身份不明的发言人
Garry A. Neil（首席执行官）
身份不明的参会者
Prakhar Agrawal（Cantor Fitzgerald）
Imogen Mansfield（Cantor Fitzgerald）
大家好，我是Prakhar Garwal，是Kanter的生物技术分析师。今天和我一起的是Imogen Mansfield。欢迎参加Kanter全球医疗健康大会的第一天会议。在接下来的环节中，我们非常荣幸地邀请到Avalo Therapeutics的团队。代表Avalo出席的是我们的首席执行官Gary Neil。Gary，感谢您参加我们的会议。
谢谢邀请，非常荣幸。
也许我们可以先从一个概述开始，为那些不熟悉的人介绍一下公司及其当前的优先事项。
好的。我们总部位于费城郊区，是在纳斯达克上市的公众公司，股票代码为AVTX，目前约有30名员工。我们还有许多顾问与我们合作。我们正在开发一种名为AVTX009的药物，用于治疗HS（化脓性汗腺炎），这是一种针对IL1β的高亲和力人源单克隆抗体。目前我们正在进行2b期临床试验，即Lotus试验。我们已经宣布试验入组超过3/4，预计今年完成入组，数据将在2026年公布。
好的。请为我们介绍一下009的历史。你们是如何获得这个资产的，谁开发的，以及之前的一些适应症。
这个药物最初由礼来公司开发，用于治疗2型糖尿病。你可能会问，IL1β与2型糖尿病有什么关系？我们稍后会回到这个问题。2型糖尿病与脂肪组织中的大量炎症有关。他们在2型糖尿病中证明了药物的有效性，但效果不如GLP-1类药物。因此，他们决定不再推进这个药物。它曾短暂地由一家名为Flame的公司持有，但这家公司已经不存在了。
他们计划基于Cantos数据开发该药物，用于治疗肺癌。但他们只进行到1期试验，随后公司被出售。我们得以收购这个药物，并在一年前将其作为我们公司重组的主要资产。
你们是否一直计划在HS中测试这个资产？
是的，从一开始就是。我们认为这是一个非常好的机会，因为IL1β在HS中高表达，并在疾病中发挥核心作用。我们也很幸运，因为艾伯维正在开发一种相关药物，名为lidacizumab，其亲和力低于我们的药物。他们在去年的AAD会议上公布了2期数据，当时我们正在筹集资金开发我们的药物。他们的数据实际上非常出色，显示在HS中对其他生物疗法无反应的患者群体中有很高的疗效。
因此，我们抓住机会推进我们的药物，它具有更高的亲和力，是纯粹的IL1β靶向药物，我们认为整体上会有更优的表现。
也许我们可以退一步，IL1机制在HS中的相关性是什么？请为我们介绍一下研究。
它直接命中靶心。
我想问的是IL1β与其他IL1细胞因子的区别。
是的，IL1β直接命中靶心。原因是病变始于毛囊，正如Imogene非常了解的。特别是在皮肤的褶皱处，炎症反应开始时，有遗传基础和继发性炎症。但IL1β是基质金属蛋白酶系统的重要驱动因素，这在先天免疫系统中非常重要。它启动炎症，并负责液化组织，从而形成脓肿或结节。随后，同一系统驱动结节之间的相互连接，如隧道和瘘管。
不仅如此，IL1β还会吸引巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞，这些细胞在疾病中非常突出，构成了这些脓疱的主要细胞成分。它还是至少两种已验证的HS细胞因子的重要驱动因素，即TNFα和IL17。这不仅仅是17a，还包括所有17亚型，包括17f。因此，IL1β实际上是这两种其他机制的上游。因此，当你阻断IL1β时，实际上是在影响整个病理生理学和导致这些病变的级联反应。
