身份不明的发言人
Brett P Monia（首席执行官）
身份不明的参会者
Yanan Zhu（富国银行证券）
好的，谢谢大家来到这里。我想我们可以开始了。我叫 Yan 和 Zhu。我是富国银行的生物技术分析师之一。我们非常荣幸能够邀请到 Ionis Pharmaceuticals 的管理团队参加这次 Firefly 聊天会议。和我一起在台上的是首席执行官 Brett。
早上好。谢谢你。是的，很荣幸。
太好了。对 Ionis 来说，这是一个激动人心的时刻。在过去 12 个月里，你们有两个完全拥有的产品获得了 FDA 批准。商业发布正在进行中。还有一个适应症，刚刚报告了非常积极的数据。然后有两个重要的合作伙伴项目将在明年为大型市场公布结果。而且，你知道，我们很荣幸能够在本周早些时候非常激动人心的 Core Core 2 数据之后，成为首次公开亮相的机会。你能分享一下你对 Ionis 目前所处的位置以及故事从这里走向何方的看法吗？
当然。很乐意。Yannen，我会简短地说，但你知道，我们在过去两三年左右取得了巨大的成功，最近一年左右更是如此。真的非常、非常了不起，在业务的各个方面都取得了非凡的进展。这当然包括技术的进步。但管线取得了如此多的成功。过去一两年中的三期数据读出，药物批准，如你所提到的，过去九个月中有两种药物获得批准，这些是我们独立拥有的。实际上，在过去一年半中，如果你算上我们与合作伙伴阿斯利康（AstraZeneca）合作的用于 TTR 淀粉样变性的 Wainua，以及发布，那就是三种。
而我们历史上第一次独立发布，是针对家族性乳糜微粒血症综合征（familial chylomicronemia syndrome）。Tringolza，这是 Ola Zarcin 的品牌名，我们稍后会详细讨论。那是我们历史上第一次独立发布，已经取得了非常、非常好的开端。而且，你知道，就在上个月，我们获得了用于遗传性血管性水肿（hereditary angioedema）的 Donzer 的批准。这是我们的第二次独立商业发布，现在正在进行中。正如你本周强调的，我们宣布了 Olazarsin 的非常积极的结果数据，这是与 Tringolza 相同的药物，但现在用于更广泛的适应症，称为严重高甘油三酯血症（severe hypertriglyceridemia）。
在这个非常大的患者群体中，非常积极的三期数据，我们证明了在标准护理基础上甘油三酯平均降低了 72%，急性胰腺炎降低了 85%。这是对严重高甘油三酯血症患者最严重的临床事件。我们将其降低了 85%，具有高度统计学意义。所以我们最近取得了很大的成功，我们将在未来以此成功为基础，迎接更多即将到来的催化剂。
明白了，明白了。那么让我们深入探讨一下 Olazarsin SHTG 的数据读出，如你所说。所以 Core 和 Core two 研究在本周早些时候报告了，该研究的主要终点是甘油三酯降低，然后次要终点之一是急性事件，作为主要终点。你能从角度谈谈吗？甘油三酯降低与，例如，其他 APOC3 靶向竞争相比如何？
正如我刚才提到的，在这些甘油三酯水平非常高、严重升高的患者中，降低甘油三酯的效果是前所未有的。这些患者患有各种并发症，糖尿病风险、心血管疾病风险，但他们面临的最大临床风险是可能致命的急性胰腺炎事件的风险，这是其他任何治疗方法都无法治疗的。我们的试验是在标准护理基础上进行的，所以像贝特类（fibrates）或 omega-3 脂肪酸等药物。这些患者的甘油三酯仍然严重升高。那些药物是不够的。我们能够将他们的甘油三酯平均降低 72%，平均水平降低 72%，并使绝大多数患者远离急性胰腺炎的危害。
