身份不明的发言人
Warner Biddle（首席执行官）
身份不明的参会者
Mike Ulz（摩根士丹利）
好的。各位下午好，感谢大家参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是Mike Ulz，这里的生物技术分析师之一，非常荣幸向大家介绍Tyverna Therapeutics的首席执行官Warner Beadle。在我们开始之前，我需要快速宣读一份免责声明。有关重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。
接下来，我想把时间交给您，请您做一些介绍性发言。您最近给了我们很多更新，我想大致了解一下这些内容。但是对于那些不熟悉公司情况的人，您能否简要介绍一下背景？
谢谢Mike。感谢大家的主持和邀请。是的，有很多令人兴奋的更新。我们几周前刚刚举办了投资者关系日活动，全面介绍了公司作为一个组织所取得的进展。对于那些不了解Kyverna正在做什么的人，我们是一家专注于CAR-T疗法的公司，专门开发用于治疗自身免疫性疾病的自体CAR-T疗法和下一代疗法。几周前我们分享的是，自从我加入公司以来的这一年里，我们取得了巨大进展，重点是将早期临床数据推进到后期临床阶段，最终目标是将其推向BLA（生物制品许可申请）和注册，当然还有商业化，首先从僵人综合征和重症肌无力开始。
这两种都是神经肌肉领域和自身免疫领域中非常重要且大部分未被充分服务的适应症。僵人综合征目前没有获批疗法，而重症肌无力虽然有很多新疗法在研发，但它们仍然没有解决这种疾病的根本病因。我认为我们真正感到兴奋的是，我们的首个候选药物KYD101正在产生的早期数据，以及它对这些患者的变革性影响。现在，我们实际上正在将这两种适应症都推进到注册性临床试验阶段，我们作为一个组织对继续推进这些项目感到兴奋。
很好。或许您可以先谈谈为什么CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中是一种如此有前景的方法？
嗯，我认为这归结于CAR-T疗法与自身免疫性疾病领域中其他疗法的根本区别。我们知道这些疾病中很多是由B细胞介导的，而CAR-T疗法，特别是KYB101所采用的CD19 CAR-T疗法，能够解决并有可能在这些患者中实现深度B细胞耗竭。事实上，我们的结构非常独特。我们的靶点是CD19，市场上也有其他针对CD19的疗法，但我们是唯一使用CD28共刺激域、完全人源化设计的，我们相信这使我们有机会在实现深度B细胞耗竭的同时，还能拥有在临床环境中可管理且可耐受的有效安全性特征。
因此，我们认为CAR-T疗法的作用在于解决疾病的根本原因，实际上不仅实现B细胞耗竭，还能正常化T细胞功能，并有机会减少细胞因子的产生。这些因素导致了患者面临的长期炎症，而实际上这种免疫重置，我们认为是驱动我们在首批患者中看到的长期持久缓解的原因。
是的，数据非常有前景。您最近还达到了用KYV101治疗100名患者的里程碑。那么能否谈谈到目前为止在活性和安全性方面的初步特征？
当然，是的，100名患者。这对我们公司内部来说也是一个值得庆祝的重要里程碑。我认为这使我们在自身免疫性疾病领域治疗患者数量方面处于领先地位或成为领先公司之一，这让我们非常兴奋。而且，这不仅从治疗效果的角度帮助我们理解这种疗法的作用，正如您提到的另一点，它还让我们对KYV101的安全性有了更广泛的认识。
到目前为止，我们治疗的患者中没有出现高级别CRS（细胞因子释放综合征），也没有出现高级别ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）。这在更广泛的患者群体和多种不同适应症中得到了证实，表明我们确实拥有一种在临床上有效的疗法，并且在未来推向临床时具有商业应用价值。
