋白质降解复合体，或者说是启动蛋白质降解的蛋白质，它们重塑连接酶的表面，然后基本上使其成为蛋白质-蛋白质相互作用的完美匹配。
所以这实际上是诱导蛋白质-蛋白质相互作用。PROTACs略有不同。它们是异双功能分子。一端与连接酶结合，另一端实际上与目标蛋白的可成药口袋结合。然后在两者之间放置一个化学连接子。当然，PROTACs的主要局限性是，你必须在你想要降解的目标蛋白上找到一个口袋。但分子胶降解剂则不同，因为它是诱导蛋白质-蛋白质相互作用，所以不需要口袋。
好的，让我们深入讨论项目，从VAV1开始。您能阐述一下为什么这是一个令人兴奋的靶点，以及为什么它在历史上是一个难以成药的靶点吗？
是的，这是一个非常有趣的靶点，作为INI靶点已经存在大约20年了，可能不是最知名的靶点，原因很简单，从传统意义上讲，它是不可成药的。它有一个催化结构域，但没有一个好的结合口袋可以攻击。因此，它在投资者界并不一定受到高度关注。但当我们开始研究它并能够找到我们的第一批降解剂时，我们很快意识到这是大型制药公司战略家多年来一直在思考的靶点。
这个靶点实际上位于T细胞和B细胞受体的下游。因此，我们认为其主要作用实际上是在T细胞受体下游。所以在自身免疫性疾病开始的地方，正是活化的自身免疫性T细胞驱动疾病。21世纪初的基因敲除小鼠研究提供了很多验证，表明这些是可行的靶点。敲除小鼠实际上是健康的，但完全免受自身免疫性疾病的影响。因此，这正是我们通常希望看到的靶点验证数据水平，然后才开始投入研究。
是的，我想进一步探讨一下，在降解剂领域，通常的问题是治疗指数如何？您对完全降解该靶点的信心如何？您提到了基因敲除小鼠。关于完全抑制或敲除VAV1的安全性，我们还知道什么？
是的，我的意思是，基因敲除小鼠的数据，当然还有我们从自己的项目中了解到的信息。Ryan，我们显然通过了IND启用的毒理学研究。事实上，结果非常显著。在我们的GLP毒理学研究中使用的最高剂量，是治疗剂量的数百倍，我们没有观察到任何毒性。我在谈话中经常被问到，在临床前毒理学研究中，最大耐受剂量（DLT）是什么？事实是我们没有发现任何毒性。我的意思是，这是我整个职业生涯中见过的最干净的毒理学报告之一。
因此，没有任何提示。有趣的是，虽然它是一种免疫信号蛋白，但似乎不会导致严重的免疫抑制。我们没有看到免疫细胞的耗竭。我们认为F1在T细胞过度活化的情况下尤为重要。因此，这正是在自身免疫性疾病中，你会看到慢性T细胞受体信号传导、通路过度活化的情况。长话短说，综合临床前数据和我们在健康志愿者试验中看到的结果，目前没有任何毒性担忧。
您认为这里最重要的临床前验证模型是什么？显然有一些TH17细胞模型。
是的，我的意思是，我们显然有一些喜欢的模型，并且从中获得了令人兴奋的结果。EAE模型，尽管你可能会争论它是否是多发性硬化症模型，但它确实被很好地验证为T细胞特别是TH17驱动的模型。我们有类风湿性关节炎模型的临床前数据。我们也有炎症性肠病的T细胞转移模型。实际上，自那以后我们还进行了更多研究，计划很快发表。共同的主题始终是T细胞和TH17驱动。很多时候，我们不仅关注预防和治疗模式下的实际疗效，当然还关注基因表达变化，以及我们在海报、演讲和公司演示文稿中展示的在许多这些疾病模型中调节TH17信号的令人印象深刻的结果。
好的。你们进行了I期临床试验。基于I期数据，您对选择II期剂量的信心如何？
我的意思是，非常有信心。显然那里有很好的结果。正如我提到的，首先，没有安全问题，这通常是I期研究的重点——确定安全性，然后当然尽可能查看生物标志物。我们实际上在多个剂量水平上看到了VAV1的几乎完全降解，这给了我们很宽的治疗指数，当然也有很多不同的剂量水平和方案可供选择。这当然是我们与诺华公司的同事正在进行的工作。