我还可以告诉你，许多患者我们能够将其降低到严重高甘油三酯血症的定义以下，即低于 500 毫克每分升。我们还能够使相当比例的患者达到正常化。所以甘油三酯低于 150，这是正常值。150 及以下，是甘油三酯的正常范围。所以这是前所未有的。再加上我们实现的急性胰腺炎结果。所以我不了解竞争，但我们按计划将成为首个上市的药物，在 shcg 中展示了这种前所未有的疗效，就像我们在一月份推出的同一药物，成为家族性乳糜微粒血症综合征的首个上市药物一样。
所以我们为任何跟随我们的人设定了一个非常高的标准。
明白了，明白了。关于急性胰腺炎终点，该研究并未为此设定效力（powered），这意味着预期在某个水平。但哦 de Zarchin 取得了高度统计学显著的结果。所以你对这个结果感到惊讶吗？这个结果如何影响你的思考？关于商业机会、发布曲线等等。
像这样的试验，当没有先例表明一种疾病修饰治疗能够影响像急性胰腺炎这样的临床结果时，设定效力是非常困难的。所以让我先说清楚，这项研究从一开始就是为甘油三酯和 ap 设定效力的。我们只是不知道我们需要进行多大的研究，需要多长的研究时间才能获得显著的 AP 结果。我们尝试过，但这很困难。然而，你知道，当我们在 FCS 中获得三期数据时，FCS 是 SHDG 最严重的形式，一种遗传形式的 SHCG，我们确实获得了急性胰腺炎在统计学上显著的减少。
这增加了我们的信心，如果我们在 SHCG Core 和 Core 2 三期研究中收集到足够多的 AP 事件，并且如果我们的甘油三酯水平特别高，我们的意思是甘油三酯相当高，那么我们就有很好的机会显示出减少 AP 的强劲趋势，甚至可能在试验中获得统计显著性。随着研究的进展，我们开始以盲法方式看到累积的 AP 事件，当然，我们开始说，哇，也许我们会得到统计显著性。然后当我们看到我们的平均甘油三酯，我们在这项研究中的中位甘油三酯如此之高时，我们的信心增长了。
我们不知道，我不知道我们是否预期到 85% 的降低，这真是不可思议，不可思议。但随着时间的推移，我们的信心增强了，认为我们在这里有一些特别的东西，就其重要性而言。你知道，脂质专家界、心脏病学界、内分泌学界的情感一直非常积极，患者界对用于 fcs 的 Trengoza 也非常积极。治疗 FCS 患者的医生也是治疗 SHDG 患者的同一批人。而且，你知道，这种情感一直非常强烈，支持了我们迄今为止在 fcs 方面真正、真正成功的发布。
随着我们在 shcgb 中获得的这个 AP 数据，这种情感只会变得更加强烈。所以这是前所未有的。我的意思是，脂质专家知道甘油三酯高度升高的患者面临 ap 的高风险。但这些数据只是进一步强化了这一点，即你将让患者远离 ap 的危害，如果你让他们服用像 Olazarsin 这样的药物，这可能是致命的。所以这在 HCP 界将非常重要。这对支付方也将非常重要，对吧，他们将看到临床结果的真正益处，而不仅仅是甘油三酯上的一个生物标志物。
那将。那真正展示了像 Olisarcine 这样的药物将为医疗保健行业和医疗保健系统带来的价值。
明白了。明白了。在监管的下一步方面，我想投资者对提交申请的时间非常感兴趣，以及急性胰腺炎是否会进入标签，甚至作为适应症声明。你能谈谈这个吗？
所以下一步是在年底前提交补充新药申请（supplemental N.D.A.），补充到 FCS 适应症。也顺便提一下下一步，在今年下半年的一个医学大会上展示完整的数据集，并希望同时联合发表。你总是想保持谨慎。我们总是想谨慎地代表 FDA 发言，说明什么会进入标签或不会。我们相当有信心，我们将在标签的某个地方包含 AP。我不想谈论适应症声明。
那有点为时过早。但我们确实相信我们有很大的机会将 AP 纳入标签。但我们要提醒你，Yannen，我们已经将 AP 纳入标签了。那是 FCS 适应症声明，或者它不在适应症声明中，但它在。它在 fcs 的标签中。所以这是该标签的扩展，我们将发布数据，并能够营销该出版物，因为数据非常积极。所以我们会尽力将其纳入标签，但我们认为我们已经覆盖了。