所以它处于中心位置。
是的。艾伯维去年有一个数据集，如你所提到的。双特异性，IL1α和IL1β。那么从那个数据集中最大的收获是什么？
他们的疗效至少与其他成功的抗体（如Humira、Cosentyx和Bimzelics）相当或更好。但他们研究的群体非常不同，这不是一个直接比较。正如我之前提到的，艾伯维研究的是一个病情更严重的群体，100%的患者都是Humira治疗失败的患者。71%的患者处于Hurley 3期，对于不熟悉这种疾病的人来说，这是疾病中最严重的阶段。其他抗体在这个阶段更难显示出与安慰剂的差异。
尽管如此，在这个安慰剂对照试验中，他们的两个最高剂量在高评分75分时显示出比安慰剂高出约25%的疗效，这在临床上更具相关性和严格性。我们看了这些数据，认为在如此严重的患者群体中，这确实是非常出色的数据。可以预期，在一个更普通的全人群群体中，疗效会更高，其中可能有约30%的早期3期患者和类似数量的先前接受过生物治疗的患者。
尽管他们的分子有一些局限性。它是双特异性的IL1α和IL1β。我们知道，并且我认为你稍后会想讨论这一点，所以也许我可以留到那时。但IL1α在疾病中并不起重要作用。由于它是双特异性的，艾伯维的化合物半衰期较短，可能还有其他问题，而我们的抗体没有这些问题。最重要的是，我认为我们不公平的竞争优势是我们的抗体亲和力仅为2.8皮摩尔，而他们的分子是44皮摩尔。
因此，它对靶点的亲和力要高得多。
是的。那么，关于IL1α不起作用的证据是什么？
有两方面的证据。一是你可以直接观察病变组织和正常皮肤中的表达，在HS病变或其他病变中，IL1α的表达没有任何增加。有趣的是，正常组织中表达了很多IL1α。事实上，它在身体的每一个正常上皮细胞中都有相当高的组成型表达，如肺、皮肤和肠道。它的功能是作为一种警报。当这些细胞受损时，IL1α被激活并释放，尽管它可以结合IL1受体，但这并不是它的主要功能。
作为警报的主要功能是激活NLRP3系统，进而产生大量的IL1β。因此，一旦这个过程启动，IL1α就不再起作用。第二个证据是，在HS中阻断IL1α会发生什么。强生做了这个实验。他们从EX Biotech授权了一种名为Birmecumab的药物，并在HS中进行了研究，顺便说一下，对照组是Humira。他们显示与安慰剂相比完全没有药物效果。因此，安慰剂减去的效应大小为零。
尽管Humira作为阳性对照表现如预期。因此，既没有发现生物标志物水平的增加，阻断这种配体也没有任何效果，这正是你所预期的。因此，我们知道，正如Imogene刚才所说，IL1的作用都是通过IL1β发生的。
我想问的是，有时让人困惑的是细胞因子通常按照发现的顺序被赋予随意的名称。IL1α和β真的有那么多的共同点吗？
没有，除了它们都能结合IL1受体，而IL1受体是普遍表达的。但IL1β具有我之前提到的所有其他功能，如对细胞因子的影响、对金属蛋白酶系统的影响、对吸引细胞的影响。IL1α则没有这些功能。
关于艾伯维的分子与你们的区别，你提到了效力，我稍后会问，但半衰期不同。你们的半衰期更长。
是的。
还有其他区别吗？更高的亲和力，更长的半衰期，纯粹的IL1β靶向，没有IL1α。我想问的是，一个能结合IL1β和IL1α的分子会让我担心的是，体内有大量的IL1α分布。有多少药物会从活跃的炎症部位被拉到正常的组织中，这可能会进一步稀释效果。
是的。
关于效力的问题，我们最近发布了一个名字，有人质疑你们如何对2皮摩尔和44皮摩尔的差异感到放心？因为两种抗体看起来都很强效。那么是什么让你们相信这种效力差异会转化为临床上的优势？