好的，有道理。那么在进入具体项目之前，接下来的步骤是什么？进入II期，以及诺华合作在功能上如何运作？
这是一个非常好的合作。部分原因是地理位置的接近。我们的瑞士办事处实际上就在诺华公司的前园区内。我们彼此之间步行只需五分钟。我们在各个层面都定期会面。显然，启动II期临床试验需要采取典型的步骤。比如，你需要足够的药物，需要方案并获得FDA批准。当然，根据II期试验中患者治疗的持续时间，还需要完成长期毒理学研究。
显然，治疗时间越长越好。即使出于竞争原因，能够快速入组也是如此。
您预计适应症会被披露吗，还是从诺华的披露角度来看，这更多是待定的？
是的，我的意思是它们肯定会被披露。我们显然最终都会在clinicaltrials.gov上注册我们的试验。我不能给你确切的时间表，因为我们同意对此保密。但当然，当这些试验启动时，信息将会公布。目前，我只能说，这是一个非常广泛、积极的开发项目。我们显然看到计划的发展与我们之前讨论的一致——大型、超高价值的适应症。
好的，有道理。那么转向Next7。我想将Next7放在更广泛的NLRP3或IL-1通路中进行背景介绍会很有帮助，因为我认为更多投资者熟悉这些靶点，而不是Next7。它与这些靶点有何区别？
让我先从整个通路开始讲起，我最近常说，这可能是目前INI领域中最被低估的通路之一，尽管有像canakinumab等生物制剂提供了很好的概念验证。NLRP3炎症小体驱动IL-1α、β和IL-18的分泌，然后触发IL-6和最终CRP的分泌。但当然还有更多，比如免疫细胞活化。Next7实际上位于这个级联反应的最顶端。它实际上是组装NLRP3炎症小体所必需的。
小鼠敲除研究表明，如果没有Nek7，炎症小体甚至无法组装和活化。当然，我们认为与抑制剂相比，降解NEX7具有巨大优势。因为抑制剂可能会基于峰谷水平出现药效的波动，而我们在Sinos 1 next中已经表明，一旦NEX7被降解，通路就会被沉默和关闭。我们认为这仍然具有很好的耐受性，没有像canakinumab等药物带来的感染风险。
这当然是因为这些抗体清除IL-1β或α（取决于它们是单特异性还是可以靶向两者）。它们清除所有来源的IL-1。当然，NLRP3炎症小体并不是激活它们的唯一通路。因此，这是一个我们非常兴奋的靶点，现在也在推进I期研究。
是的，那么关于这个通路，特别是适应症选择的问题。您是如何选择适应症的，您认为下一步会走向哪里？
是的，我的意思是，有两个方面。一方面，正如我提到的，生物制剂已经存在，比如canakinumab。Rilonacept显然在心包炎中有一些开发中的分子，现在也显示出一些前景，你可以从中学习。Canakinumab确实在痛风和ASCVD中显示出活性，但感染风险过高，无法在这些适应症中获批。因此，你可以借鉴这一点。但当然，我们内部也有一些研究发现，我们真的认为这个通路在代谢物或代谢物晶体驱动通路激活的情况下尤为重要。
例如，痛风中的MSU（单钠尿酸盐）晶体，ASCVD、NASH等中的氧化磷脂、胆固醇晶体，以及未折叠蛋白。这可能更多与中枢神经系统有关，但当然在内部也有一些有趣的发现，帮助我们制定了I期研究后的推进计划。
是的，我想特别是针对CKD患者的第三部分研究，什么是好的结果，这又如何指导下一步？
是的，我的意思是，你可以简单地参考一些基准。其中一些是 apples to oranges（无法直接比较）。但正如我所说的canakinumab。它确实有过高的致命感染率。
是的。
CRP抑制率达到约60%。因此，在长期给予AT1或AT2时，我们至少希望达到这个水平，如果能超过就更好了。你看看现在市场上的一些IL-6生物制剂，长期治疗后可以达到85%、90%的抑制率。当然，这有点误导，因为CRP是级联反应的最后一步。因此，IL-6药物当然更接近CRP。但在它们之间还有其他因素，IL-6药物不一定能解决实际的炎症问题。
