身份不明的发言人
Christine Siu（ML Bio Solutions 首席执行官）
Ananth Sridhar（BridgeBio Cardiorenal 首席运营官）
Chinmay Shukla（战略财务副总裁）
身份不明的参会者
Joshua Schimmer（Cantor Fitzgerald）
好的，我们准备开始。欢迎大家。我是来自 Cantor 生物科技股票研究团队的 Josh Schumer。非常高兴介绍来自 BridgeBio 的一些管理团队成员。我们有 ML BioSolutions 的首席执行官 Christine Hsu。那是肢带型肌营养不良症项目。我们有 Calsolytics 的首席运营官 Anantha Structure，Sridhar。所以那是在 Killerat。我们还有企业传播负责人 Chinmay Shukla，来为我们介绍所有其他事情。
从 Trubi 开始可能是一个好的起点。所以，Chinmay，也许关于这个话题，给我们快速介绍一下上市情况如何，以及我们在未来几个季度应该期待什么。
是的，Josh，首先，我想感谢你和整个 Cantor 团队邀请我们，并在这个非常精彩的会议上接待我们。我们对此表示感谢，也感谢大家的参与。所以关于 Truby，你知道，上市起步非常强劲，并且继续进展得非常顺利。我们在治疗初治和转换设置中都继续获得很多势头。当然，你知道，治疗初治一直是我们的主要重点，在上市的每个月，我们继续获得更多的治疗初治患者。
随着上市的进行，这种情况持续着。我认为所有这一切都是由 Truby 卓越的临床特征驱动的。你知道，它显然有遗传学的基础以及分子的设计方式，但它是市场上唯一接近完全的稳定剂。在硬结果上与安慰剂分离方面，它最快在三个月内起效，以及在 30 个月时住院率降低 50%，以及在 30 个月时全因死亡和住院率降低 40%。所以我认为这真正导致了在学术中心以及社区中采用率的增加。
当然，随着上市的进行，发生的另一件事是现在我们的一些每患者净收入指标已经稳定，无论是我们的总净额稳定在 30% 到 40% 的范围内，我知道你和我讨论过，我们的合规率稳定在 80% 左右，这再次，我知道我们讨论过我们的免费试用使用情况，我们的患者援助计划使用情况。所以我们真的看到上市继续进展得非常顺利，我们对此感到非常兴奋。
所以第二季度对于患者增加来说是一个伟大的季度。我认为我们中的许多人错过了那里发生的总净额调整。向我们解释一下发生了什么，以及为什么这可能是相对于预期提前的事情。
是的，所以我认为我们一直对我们长期的总净额预期一直在 30% 到 40% 之间。真的有两个组成部分。对的。有一个强制性的 20% 回扣，我们必须支付给医疗保险。这个市场的大部分是医疗保险，我认为我们所有人都知道。所以那是底线。除此之外，我们的策略一直是平等访问。对的。所以我们在平等访问方面看到的是，你知道，我们并不寻求为访问支付任何费用。
但当然，你知道，你的专业药房，机构专业药房，你知道，医疗补助以及你的专业分销商确实获得一些利润。所以正常的罕见病总净额在 10 到 20 之间。所以你从医疗保险中拿走 20，加上 10 到 20。这就是我们如何达到 30 到 40。第一季度我们说低于这些预期，那只是最终支付者组合的功能。在上市初期，一些订购的人的总净额略低。所以我们预计那会正常化。
所以我们在我们第一季度电话会议中标记了它。这就是我们在第一季度看到的情况。
明白了。我认为你最近相当有信心保持你一直在的新患者增加节奏。你仍然对此感觉良好，还是有加速或减速的潜力？
是的，我认为我们在新患者增加方面感觉非常好。对的。我认为人们以不同的方式看待它。我个人看待它的方式是从上市到我们最后一次更新。所以当我们报告我们第一季度收益时，大约有 22 周。我们有大约 2072 名患者。所以那大约是每周 90 到 100 名患者。当我们在 8 月 1 日报告我们第二季度收益时，那大约是 36 周。我们有 3751 名患者。那是一个加速。我认为当我们报告我们第三季度收益时，我们继续看到对我们有两个大的顺风。
我认为我们的份额继续增加，特别是在治疗初治设置中。它不会一夜之间增加，但慢慢地朝着正确的方向增长，然后市场本身继续增长。所以我认为从上市到我们的下一次更新，我们预计会继续看到大量的患者增加。我不想对具体数字评论太多。但我们对我们所处的位置感觉良好。