明白了，明白了。即将到来的展示，有可能是在 11 月的 AHA 会议上吗？
我们将感到荣幸。我的意思是，这是一个如此 prestigious 的大会，所以如果能有幸在 AHA 上展示我们的数据，我们将感到荣幸。但还没有最终确定。我们现在正在处理这件事。但我们将在今年下半年的某个医学大会上分享数据，无论如何。
明白了。你能给我们一些关于商业机会的细节吗？你的市场进入策略是什么？你最初目标患者群体是什么，这个群体有多大？
所以严重高甘油三酯血症定义为甘油三酯高于 500。如我所提到的，在我们的三期试验中，许多患者远高于 1000，几乎接近 2000 左右。甘油三酯正常是 150。这是一种仅在美国就影响超过 300 万人的疾病。所以这里存在巨大的未满足医疗需求，需要比当前可用且不足的更有效的治疗方法。我们的重点最初是首先接触到那些需求最迫切的患者。那是高风险患者群体，他们已经经历过急性胰腺炎发作。
一旦你经历过一次 AP 发作，再次发作的几率会增加几倍。所以复发性 AP 可能发生，你可能完全破坏胰腺以及其他器官的并发症。其次，甘油三酯高于 80 的患者，由于甘油三酯在乳糜微粒中的包装方式，他们特别容易发生急性胰腺炎。几乎 100% 的甘油三酯包装在乳糜微粒中，当它们高于 80 时，或者在患有严重高甘油三酯血症但患有其他并发症，如糖尿病、高血压、心血管疾病等的患者中，会引起胰腺炎。这大约有 100 万人。
所以那是我们的滩头阵地，如果你愿意，就是专注于那些高风险患者。在美国大约有 100 万人被认为是高风险。我们的后台团队已经建立，我们正在建设，我们继续建设，但大部分已经就位，我们现在正在为此招聘我们的现场团队。我们认为，你知道，大约 200 名左右，也许再多一点的现场代表，我们可以接触到并能够与大约 20,000 名 HCP 合作，这些 HCP 诊治这些患者并管理这些高风险患者。
这些是脂质专家或心脏病专家和内分泌专家。当然，现在我们有了数据研究，我们还有更多工作要做，如果我们需要以某种方式扩展以确保市场成功，最大化成功，我们有资金这样做，我们也会这样做。
很好，很好。关于 shtg 的格局，显然你是首个上市的，但你能谈谈与 Arrowhead 的 Prozacciran 89 BIOS FTF21 类似物的定位，也许也谈谈 GLP1。我想很多人想知道那会对市场产生什么影响。
我 kind of 之前说过，Yannen。我们设定了一个，我们的数据是前所未有的。我们在降低甘油三酯方面为其他人设定了一个非常高的标准。急性胰腺炎在统计学上显著降低了 85%，良好的安全性和耐受性，以及患者能够每月一次使用简单的低容量无痛自动注射器进行自我给药的便利性。所以我认为我们真的把标准定得相当高。而且我们拥有先发优势，这是最大化市场成功的一个非常重要的优势。关于 GLP，它们具有适度的降低甘油三酯效果。
所以没什么，没什么与我们看到的这种 Apoc3 作用机制相比，我们获得的甘油三酯降低。而且 GLP 实际上有引起胰腺炎的风险。所以我不想说它是禁忌的，但脂质专家肯定会暂停使用 GLP1，如果它可能增加急性胰腺炎的风险，而这正是他们在我们的研究中试图预防的临床结果。所以，你知道，所以你知道，我们现在不关注竞争。我们专注于让 Olazarsen 获得批准上市，并最大化成功，利用我们的先发优势。
明白了，明白了。最后，我想问你关于安全性的问题，因为这又是一个 meeting 目标人群。安全性至关重要。你对 Oladarza 的安全性有多大信心？