两种抗体都很强效。但我想你可以看看，我们正在整理数据来发表。抗体的亲和力越高，其结合和解离时间也越有利。你希望结合时间短，解离时间长。所有这些因素共同创造了一个环境，使抗体在靶病变处的浓度更高，停留时间更长，中和效果更好。虽然两者都很强效，但这将抗体的有效浓度提高了15到20倍，更不用说你已经提到的其他问题，如生物利用度、更长的半衰期，以及被正常组织隔离的可能性。
我认为在处理单克隆抗体时，我们需要记住的是它们有一个非常脆弱的剂量反应曲线。在达到可以开始将配体降低到临界浓度的阈值之前，你几乎看不到任何活性。在这一点上，它会几乎直线上升，然后在达到饱和动力学时再次趋于平稳。但在HS中，你面对的是压力下的脓液。这些病变就像疖子或脓疱。你可以测量它们的压力，大约80毫米汞柱，至少是正常皮肤的四倍以上。任何药物、任何抗体、任何蛋白质都必须进入这个病变，必须克服这个压力梯度和浓度梯度。
显然，抗体确实成功了。那么它是如何进入的呢？它是通过亲和力拉向配体的。因此，亲和力越高，拉力越大。这与最终达到的浓度直接相关，而浓度又与配体的谷浓度直接相关。记住，细胞因子是以极高的水平持续产生的。它们的半衰期很短，但浓度很高。在这些病变中，你会发现IL1β的浓度至少是正常组织的100到130倍。这会吸引更多的抗体。因此，亲和力越高，达到你想要的治疗效果的机会就越大。这可以解释我们目前熟悉的各种抗体之间的许多治疗差异。
听起来在HS中，更高的亲和力有一些特定的好处。你能指出其他药物中更高亲和力的药物更有效的例子吗？
例如，你可以看看Bimzelics与Cosentyx。Cosentyx是一种非常好的抗体，但其亲和力约为100，而Bimzelics 417A的亲和力更接近我们的药物对其特定靶点的亲和力。尽管Bimzelics也结合IL17F，但17A对受体的亲和力比其他17亚型高100倍，你在更高的亲和力下阻断它，这肯定与更好的疗效相关。
这是一个例子，还有很多类似的例子。我认为当你进入像HS这样的病变时，基于亲和力的差异会更大，因为你有这个压力梯度。因此，你不能仅仅依靠普通的扩散来让抗体到达它想去的地方。这就是为什么在这里非常关键。
是的，让我们谈谈正在进行的2期Lotus试验。也许我们可以从设计的高层次开始，然后再讨论细节。你们测试的剂量是多少？主要终点是什么？
这是一个三臂试验，两个活性剂量组与安慰剂组。计划总共222名患者。我们可能会超额入组这个16周的研究，并有6周的安全性随访。主要终点是高评分75，我们认为这在临床上更具相关性和严格性。它还有一个好处，我们知道高评分75的安慰剂反应范围相当窄，大多数研究在13%到18%之间。次要终点包括IHS4、皮肤疼痛、生活质量等。
我们研究的剂量有两个。一个是每四周300毫克，加上600毫克的负荷剂量。另一个是每两周150毫克，加上300毫克的负荷剂量。因此，我们基本上是在比较两种剂量间隔方案。我们认为这两种剂量都可能有效。我们希望的是，四周的剂量足以进入3期。负荷剂量给了我们很大的优势，因为我们建模后发现，我们将比竞争对手更快进入治疗范围。
能够将这样的剂量带入3期的优势是在整个诱导期内每位患者只需四次给药。你可以将其与lidacizumab比较，它是每周给药，共16次。因此，我们认为患者的负担会低得多，并且预期耐受性会非常好。
你们最近扩大了入组，并取消了对生物制剂或TNF初治患者的限制。是什么促使了这个决定？