因为你在整个第二季度给出了一些细节，你预计在我们进入第三季度时，你会提供额外的细节吗？
是的。我们在今天的一些会议中说的是，类似于我们在第二季度看到的情况，我们的八月份在治疗初治方面继续看起来非常好。也许它比七月略好，所以那继续。还要记住，我们也有转换市场，当我们首次上市时，我们的份额是 100%，然后我们现在有一个竞争对手，所以那个份额一直在下降。所以我们必须看看这些事情如何平衡。但在治疗初治方面，我们已经说过，我们每个月在治疗初治上的新增加数量持续上升。
你对辉瑞停止 Vindico 以专注于 Vindamax 的影响的看法，无论是近期的商业影响？因为听起来可能有一些小的地方，专家被推向了 Vinda Quell，而他们选择了 Truby。所以你可能会失去一点那种顺风。所以你看到任何其他近期的动态，然后长期围绕知识产权的概况？你对覆盖两者的多晶型专利的强度看法改变了吗？
是的，这是一个很好的问题，Josh。也许我会先谈商业点。所以我们在 26 年，当 windquil 被停止时，我们认为我们有机会可能获得一些原本会被处方 Windquil 的患者。那些医生已经倾向于稳定剂。我们认为 Truby 是一个接近完全的稳定剂。所以我们觉得我们可以服务那些患者，并帮助那些医生服务那些患者。所以，你知道，那将在某种程度上对我们有帮助。但当然，你知道，那不是，你知道，ventricle 是整个 defaminous 量的一个小部分。
所以它不像是一个巨大的因素。但你想得到每一个你能服务的患者。关于你更长期的知识产权问题，我想说的是我们对多晶型专利的看法一直保持不变。它仍然保护 window quell 和 Winder max。我认为任何试图开发通用 window quell 的仿制药的问题是，他们必须设计绕过形式一。即使检测到痕量的多晶型，他们也会侵权。据我们所知，到目前为止，没有人能够制造 Window curl 而不侵犯形式一专利。
现在，我认为这一举措所做的是，它确实进一步降低了，我会说，你知道，已经很低的可能性，如果有人能，你知道，到目前为止没有人能够做到，但如果万一有人能以某种方式做到，现在门槛甚至更高了，因为没有现有的医生基础，没有现有的患者基础，没有支付者基础，当然 Window Qual 和 Windomax 不是治疗等效的，因此不可替代。所以它只是使门槛更高。我认为，你知道，正如我与一些人讨论过的，你知道，对我们来说，它增加了我们对 truby 在 2028 年以后继续增长并真正成为我们主要产品的信心。
很好。那么，我们为什么不转向 Christine 并谈谈 Killer Ed。我知道你实际上要做一个关于那个的网络研讨会。
那是一个非营利组织。
哦，对不起。我搞错了。
好的。
非常抱歉。是的，没问题。我的人员顺序与我的主题顺序一致。它让我搞混了。好的，所以 ADH1 最近有一些数据发布来描述疾病的患病率。所以也许你可以给我们你关于患病率的最新想法，诊断的百分比。
当然。所以常染色体显性低钙血症类型 1。ADH1 是由钙敏感受体基因的功能获得性变异引起的。所以我们在 Josh 提到的这项工作中所做的是，我们查看了可用的主要一般人群遗传学数据库。所以那是 UK Biobank, Nomad, Topmed, Geisinger。所以那包括了大约 750, 000 个外显子组的数据。我们寻找了导致这种情况的已知变异。我们发现了一个比率，患病率大约为 1 in 25, 000，这与之前公布的患病率估计一致，那净算下来在美国大约有 12, 000 名携带与 ADH1 相关的变异的个体。
我们今天所知的是，诊断率落后于患病率，那是因为目前没有针对 ADH1 的指示治疗可用。所以测试和为这些患者做基因分型的动力并不大。但我们现在做了很多工作，在我们可能的数据在几个月后出来之前，教育市场什么是 ADH1 以及为什么要测试。我们已经在美国识别出几千名患者，我们甚至看到了今年发布的最近指南，建议对所有非手术性甲状旁腺功能减退患者进行基因分型。
所以我们看到了有利于提高诊断率的趋势。我们已经看到这在像 ATTR 这样的领域上演，直到支持疾病修饰疗法的证据出现，诊断率相当低，而疗法的可用性改变了那些曲线。
所以这些被诊断为甲状旁腺功能减退的患者，他们只是没有被诊断为 ADH1？
正确。他们没有进行基因分型来确认那个诊断。