嗨。非常高。这是与 Tringolza 相同的药物，Tringolza 已获得 FDA 批准用于 fcs。我们拥有良好的安全性和耐受性特征，与我们在 FCS 适应症中看到的基本一致，该适应症已在 Essence Safety 研究中获得批准，该研究现已发表在《新英格兰医学杂志》上。我们上周末在 ESC 上展示了我们所有其他关于 Olazarcin 的研究。所以我们感觉很好。
很好，很好。显然，Olazarzin 或 Tringoza 已在市场上用于 FCS，并且你在那个非常、非常小的人群中交付了非常强劲的第二季度销售额。你能帮助我们思考你如何管理从那个市场向 SHTG 市场的过渡吗？你对 shtg 的定价范围有什么想法？我们是否会看到，例如，由于价格变化而导致的一个季度下滑？
是的。所以 FCS 的发布超出了所有做出预期的人的期望。它开局非常好，这主要是由 Trengolza 在 fcs 中真正有吸引力的特征、疗效和安全性特征驱动的。我们的团队，我们的商业团队在识别和新诊断 FCS 患者方面做了非常出色的工作，无论是通过基因还是临床方式，迅速将我们的临床试验患者、我们的开放标签扩展和我们的 EAP 转换为商业药物，我们正在考虑，我们已经大幅提高了今年的指导，对于这种罕见疾病在发布的第一年达到 7000 万到 8000 万美元。
所以进展非常顺利。我之前提到过这种情感，它是多么强烈，HCP 界对不仅 Trinkolza 而且对 Ionis 在这次发布上的执行印象深刻。所以这对 SHTG 的发布将是一个非常好的预兆。当我们然后转向 SHTG 发布时，我们有很多工作要做，不仅仅是提交 NDA 补充 NDA 等等，以及建立我们的商业组织并为发布做好准备。我们还需要进行大量的定价研究。你知道，我们已经做了一些估计，在本周之前给出了一些关于定价的指导。
但现在我们有了数据，是时候开始工作了。现在是时候真正与支付方进行实际工作，讨论 Olisarcin 将为 SHCG 患者带来的价值，甘油三酯降低，急性胰腺炎，临床结果等等。我们已经工作，我们有时间这样做，因为我们将在获得批准后宣布价格，预计明年批准，但价格会有所调整。我们正在从一种罕见疾病转向一种高度流行的疾病，所以价格会有所调整，以便支付方能够接受，我们的工作是找到那个平衡点，最大化 Ionis 和投资者的价值，同时也使这种药物对支付方界有吸引力。
所以我们现在正在处理所有这些。现在我们有了数据。我们可以卷起袖子开始工作了。
明白了。是的。期待从那项非常有趣和重要的努力中产生的任何结果。所以，想换个话题谈谈用于 hae 的 Donzera。祝贺获得批准。现在只是商业发布的第二周，但有什么关于实地情况以及你从销售团队那里得到的早期反馈的细节吗？
所以 Donzera 是一种，我们认为它将真正成为 HAE 界许多患者的变革性治疗。你知道，患者正在寻找更好的预防性治疗来管理他们的 hae，这清楚地体现在患者已经在一年中大约 20% 的时间切换治疗，寻找更好的治疗选择，他们愿意尝试任何可能更好地改善疗效、耐受性或便利性的东西。我们在进行的民意调查中也看到了这一点，患者，90% 的患者说，是的，如果有新东西出现，我会尝试新东西。我们认为 Onzera 有潜力成为许多、许多 HAE 患者的首选治疗，因为它具有出色的疗效，每月一次或每两个月一次给药的便利性，这是患者对于任何治疗，HAE 的预防性治疗，最长的、最不频繁的给药机会，并且具有非常、非常强大的安全性和耐受性。
所以我们现在进入发布一周了，就像你说的，也许两周。我们的团队到目前为止执行发布非常好。我们实际上在一周内就有了药物和渠道，第一批处方实际上在公告后几天内就来了。我们现在药物已经到了患者手中，他们正在自我给药。所以还处于早期阶段，但就执行而言，开局非常好。在批准之前，我们从患者界、HAE 界听到，这是一种许多患者真正期待的治疗，我们真的期待，并且从我们一直密切合作的 HAE 协会以及患者界的其他部分来看，情感非常强烈。