或许可以广泛谈谈您认为这种疗法在不同疾病中可以如何应用？它更多是在尝试其他治疗后使用的后期疗法，然后使用101，还是也可以在更早的治疗线中使用？
嗯，这是个很好的问题。我认为我们仍处于早期阶段。因此，我们最初用KYV101治疗的患者往往是至少对某些治疗无效的难治性患者。但以我们首个寻求批准的适应症——僵人综合征（SPS）为例，这种疾病没有获批疗法。所以，正如我们之前讨论过的，这种疾病的自然病程非常可怕。患者的症状会逐渐恶化，实际上影响这些患者的GABA神经肌肉接头。
患者最初会出现痉挛和肌肉紧张，最终逐渐发展并影响躯干和下肢。他们行走困难，很多时候需要助行器，有些最终会坐轮椅或卧床不起。这种疾病的自然病程会随着时间逐渐恶化。因此，目前没有获批疗法。他们中的许多人接受各种免疫抑制剂、肌肉松弛剂、止痛药、IVIG（静脉注射免疫球蛋白）治疗，但没有任何方法能够逆转疾病进程。我们正在进行的关键性II期试验目前正在进行中，我们已经公开宣布将在明年上半年公布数据，明年提交BLA，看来我们可能成为该领域首个获批的疗法，用于极度需要治疗的患者群体。
因此，关于您的问题，很多这些患者之前可能接受过一些其他治疗，但由于这些治疗效果不佳，我们认为KYV101可能在他们确诊后相对较早的时候使用，因为没有获批疗法，而且患者的病情会逐渐恶化。
您提到了僵人综合征是“首个上市”战略，请提醒我们接下来的计划是什么，以及之后的下一步是什么，这些计划如何结合在一起？
是的，嗯，我来公司的时候，我们正在研究可以用KYV101推进的不同自身免疫适应症，以获得先发优势。选择僵人综合征是有目的的，因为患者群体规模。它的患者群体相对较窄，但正因为如此，而且没有获批疗法，疾病呈进行性，这使我们能够设计出非常高效的临床策略。我们有一项单臂25名患者的研究，这是注册性的。这使我们能够非常快速地推进。
事实上，我们已经完成了该试验的入组。正如我所说，我们计划在明年上半年公布数据，并在明年提交BLA，看来我们可能成为首个在僵人综合征领域推出自体CAR-T疗法的公司，而且我们计划成为首个在自身免疫领域推出自体CAR-T疗法的公司。这实际上将为我们的下一个适应症——重症肌无力——创造一个立足点。这些适应症之间有很多协同作用，因为它们都是神经肌肉自身免疫性疾病，很多时候在学术机构的同一科室治疗。
因此，在临床开发规划以及制造和最终商业化方面都有很多协同作用。再次强调，通过专注于这两种适应症，我们将能够首先行动，在市场上获得先发优势，然后将其作为我们长期战略下一阶段的平台，我们正在研究下一代候选药物KYB102，以及KYB101在多发性硬化症、类风湿关节炎等新适应症中的新兴数据。所以未来还有很多事情要做。
在很长一段时间内不断推出新的适应症。
不断建设组织。这就是我们正在努力的方向。
听起来不错。或许就僵人综合征的首个上市战略，谈谈市场机会。显然您提到了这是毁灭性的疾病，患者没有治疗方法。但这个市场有多大？
嗯，它可能比我们最初想象的更重要。在流行病学方面有一些新的研究，科罗拉多大学已经发表了相关研究，还有其他研究以及我们自己对市场和索赔数据的分析等，正在确定这个市场的规模，我们认为美国这种疾病的患病率为6000名患者，对于我们这样规模的公司来说，这为首个进入该领域的CAR-T疗法提供了非常重要的机会。在这6000名患者中，我们知道有2000到2500名患者已经对每月或每两周一次的IVIG等多种治疗方案产生耐药性，并且病情逐渐恶化。
这个系统有巨大的价值空间，不仅是疾病的慢性性质和患者的长期管理，而且系统成本也很高，我认为这为我们在与付款人打交道和商业化时提供了强有力的价值主张。我们一直在思考这个问题。僵人综合征是一个很好的初始适应症，原因就在于这些：允许我们快速推进，获得先发优势，同时也带来商业机会。