ADH1 的严重程度与术后相比如何？
这是一个很好的问题。所以我认为 ADH1 的关键区别在于它是遗传的。所以出生就患有 ADH1 的个体往往终生遭受低钙血症和高钙尿症。所以肾损伤的曲线下面积相当高，相对于术后更高，术后情况可能在中年被观察和诊断。所以那是一个关键区别。另一个只是生化紊乱的程度更高，因为体内负责钙感知的蛋白质是异常的。所以我们倾向于看到更低的血钙和更高的尿钙在 ADH1 患者的终生中，相对于术后患者。
是否公平地说，找到所有那些未确诊患者的最佳方法是让他们都尝试 Yorvipath？而当 Yorvipath 不起作用时，它自我声明为应该转向你的东西。
那听起来像是一个繁重的路径。我认为侵入性较小的路径只是提供基因测试，那是一个口腔拭子。我们知道孤立性甲状旁腺功能减退的最常见遗传形式是 ADH1。所以五分之一的非手术性甲状旁腺功能减退患者被发现是 ADH1 患者。
但你有点有这两种力量碰撞。
对的。
那条路径现在正在推出，可能宣布无反应患者。
那听起来像是一种更昂贵的识别这些患者的方式，但也可能是一种方式。
对患者不太友好，但是的，也许给。
我们一个第二阶段的快照。那是一个小患者研究，但我认为相当引人注目的结果。然后想想第三阶段试验设计与第二阶段项目的比较。
当然。所以我们的第二阶段研究，我们同意我们对结果感到震惊。它们于 2023 年发表在新英格兰杂志上。那是一个由 13 名患者组成的队列，在 NIH 进行开放标签研究。我们在那个队列中评估的是首先 Encaloret 的安全性，然后是关于在六个月的门诊护理中血钙和尿钙校正的疗效。在那项研究中，我们看到大约 70% 的患者在使用 incaloret 治疗时能够正常化血钙和尿钙。进入那项研究时，那些患者中没有人在今天的常规治疗上能够正常化血钙和尿钙。
那如何转化为我们的第三阶段，我们有一个随机、并发对照的研究用于第三阶段，我们在第二阶段没有。第二阶段是一个单臂开放标签研究。但确实转化的是，我们第三阶段的主要终点是血钙和尿钙并发正常化的六个月评估。所以我们非常荣幸能够使用我们的第二阶段证据来告知不仅功率，而且我们对于 Encaller 显示与标准护理相关的临床有意义治疗益处的潜力的信念。
那就是我们如何设计研究并为成功提供动力。
对于没有正常化的 30% 患者，他们改善了吗？你会期望所有患者继续治疗，还是有一些根本没有获得任何益处？
是的，这是一个很好的问题。所以我们在所有服用 Encaloret 的患者中观察到了治疗益处和反应。没有达到正常化标准的 30% 进来时有相当高的尿钙。所以虽然观察到了减少，但它没有满足正常化的标准和阈值。所以我认为相对于标准护理，它比今天可用的要好得多。但它没有达到尿钙严格正常化的标准。也许。
你能谈谈你在第二阶段使用的滴定计划吗？我认为你从 5 上升到 190mg 每日两次。所以那如何告知如果你在第三阶段包括的滴定？
是的，所以我们采用了相同的给药间隔，从第二阶段到第三阶段相同的剂量范围。鉴于安全性和耐受性在那项研究人群中建立，然后采用相同的滴定方法。所以我们从我们的第二阶段了解到，滴定和着色的最佳方式是达到其血钙效应。所以那就是我们如何告知我们已经采用的滴定方案。进入我们的第三阶段研究。
好的。你也在探索在术后甲状旁腺功能减退中的作用。也许分享你对第二阶段数据的看法。我认为你看了 162 毫克每日两次。你是如何达到那个剂量的？我认为在那个剂量下，也许不是所有患者都能够停止钙和维生素 D。当你考虑更广泛未满足需求的竞争动态时，那是一个问题吗？
是的，这是一个很好的问题，Josh，它实际上，它帮助我快速宣传一些更多数据，来自我们第二阶段研究，本周末在 ASBMR 会议上发布，我们将在那里从那项第二阶段评估的口头报告中展示完整结果。数据的要点是，80% 的研究参与者，10 人中有 8 人能够在治疗开始五天内达到正常血钙和尿钙，使用 encaloret，这是相当显著的。研究在那五天内没有设计为能够停用标准护理，因为我们不想诱发低钙血症的安全风险。
但我们有，我们受到早期信号和我们看到的初步结果的鼓舞，我们相信鼓励推进在该适应症中的开发项目。关于你的另一个问题的剂量选择原因是我们想测试假设，如果你能选择性地仅调节肾脏钙敏感受体，你能为甲状旁腺功能减退症获得临床意义和差异化的治疗益处与口服药物吗？那来自我们的理解，那是这个治疗类别中剩余未满足的需求之一，是一种有效和安全的口服药物。