随着市场的发展，逐渐远离TNFα，我们看到所有其他竞争对手，特别是艾伯维，现在进入3期，基本上是全人群试验。我们希望确保我们的药物在2期结果中能够有效地设计和预测3期的结果，并与竞争对手的做法保持一致。这也反映了市场的变化。我们确保可能会有更多的患者有生物制剂暴露，包括TNF。
我们还看到很多17A失败的患者进入试验。因此，我们将有足够的这些患者进行比较。我们能够加速入组，既出于我们自身的运营原因，也因为这在当前市场上使招募更容易一些。但我们能够利用这一点，并扩大入组，以允许我们做更多的工作。我们对之前的统计效力感到满意，但这允许我们进行更多的组间比较工作。
因此，我们稍微扩大了规模。我们现在有80%的效力显示比安慰剂高出至少20%的差异，高达90%的效力显示更高的疗效率。
澄清一下，你是说与之前的设计相比，有更多生物制剂暴露的患者？
不，之前的设计会有更多。但比一些竞争对手更多。
根据你们看到的汇总基线数据，与Moonlake的2期或3期或Bimzelics的3期相比，情况如何？
我们密切关注这一点，看起来与UCB和Moonlake的竞争对手完全一致，我们认为艾伯维的情况也是如此。因此，我们希望确保我们入组的群体非常具有可比性。
关于早期3期的情况，艾伯维的早期3期比例相当高。这在你们的试验中会如何体现？
我们会比他们低，更接近Moonlake和UCB的情况。因此，我预计在所有完成后，早期3期的比例约为30%，早期2期为70%。这反映了当今市场上患者向皮肤科医生就诊的情况。我们确实希望在早期3期群体中表现良好。我们知道17A在2期试验中在早期3期与安慰剂的区分上有一些困难。但考虑到IL1β项目的传统以及我们有更高的亲和力，我们预期在早期3期中表现良好。
你认为更少的Hurley 3期患者意味着你们可能显示出比艾伯维更好的疗效吗？在我们的一些工作中，我们发现保持安慰剂低对更多的Hurley 3期患者没有真正的益处。但这使得这些患者更难治疗。
是的，我认为会，只是因为我认为这些患者会更容易治疗。人们可能想追踪的一个重要数据是，在本月晚些时候巴黎的DERM会议上，艾伯维将发布他们在生物制剂初治群体中的开放标签数据。他们研究了40多名未接触过任何生物制剂数据的患者，并将在eadv上展示这些数据。
那是生物制剂初治患者。
是的。我们的预期是这将是一个积极的试验。由Alexa Kimball展示，她是他们研究的PI，也是我们研究的PI，作为口头报告。因此，我认为这将非常有趣。我们预期他们在这个群体中会表现良好，就像在生物制剂经验丰富的群体中一样。
那个试验是开放标签的。但你如何预期疗效在生物制剂难治性和初治性之间如何体现？从机制上讲。
我认为我们会表现良好，但生物制剂难治性患者群体可能更具挑战性，这是一般原则。但对于IL1β机制，你处于上游和中心位置，影响许多不同的炎症路径，我们预期会表现良好。
数据将在2026年中公布。
是的。
那么你们是否必须在疗效上优于艾伯维的lidacizumab？
不，我们不需要。我认为我们不太可能不比他们差。但只要我们有可比的疗效和更低的患者负担，更友好的给药方案（每四周一次对比每周一次），我认为我们仍然会有一个非常有竞争力的表现。但由于我们有更高的亲和力，我们有可能在这个群体中显示出更优的疗效。而且我们研究的是一个病情较轻的群体。
你们在安全性上有区别，因为你们不靶向IL1α，而且亲和力更强。因此，你们对IL1β更具选择性。
我不认为我们有。我们有很多数据表明靶向IL1α并不一定会带来大的安全性问题，尽管需要更大的研究，并且干扰修复的可能性仍然存在。我认为更大的问题是隔离，但IL1β类药物的安全性非常好。我不认为我们应该将其视为免疫抑制剂。我们应该将其视为抗炎药。因此，你不会看到癌症风险的增加。你不会看到机会性感染的增加。由于IL1β在该级联中的作用，细菌感染有轻微增加。