您能否谈谈这些患者是如何被具体识别的，以及这6000名患者中大约有多少目前已被识别？
嗯，现在有6000名临床确诊患者，有些处于疾病的不同阶段和进展程度。但他们的诊断方式是结合临床诊断。有许多僵硬度指数，如Hauser步行指数、僵硬度指数，用于患者的临床诊断。但还需要通过抗体检测来确认，即GAD65检测、GAD67检测、甘氨酸受体检测。患者需要同时具备这些才能确诊为僵人综合征。另外，过去几年发生了变化，如果我可以补充的话，这种疾病的检测在过去并没有被普遍接受或普及。
现在GAD65检测越来越普及，这实际上促进了对这种疾病真实患病率的认识和理解。例如，LabCorp现在提供GAD65检测，这在过去并不常见，这使患者更容易获得确诊。
或许您可以谈谈您治疗过的一些患者的情况，关键终点是什么，以及有什么影响？
是的，这是令人兴奋的部分，对吧？正如我们所讨论的，您看到这些患者的能力和 mobility（活动能力）随着时间逐渐恶化。但我们通过同情用药计划治疗的这些初始患者所测量的主要终点，也是我们在关键性研究中使用的主要终点，是25英尺步行时间测试，这是一种功能性测试，直接测量一个人行走25英尺所需的时间。这是许多其他神经肌肉疾病（包括多发性硬化症）中使用的标准测试。
它在多发性硬化症中常被用作次要终点。因为它是功能性的连续变量，对患者的状况非常敏感。正如我所说，这些患者的自然病程是，25英尺步行时间测试的结果开始时就很差，并且随着时间逐渐恶化。因此，僵人综合征患者的平均25英尺步行时间约为十几秒，可能不到20秒，而您、我和这个房间里的人会在5、6秒内走完。
因此，这些患者入组我们的临床研究时的状态与正常状态之间有巨大差距。在这些最初接受KYB101治疗的患者中，我们看到了50%、60%的显著减少，将这些患者的25英尺步行时间平均从20多秒降至7、8秒，这是显著的改善。许多之前甚至难以起床或离开轮椅的患者现在使用助行器行走，有些甚至无需助行器行走，这在生活质量方面是令人难以置信的转变。
您 earlier（早些时候）谈到了您的III期设计。这是Kaisa 8研究，25名患者单臂试验，同样以25英尺步行时间测试作为主要终点。但您也获得了FDA对研究设计的认可。能否谈谈这个过程，您与FDA的互动，以及他们特别关注的是什么？
嗯，好处是我们获得了RMAT（再生医学先进疗法） designation（认定）和孤儿药认定。这使我们能够与FDA进行频繁对话。事实上，在僵人综合征和重症肌无力（我们也获得了RMAT认定）方面，我们与FDA有相对定期的互动，这些互动非常积极。我认为特别是在僵人综合征适应症上，他们看到了一种没有获批疗法的疾病，患者病情进展并具有显著的发病率和生活质量影响。事实上，他们看到了我们之前以不同形式展示的患者视频，这也增加了他们对疾病的理解。
他们帮助我们思考这个设计，并验证了我们提出的设计。所以所有这些都相对积极。目前，正如您所知，我们正全力以赴进行执行，研究已经完成入组，所以我们正全力以赴准备数据公布，并希望在明年上半年分享。
为了获得批准，您需要在主要终点上展示什么？显然您提到了该终点有50%到60%的改善。但最低阈值是什么，或者说您必须展示什么？
是的，这是个好问题。25英尺步行时间的临床相关变化约为减少20%。我们的临床研究有足够的 power（效力）来显示25%或更大的减少。正如我提到的，我们在同情用药计划中治疗的首批患者显示出50%到60%的减少。这让您了解研究的效力和我们对设计的考虑。但这也是我们与FDA讨论的另一个内容。
他们认识到我们有巨大的效应量，而且我们使用的是一次性疗法，还能让患者停止背景治疗。这也是非常重要的一点。他们不再使用背景IVIG或背景免疫抑制剂。他们能够接受一次性KYB101治疗并产生临床影响。所有这些都促成了FDA对该设计的支持。