所以那就是为什么我接近 Encalaride 的最高剂量，只是为了测试假设，是否有治疗效应可以获得？我们对看到的早期信号感到非常印象深刻和鼓舞，我们很兴奋在本周末分享那些数据。
好的。
让患者停止钙和维生素 D 补充剂以具有竞争力是否重要，或者如果你是一个全口服方案，你可以有那个吗？
如果你看治疗指南，那不是治疗目标。如果我们与我们的患者交谈，他们当然不想增加他们的药丸负担，就像我们没有人喜欢那样。但我不认为完全消除或独立于常规治疗曾经被陈述为治疗目标。我们接触过并在指南中明确阐述的治疗目标是血钙正常化，尿钙正常化和磷酸盐正常化。我认为那些，那些是对于这些患者重要的矿物质稳态的关键要素。
当然是口服。我认为那是在市场研究中总是出现的一件事。对吧 Anant？
当然，是的。
所以鉴于 Yorvipath 在渗透甲状旁腺功能减退症市场方面做得如此好，你是否认为从 Yorvipath 转换过来很重要，或者你认为治疗初治患者的景观足够推进并考虑商业化？
首先，我认为患者群体对 Yorvapath 的接受和响应验证了我们对这个群体未满足需求的理解。我认为甲状旁腺功能减退症被广泛忽视，常规治疗的使用被认为足够。但从我们的评估和与患者的互动中，我们了解到这是一种严重的疾病。所以我认为那是一点值得注意的。然后在商业机会方面，我认为有许多差异化元素。一个是有很多患者是针头恐惧症，我们确实听到关于 ERV pass 经历的注射部位反应。
另一个元素是像我为 ADH1 提到的尿钙益处，我们知道对于广泛的甲状旁腺功能减退症，基线时有升高的尿钙。如果我们能够并成功推进 incalorate 在这个更广泛适应症中的开发，并在尿钙上有标签益处，那肯定是差异化的。第三个可能驱动治疗选择 and caloric 对抗 PTH 替代的因素是，我们确实有一个 PTH 独立效应，可以避免骨骼免受在一些长期 PTH 替代案例研究中看到的任何吸收效应。
Christine，我们为什么不现在来找你谈谈肢带型。rhebital 是什么？什么产生 rhebital，为什么它对肌肉功能重要？
是的，它是一种内源性化合物，所以在体内产生。为什么它重要，至少在肌纤维中，它是 FKRP 用于糖基化 alpha dystroglycan 的底物。而 alpha dystroglycan 是肌纤维中的一种稳定蛋白。它充当减震器。所以当 alpha dystroglycan 是低糖基化的，就像在这种疾病中一样，它允许肌纤维随着时间的推移恶化。
随着长期使用，什么控制 ribital 生产，以及可能有什么变异性，无论是患者内还是患者间？
这是一个好问题。我的意思是，我认为 rival。我的意思是我认为它在体内的浓度大约为 0.5 微摩尔。但疾病的问题不是 ribotol 的水平，那不是突变。突变实际上是在糖基化 fkrp 的酶中。所以我们的治疗假设是我们给予超生理剂量的 ribosol，但那是因为我们驱动残余酶活性以增加 alpha distroglycan 的糖基化。
它确实表明有一个范围，尽管所需的 ribitol 量用于 alpha glycodistren 的最佳糖基化。
是的，糖基化的 alpha dg。
谢谢。糖基化的 alpha dg。
对的。
所以你在探索那个超，超生理范围，理论上有一个生理 ribitol 的范围，如果你在高端，你有更多的底物，所以疾病负担更少。有任何证据支持那个吗？
这是一个好问题。我的意思是，我不知道是否有人测量过那个。我不知道那里是否有相关性。人们测量的相关性是疾病中糖基化 alpha district glycan 的水平。所以那里有基因型表型关系，关于 hostellated alpha district glycan，但并不是真的回溯到底物，如果你愿意。
在肌肉疾病中，有时很难辨别主要损伤是在肌细胞还是肌肉干细胞上。我们在肢带型肌营养不良症方面有任何证据，损伤在哪里，它甚至重要吗？因为你有一个小分子方法，理论上可以进入大多数细胞。
是的，是的。我认为损伤主要是在肌细胞上。我认为卫星细胞参与肌细胞的再生。但在这种情况下，因为它是一种慢性进行性疾病，我认为它们只是被负担压垮，最终你得到进行性肌肉浪费和恶化。
也许你可以分享一些第 12 阶段发现，无论是对于 L276i 纯合子还是其他，以及你如何解释那些结果以给你对第 2、3 阶段项目的信心。