所以我们期待继续提供关于 done zero 发布的更新。但我们还处于早期阶段。
明白了，明白了。我想人们可能对你如何看待发布第一和第二季度的早期动态感到好奇。你将其描述为一个转换市场。所以我想知道随着时间的推移，发布轨迹将如何展开？
所以大约 70%，略多于 70% 的患者估计在美国接受预防性治疗。我们现在在美国发布。所以如你所说，这是一个转换市场。你知道，我们确实进行了一项临床试验，你知道，那实际上是一项转换研究。所以在美国任何地方接受现有预防性治疗的患者被邀请参加我们的临床试验并转换到 Don Xero。我们非常激动地看到患者注册的速度有多快，表明他们正在寻找更好的治疗机会，并且愿意尝试其他选择。
我们展示的是，我们能够将他们的疗效相比他们其他预防性治疗的基线进一步提高 60% 以上。并且超过 80% 的患者更喜欢 on Xeros。所以我们认为这就像我早些时候说的更多证据，我们认为这将成为许多 hae 患者的首选治疗。话虽如此，这是一个转换市场，所以你知道它将比像 Tringolza 这样的药物花费更多时间，Tringolza 是第一个获得 FDA 批准的 fcs 药物，也是唯一获得 FDA 批准的 fcs 药物。
所以 hae，转换患者需要更多时间，其中很多是物流。对。就像 blocking and tackling。就像必须与你的免疫学家或过敏症专家预约，你必须讨论它，然后你必须让他们开始用药等等。所以需要多一点时间。我不认为我们会在今年剩余季度在收入方面看到太多，不要期望太多。但我认为你明年真的会看到它在收入方面起飞。
明白了，明白了。然后展望更远的未来，你预测 Donderra 将是一个 5 亿美元以上的药物。那么在那个峰值水平上，关于市场份额和市场地位，这个假设中包含了什么？
是的，我们还没有分享任何关于我们预期的市场吸收的细节，关于市场份额，诸如此类的事情。在峰值时，我们预计这将是一个 5 亿美元的年收入。5 亿美元以上的年收入生成器，为 Ionis，那是我们。那些是美元。除此之外，绝大多数患者，我们转换患者。除此之外，我们没有提供任何额外的指导。所以我会暂时保留这个。
明白了，明白了。很好。所以再次转换话题到研发管线，它非常惊人。我们进行 fireside chats 已经几年了。现在商业占据了绝大部分时间，这真是令人惊讶。现在研发问题所占的角色减少了。这真的很惊人。但你明年确实有两个非常、非常重要的来自合作伙伴项目的管线更新。一个是 lp，另一个是 ATTR 心肌病。两者都是非常大的市场。所以也许我们先谈谈 ATTR 心肌病。你们是否仍按计划在 26 年下半年报告三期研究？盲态事件率。
这与你的预期相比如何？
是的，我们按计划将在明年下半年读取用于 Epilon Turson TTR 心肌病的心血管结果试验。盲态事件以及这些事件的构成，无论是死亡率还是住院治疗，住院治疗的类型，都完全按照它们应该的样子进行追踪。所以，是的，我们按计划在明年下半年进行。
明白了，明白了。你如何看待这个市场的发展，现在有 3 种药物获得批准？Tafamidas, Truby and Vouch。你如何看待在未来一两年内，在你的产品上市之前，市场将如何演变？你和阿斯利康将如何利用 windward 发布的设置？
所以这是一个增长的市场，对吧？我们看到这个市场随着更多意识的创造而持续扩大，这在过去几年真正起飞，但也随着新治疗方法的出现。我们仍然坚信，沉默剂类（silencer class）在 TTR 淀粉样变性、神经病变、心肌病方面将比稳定剂类（stabilizer class）表现得非常好。并且我们相信 Eplan Turson 的特征将非常有吸引力，并且在我们达到这个适应症时表现得非常好。我们正在进行迄今为止在 TTR 心肌病中进行的最大规模的研究。它将使我们拥有最丰富的数据集，不仅是为了主要终点，也是为了与 defamitis 的联合数据，例如，我们认为当你进入这个市场时，手头拥有这些数据非常重要，因为有很多患者。