谈谈到目前为止在僵人综合征中看到的持久性。治疗时间最长的患者有多久了？
我们的第一名患者，我们几周前在投资者关系活动中宣布，现在已经达到23个月，并且还在继续。这名患者的25英尺步行时间测试显著减少，再次强调，在停止背景免疫抑制剂和背景治疗的情况下，生活质量也有临床意义上的显著改善，这是非常了不起的。
我知道我之前问过您这个问题，但最终的持久性如何。到目前为止持久性很好。能持续多久？
嗯，这正是我们努力了解的。在这方面，我们处于领先地位。没有人比我们有更长时间的CAR-T疗法患者数据来显示这种结果。因此，回顾几周前投资者关系活动中的讨论，斯坦福大学的Mapetti博士在重症肌无力的背景下谈到，但我认为这也适用于僵人综合征，他说如果患者能够停止所有其他治疗，享受药物假期，并在一年内产生显著临床影响，那将是了不起的。
现在，我们在僵人综合征中接近两年，在重症肌无力中超过两年，而且还在继续，我认为这确实表明我们对这些患者产生了变革性影响。或许可以补充一点，提供一些背景。我之前在血液学领域从事CAR-T疗法工作，在我之前的公司，我们在弥漫性大B细胞淋巴瘤等血液学领域看到的成熟数据是，当患者达到三年里程碑时，这高度预示着五年及以上的长期持久疗效。
显然，这是推测性的，我们需要看到自身免疫领域的数据如何继续成熟。但如果我们看到这种持久疗效达到两到三年，很可能这也表明患者有望走向治愈，这正是我们的目标。现在这么说还为时过早，但我认为这是我们公司的目标。
是的，有道理。由于您可能在明年上半年获得数据，可能在明年晚些时候推出首个药物，能否谈谈目前的商业化战略和准备情况？
好的。我们正在做很多事情。首先，从BLA准备和内部系统准备开始，对于我们这样的年轻公司来说，这是第一次，是一项重大任务。但除此之外，我们还在努力扩大制造规模并进行规划，以及开展商业化前的教育工作，为市场做准备，例如与患者倡导组织合作，为最终上市做准备。我们知道，正如我们也讨论过的，选择僵人综合征作为首个适应症的战略选择，从商业化有效性角度来看也很重要，因为我们为上市准备所需的资本支出，比选择其他适应症要少得多。
这只是因为这些患者高度集中在美国的许多关键卓越中心。我们知道他们在哪里。他们中的许多人实际上定期在这些学术中心接受治疗和随访。我们之所以知道这一点，是因为我们的临床试验入组超额，患者为了接受治疗而长途跋涉。这意味着我们将能够以相对有限的商业足迹启动上市，以相对成本效益高的方式进入市场，同时仍然覆盖大多数患者。这将使我们作为一家公司，第一步开始产生收入，然后为更大的新适应症做准备，随着时间的推移扩大规模。
有道理。或许现在我们可以转向重症肌无力。您在这方面也展示了非常有前景的数据。能否谈谈这些数据以及您看到的情况？
是的，令人兴奋的是，尽管有许多疗法正在研究和获批，确实为患者提供了更多治疗选择，但没有任何疗法显示出KYB101在首批三名重症肌无力患者中所显示的效果，即我们不仅看到MGADL（重症肌无力日常生活活动评分）的降低——这可以说是进入这个领域的“门票”，您必须实现这些显著降低——而且我们的降低幅度很大。我们的首批患者的MGADL评分是6分和7分，我们将其降至0分，这从临床症状角度来看很重要，这种差异非常显著。
但其中的关键是，我们将这些患者的MGADL评分降至0分。我们关注的是MSC（最小临床重要差异）为0或1，或MGADL评分为0。这最终是患者想要的。他们希望能够“无病”，没有这种疾病的症状，能够达到MGADL评分为0。我们的第一名患者Denise现在已经两年了，她已经超过24个月不需要背景免疫抑制剂、不需要背景类固醇疗法等，我们真的在为患者提供超越单纯降低MGADL评分的变革性临床影响，我认为这是我们在试验中要衡量的。如果我们在关键性临床研究中产生的数据与我们在这些同情用药患者中看到的结果相似或接近，我们将树立重症肌无力治疗的新标准。