但细菌感染通常更容易治疗，对抗生素有反应。总的来说，我们在Cantos试验中看到了Alaris三年的长期安全性非常好。因此，它的耐受性非常好，心血管风险显著降低。大多数人不知道，对吧？我是说，当你谈论免疫抑制剂时，作为胃肠病学家，我开过很多这些药物，总是与患者讨论淋巴瘤和其他癌症的风险增加。IL1β类药物没有这个问题。事实上，在Cantos试验中，药物组的癌症风险比安慰剂组降低了50%。在有心血管疾病的既往吸烟者中，肺癌风险降低了75%。这导致Flame和其他公司将其视为癌症的治疗选择。我认为这个故事更复杂。但关键是这是一类非常安全的药物，这对非常注重安全性的皮肤科医生非常有吸引力，他们喜欢尽可能简单的治疗方案。
我们看到了很多所谓的逆剂量反应，有时我很难相信，因为置信区间重叠。但在HS中，我们看到了与预期剂量反应相反的表现。根据你们的建模，你们认为会看到剂量反应，其中更短的给药间隔比更长的给药间隔表现更好吗？
我不这么预测。我认为我们为任何事情做好了准备。但单克隆抗体显示U型剂量反应曲线的观点被大量数据反驳。你几乎从未看到这种情况，这是它们如何在不产生脱靶效应的情况下结合靶点的固有特性。因此，我倾向于将这些试验中剂量之间的数值差异解释为统计变异。我认为在相对较小的2期研究中，我不太担心这一点。我认为我们包括每两周一次剂量的原因是为了给自己一些下行保护，因为在炎症水平非常高的疾病中，药物的半衰期通常会大幅降低。
我们知道Humira就是这种情况。我仍然认为，我们拥有的亲和力和内在半衰期优势使我们有很大的机会实现四周的给药间隔。但我们有那个作为备用，那仍然会与艾伯维有所区别。
除了高评分，还有哪些疗效终点你们认为IL1机制可能有区别，无论是引流隧道、疼痛影响等。
直接测量它们。IHS4量表中有乘数，真正关注的是那些更深的病变，我认为这是另一个可以区别的地方。欧洲人更重视这一点作为终点。FDA当然想要高评分。因此，我们两者都做。尽管主要终点是75，我不想误导任何人。我们当然也会测量高评分50、高评分90、高评分100。我预期会看到一些。
也许在最后一分钟左右。艾伯维正在测试他们的药物在多个其他适应症中。
是的。
除了HS，你们的适应症扩展策略是什么？
他们在这方面投入了大量资金，包括胃肠道、风湿病和其他皮肤病适应症，特别是特应性皮炎。他们正在研究类风湿性关节炎和银屑病关节炎。他们最近发布了数据，比较了lidacizumab与Humira在溃疡性结肠炎中的表现。这非常有趣。我们没有所有的细节，但他们确实表示药物是有效的，在溃疡性结肠炎中数值上优于Humira。他们选择不将其作为治疗推进，因为他们将更大的赌注押在了其他IBD研究上，这是一项与Skyrizi联合治疗克罗恩病的研究，我认为他们非常聪明。
这真正突显了IBD市场的走向，我认为其他适应症也会如此，即联合治疗以获得更高的缓解率。我们认为这很好。我们为艾伯维这样做鼓掌。这是一个更昂贵、更长期的研究，我们将密切关注，就像我们对溃疡性结肠炎一样。但目前，我们将资源集中在完成HS试验、进行生物标志物工作，并为后续适应症做好准备，并在27年开始3期试验。
最后一个问题，提醒我们一下现金储备，它能覆盖什么？
我们有完成2期试验并获取数据所需的所有资金，现金可以支撑到28年。我们需要为3期筹集资金。但在预期的积极2期数据支持下，我认为这不是问题。
好的，我们的时间到了。