是的。那么您还有一个早期的中枢神经系统渗透项目。您预计这个项目未来会走向何方？
是的，正如我所说，有很多证据表明错误折叠蛋白在中枢神经系统疾病中驱动通路激活。现在也有一系列证据表明肥胖和大脑中的炎症驱动肥胖。我不一定认为这一点已经完全确定，但当然，基于这两个假设，以及我们有大量的化学空间可以研究，我们也受到启发开发了第二个分子。
如果NLRP3在肥胖中起作用，那么NEX7没有理由不起作用吗？
我想说绝对没有理由。事实上，我们假设，由于持续的通路抑制，不会像达到谷浓度时那样出现每日反弹，因此疗效应该会更好。
好的。那么接下来呢？在INI方面，您似乎在考虑像VAV1这样的大型适应症（与合作伙伴合作），Next7这样的较小适应症（独立开发）。这是蒙特罗萨未来的蓝图吗？
是的，这当然是我们喜欢的模式。对于小公司来说，尤其是当大型制药公司在某些领域已有现有特许经营权时，这些市场确实很难渗透。而有些领域我们认为是相当可控的，这就是我们希望分工的方式。再次强调，我们将这种合作视为Queen平台极具生产力的体现，为什么不以其他方式利用它呢？不仅仅是为了产生更多资金，而是真正为患者带来更多药物。
您显然也有肿瘤学组合。您如何考虑在INI和肿瘤学之间分配资源，这在未来会如何发展？
是的，我的意思是，老实说，我们并没有规定在肿瘤学和INI上分别投入X%的资源。我认为如果你只看潜力，显然VAV1和Next7是我们目前非常关注的。但我们也认为肿瘤学领域存在机会，为什么不追求呢？总的来说，我们将Queen视为可以跨多个疾病领域的引擎。我们开始更多地关注心血管领域——Next7在很多方面已经处于炎症和心血管的交叉点，甚至可能是代谢适应症。
因此，这真的与我们构建的引擎有很大关系。
那么肿瘤学组合的下一个主要转折点是什么？
是的，我们的CHK1降解剂MRT 2359将有更多数据公布。今年3月，我们实际上公布了一些数据，只有三名患者，样本量很小，是关于前列腺癌的。在三名患者中，我们看到了一例部分缓解（PR）和两例疾病稳定（SD）。值得注意的是，这些患者实际上要么有ARB7转录本阳性读数，要么有雄激素受体配体结合域突变。这些都是通常导致对抗雄激素药物耐药的改变。因此，在这种情况下，我认为这是令人鼓舞的。我们正在扩大该队列。根据方案，我们实际上能够将其扩展到20至30名患者。目标是在年底前公布一些数据。因此，这当然是我们仍然非常兴奋的项目。我们的方案实际上要求所有患者都进行扫描，因此我们对进入试验的每一位患者都有疗效数据。
您认为这个项目是自己推进，还是有机会进行更多合作？
是的，老实说，这与我们在INI领域的想法没有太大不同。我认为你需要看全部数据，然后判断这是前列腺癌中一个较小的亚群，还是在联合治疗中可能有更大的应用。与大型制药公司合作肯定有优势。但目前。
好的，您还有与罗氏的合作。您能谈谈合作情况以及可能关注的适应症吗？
与我们最新的诺华合作不同，这是一项真正的发现阶段合作。靶点由罗氏作为我们的合作伙伴提名，然后我们筛选或以其他方式找到针对该靶点的初始苗头化合物。靶点尚未披露。合作涉及肿瘤学和神经科学领域。我们喜欢这一点，因为如果我们将来想自己进入神经科学领域，这有助于我们更好地了解该领域。
太好了。最后一个问题。显然，您从诺华的这笔交易中获得了1.2亿美元的预付款。您尚未提供新的现金跑道指引，但包括第二季度报告在内，您的备考现金状况如何？第二季度的现金是多少？
是的，现金略低于3亿美元。我们的现金跑道指引是到2028年。
好的。
我认为看待今天这笔交易的一个好方法是，它肯定会延长我们的现金跑道，当然也让我们能够更积极地推进我们正在做的一些事情。
太好了。Markus，感谢您抽出时间。感谢您的参与。
听起来很棒。
太棒了。
是的，谢谢Alex。
是的。