您计划在今年第四季度分享II期数据。我们可以期待什么样的数据，在改善方面有什么预期？我是说，是否可以期待所有这些患者都达到0分？
嗯，该II期中期结果将包括6名患者。接受治疗时间最长的患者将达到9个月，有些则不到9个月。因此，我们不会有完全成熟的数据，但会有相当数量的患者达到6个月及以上。我们将关注趋势。确切地说，我们将关注MGADL和QMG（定量重症肌无力评分）是否显著降低，MGADL是否接近0或趋向0，抗体滴度是否显著降低（这与这些结果相关），当然还有安全性。我们是否能获得更多KYV101在这些患者中的安全性确认数据？因为这将帮助我们完善数据包。
您还提到了计划启动III期试验，并且您也谈到了试验设计有些独特。能否谈谈III期试验设计的要点以及其独特之处？
是的，我们对此非常兴奋。这将是首次在重症肌无力领域研究自体CAR-T疗法。我们将纳入60名患者，我认为该领域的许多其他疗法需要研究更多患者。该研究的另一个独特之处是，患者将以1:1的比例随机分配接受KYV101或标准治疗，我们允许背景免疫抑制剂和补体抑制剂等，以模拟现实生活中患者的治疗情况。
这将使我们能够直接比较并声称优于标准治疗，这是我们的最终目标。因此，我们将关注MGADL和QMG的显著降低（这是共同主要终点），还将关注达到MSC或MGADL评分为0的患者百分比。我认为这实际上将开始为重症肌无力领域的疗法树立新的基准，正如我所说。
您谈到了共同主要终点，为什么这样设置？有什么特别的原因吗？
嗯，MGADL是患者报告结局，由患者与医生共同完成，但由患者报告。QMG是医生评估结局量表。它们是互补的，结果与患者观察到的影响相关。但我们在与FDA协商后设置了共同主要终点。这有助于最大限度地减少患者可能出现的安慰剂效应。我们还使用独立评估员来评估这些结果。我们还将在24周内评估这些结果，主要终点将在此时测量，这也有助于最大限度地减少早期治疗中的安慰剂效应或其他混杂因素。
您能否也谈谈标准治疗组，是否包括FCRNs（FcRn拮抗剂），以及这样做的理由？
是的。患者在进入试验时可以接受FCRNs、补体抑制剂、各种背景免疫抑制剂。因此，入组标准是对两种免疫抑制剂（可以是生物制剂或标准免疫抑制剂）无效的进展性疾病，或一种免疫抑制剂无效且接受慢性血浆置换或IVIG治疗的患者。有很多选择。因此，我们希望纳入各种不同类型的患者和他们之前接受过的背景疗法。一旦患者入组并随机分配，标准治疗组可以接受传统免疫抑制剂加补体抑制剂。
如果他们之前接受过这些治疗，他们可以继续。患者不允许使用FCRNs，因为患者使用FCRNs时疗效会有波动，难以标准化，我们需要在主要终点评估时获得稳定的疗效测量。但患者在进入试验前可以接受过FCRNs，我们的目标患者是接受过FCRNs但失败的患者。从我们的市场研究和与医生的交谈中，我们看到尽管一些FCRNs有前景，但仍有巨大的未满足需求，大量患者病情持续进展、难治或需要其他治疗。
您能否谈谈患者群体？您正在入组，我认为您也包括一些未接受过治疗的患者？
未接受过治疗？
未接受过治疗的患者？
不。患者必须接受过两种免疫抑制剂，或一种免疫抑制剂加慢性血浆置换或IVIG治疗。因此，他们是治疗失败且病情进展的患者。他们的MGADL评分至少为6分，QMG评分大于或等于11分。是的，这就是入组标准。因此，这是中重度患者群体，符合重症肌无力的国际分类（2A至6级）。因此，这些患者将被纳入。这是一个未满足需求较高的患者群体。但我认为，由于我们允许接受不同背景疗法的患者入组，这将为KYV101的有效性提供很好的证据。
您计划在今年年底前启动III期试验？II期数据对启动该研究有多重要，或者不重要，或者启动该研究的剩余步骤是什么？