是的。所以我们在第 2 阶段看到的是，第 2 阶段研究是一项在 14 名患者中的小型开放标签研究。我们看到的是，患者中糖基化 alpha distroglycan 的大约翻倍。我们基本上将患者分为两个基因型组。所以有 L276i 纯合子人群，他们有一种较不严重的疾病形式。再次，这有点回溯到自然史和基因型表型相关性。他们在基线时有更高水平的糖基化 alpha dystroglycan，并且他们有较不严重的疾病形式。他们在预后方面做得稍微好一点。
所以在我们的研究中，我们看到的是，他们开始时大约有 16% 的糖基化 alpha dystoglycan 水平，治疗时上升到 40%。如果你看复合杂合子组，他们有更严重的疾病形式，他们开始时大约有 6% 的糖基化 alpha dystroglycan 水平，上升到 11%。所以我们在两组中都看到了大约翻倍，这给了我们信心，我们可以对两种形式的疾病都有益处，相同的疾病形式，但不同的，我猜，预后。我们还看到了跨患者 CK 的显著减少。
所以我们看到了超过 70% 的 CK 减少，这再次支持了在这些患者中的益处。那也与 12 个月时功能测量的稳定相关。这是一项开放标签研究。所以我们将他们的疾病过程与自然史进行了比较。我们之前跟踪这些患者 12 个月，我们看到的是在 12 个月时他们的疾病恶化。然后我们让他们接受治疗，那稳定了。
你如何测量 alpha distroglycan，以及跨肌纤维或跨患者有什么一致性？我想问的是，当你在非控制设置中看到 alpha distroglycan 翻倍时，有多少噪音，什么给了你信心，那是一个清晰的信号，而不是来自变异性的某种随机噪音？
是的，是的。所以我们在糖基化 alpha dys 中看到的自然变异。
所以我们已经。
我应该回溯。所以我们已经开发了一种专有测定法来测量糖基化 alpha dystoglycan，你在疾病和测定中看到的自然变异大约为 20%。当我说大约翻倍时，我指的是绝对水平。所以我们从像 16% 到 40%，对吧？6% 到 11%。所以那种变化幅度超过了自然变异，无论是在生物标志物还是测定本身。
我们很快就要进行中期观察。是否有定义的阈值来触发加速申请？如果有，它们设置在哪里？
是的。所以提醒一下，第三阶段研究设计以 North Star 为终点，在 36 个月。North Star 是金标准，FDA 强烈鼓励赞助商用于肌营养不良症。它是一个相对不敏感的仪器，这就是为什么我们进行了 36 个月的治疗持续时间。为了弥补这一点，我们设计了研究，中期分析在 12 个月时看生物标志物，看糖基化 alpha dystroglycan 作为主要输入点。那就是将在今年秋天晚些时候，在十月、十一月时间框架内读出的数据。
我们在那里期望看到的，或者看起来好到能让我们提交加速批准的是，糖基化 alpha dystoglycan 的绝对 5% 变化。那是我们相信具有临床意义的。基于自然史数据和我们之前在疾病动物模型中在 ck 上看到的，我们相信我们需要看到 CK 减少的 40% 或更多变化。然后在临床终点上，我们希望看到的胜利是看到一个或多个的趋势来支持生物标志物。
重要的是要注意，研究没有动力在 12 个月时显示任何临床终点的统计显著变化。FDA 已经告诉我们，在 12 个月时显示那不是加速批准的要求。
你需要在那些终点上 3 中 3，还是 2 中 3 足够？
老实说，这是模糊的。我认为 FDA 正在寻找一个趋势。我们也会寻找一个趋势，但支持生物标志物。这是一个整体证据的论证。
自从我被问及关于 Integratinib 的问题已经有一段时间了，所以我会问一个关于 Infogratinib 的问题。我们明年年初有 Propel 第三阶段数据到来。你认为你需要在那个试验中显示什么才能成为软骨发育不全的主导者？