Defamidis 在美国仍然是 TTR 心肌病的护理标准。拥有这些数据来展示沉默剂加稳定剂的潜在附加益处将极其重要和有价值。一旦 Tefamidis 在不远的将来仿制药化，你知道，联合治疗的重要性只会进一步增加。我们相信像 epilontersin 或沉默剂，如 Eplontircin，将在一开始用于三个主要群体。它将用于在稳定剂上进展的患者。对。每个人最终都会在稳定剂上进展，伴有心肌病。
新诊断的患者也可以直接使用 Eplontiracin，以及联合使用，这我已经提到过。
明白了，是的。谢谢你让我们展望未来以及市场将如何演变。我的意思是，按照你的观点，仿制药 Tsamidas 可能成为 Thyminster 联合使用的一大顺风。我想。辉瑞最近宣布他们将在今年年底前停止支持市场上两种形式的 Telfamidus 之一，即 Windowquil 版本。对潜在的仿制药进入有什么影响吗？
不怎么有。不怎么有。我认为我们目前没有过多考虑这一点。我们激光专注于按时完成心肌病 cardio transform 研究，并在明年尽快读取数据，然后尽快提交那份 NDA 补充 NDA。所以我真的无法评论辉瑞的情况。
对。那么让我们谈谈 LP Horizon 研究。你们是否仍按计划在 26 年上半年获得数据？该研究最近通过了一次次要中期分析。那意味着什么？
是的，所以，我的意思是，这真的很惊人，对吧。明年我们将有两个心血管结果试验。Pelacarson 与我们的合作伙伴诺华（Novartis）用于 LP 驱动的心血管疾病，以及 Eplan Turson 用于 TTR 心肌病，在明年下半年与阿斯利康合作。是的，一切按计划进行。诺华按计划将在明年上半年读取那项研究。他们今年早些时候发表了 Pellocarson 研究的基线人口统计学论文，其中包括研究的所有效力假设等等，以及计划并现已完成的期中分析。如你所说，这是一项执行得非常好的研究。
我的意思是，这项研究中的中位 LP 水平非常高，超过 100。这些是病人。再次，LP 是一个独立的心血管风险因素，导致心血管疾病。这些患者的 LDL 得到控制，高血压得到控制。这是心血管疾病中纯粹的 lp 作用。我们基于我们的二期数据，预计研究中 LP 降低 80% 以上。是的，两次期中分析，一次去年，然后一次今年，成功进行。那些期中分析基本上是由一个非盲统计学家小组和一个 DSMB 审查数据，并向管理层建议是否按计划继续研究，或基于安全性或有效性或无效性修改研究或停止研究。
在两种情况下，建议都是按计划继续研究，这当然非常，你知道，为研究的结果增添了进一步的信心。基于诺华发表的基线人口统计学，我们预计对于整体人群，相对风险降低约 20% 有 90% 的效力。如果这项研究，lp 的入组要求是 70mg 每分升及以上，这与心血管疾病高度相关。但他们也有一个 90 毫克每分升及以上的亚组。如我所提到的，在实际入组中，中位数高于 100，对于那个群体，90 及以上，他们病得更重，因为他们有更高的 Lp。
在 90% 效力假设下，相对风险降低是 25%。所以这是一项执行得非常好的研究，也是一项具有里程碑意义的研究，我们在 Ionis 已经非常习惯进行，
对吧？是的，似乎如此。我想我们时间刚好到了。我认为这是一个完美的音符，我想，来结束这次 five side chat。我想再次感谢你，Brett，提供了一个非常、非常有见地的会议。
谢谢 Yan，很高兴来到这里。
谢谢你。