是的，正如我们 earlier（早些时候）讨论的，我们将在今年第四季度公布II期研究的中期结果。不过，我们现在正从II期转向III期，III期试验并不取决于II期结果。我们已经与FDA进行了这些讨论，基于同情用药计划的初步结果（非常显著）以及II期研究中治疗的初始患者数据，FDA允许我们提前停止或截断II期研究，进入III期研究。所以我们现在正在推进。
明白了。或许谈谈竞争格局以及您认为自己的定位？
是的，嗯，正如我所说，我认为即使市场上有这些新疗法，仍有巨大的未满足需求。没有任何疗法能像KYV101那样显示出对患者的临床影响，像Denise这样的患者现在已经超过两年不需要其他治疗，而且通过一次性治疗实现这一点，这本身就很了不起。我认为这归结于我们与FCRNs、补体抑制剂或其他疗法的根本区别。我们实际上针对的是我们认为的疾病核心——驱动这些症状根本原因的致病性B细胞。
我们还有几分钟时间，但我想也谈谈KYV102。能否谈谈这个项目以及它与101的区别？
我们对KYB102非常兴奋。这是我们的下一代候选药物，使用与KYB101相同的CAR骨架，CAR结构相同，但采用了一种制造平台，允许我们使用患者的全血而非单采术。这非常重要，因为我们认为患者更容易采集全血，他们不一定需要像传统单采术那样前往学术中心。通过在离家更近的地方采集，我们认为可以简化患者的流程，至少在初始阶段，跳过患者获取CAR-T的一些早期步骤。
此外，这是一种快速制造工艺，意味着我们可以缩短患者的周转时间，这将有所帮助，而且还能显著降低我们的生产成本，这将有助于我们未来扩展到其他适应症。当我们谈论除僵人综合征和重症肌无力之外的其他适应症时，我们认为这从制造和最终商业化角度给了我们很大的灵活性，使患者的治疗过程更容易、更简单。
或许我们可以快速谈谈您目前的现金状况。您有很多研究正在进行，推进速度相当快。那么现金 runway（资金可维持时间）如何，能覆盖哪些内容？
是的，这很重要。我们在第二季度末报告有2.12亿美元的可用现金，我们有望按之前的指示将现金 runway 延长至2027年。我们坚持这一指导，这支持我们谈到的所有近期里程碑：僵人综合征的数据公布和BLA提交，重症肌无力II期中期数据公布，重症肌无力关键性III期研究的入组，以及多发性硬化症和类风湿关节炎数据的公布（我们没有详细讨论，但我们在这些疾病中有两项正在进行的IIT（研究者发起的试验），这很令人兴奋）。这还包括KYB102的初始IND（研究性新药申请）提交。所以我们在做很多事情，但我们以非常高效的方式进行，专注于推动公司价值的这些里程碑。
很好。在最后一分半钟，我想问一个宏观问题。这是我们问所有公司的问题。对你们来说，影响最大的是什么？从监管方面，FDA的情况如何，或者关税对你们有影响吗？
嗯，可能是FDA。它实际上还没有影响我们，但考虑到我们所处的阶段，这可能是我们最关注的。MFN（最惠国待遇）显然还为时过早，我们需要从商业化角度围绕定价进行规划。所以我们有时间处理细节。关税方面，我们过去被问过这个问题，实际上影响很小。我们主要在美国制造，主要在美国采购，所以这些事情实际上非常重要。
但从FDA角度来看，显然那里发生的变化是我们关注的。但我们感到鼓舞的是，Prasad博士和其他人最近发表的一些公开声明，呼吁行业推出更具影响力的药物，为患者提供变革性药物，一次性疗法，能够为系统节省资金并提供价值回报，而不是要求患者接受慢性治疗。当您听到这些言论，并看看我们作为一个组织所提供的东西，我认为我们与这一使命非常一致。所以我们很高兴能够做出贡献，并帮助实现这一使命。
太好了。看起来我们时间差不多了。我们就到这里结束吧，非常感谢Warner。感谢您的时间。
谢谢Michael。很有趣。谢谢。