是的，不，Josh，我感谢这个问题。所以，只是提醒一下，我们的软骨发育不全试验的 LPLV 将在今年 12 月发生，我们将在 2026 年初有顶线数据。我认为在 terms of what we are looking to see is it's really, you know, if you just take a look back at the phase two data, we've sort of shown that INFI has the sort of best in class efficacy. Whether you look at hv, which I think is very noisy. But more importantly, as you look at proportionality at 18 months responder rate, things like that, of course that is a validation of the scientific hypothesis that hitting both the MAP K stat, JAK stat and the MAP K pathways would drive a higher efficacy level than the CNP's.
So we have seen that so far. What all of our market research shows, including one which we just finished a couple of months ago, is as long as we have a profile which looks similar to the CNP. So somewhere around 1.5 centimeter per year on HV, just the fact that we are oral would mean that we would get a dominant share of the market, 60%. And of course, if the efficacy is similar to our phase two data or even a little bit better than the CNP's, we would be looking at a 70% or so market share.
And then I think the last thing that I would say about this is it's important that everyone recognizes that our phase two and our phase three trial populations are different. We are very confident in our infogratinib molecule and the whole rationale from the mutation all the way to what we have seen in the phase two. What we've done is we've enabled children as young as three and up to enroll in the trial. Our phase two was five and up. All the other trials in the space which were in phase three were five and up. You cannot really compare these trials directly.
It's just an important thing to keep in mind because the younger children, it's harder to show an effect on them. So that's kind of what we would say. We are looking to see something in line with what the CMPs have shown. Fully recognizing HV is an IC endpoint.
当你呈现数据时，你会按年龄分列以帮助标准化吗？
是的，我们还没有真正决定那个。我认为我们会更多地沟通那个，当，你知道，它更接近工作时。
好的，那么，我们时间到了。很棒的讨论。非常感谢你们的加入，谢谢大家的收听。
谢谢你，Josh。
谢谢 Josh。
再见。