身份不明的发言人
Bill Lundberg（首席执行官）
身份不明的参会者
炉边谈话（富国银行）
好的。好的。我想我们正在直播。感谢大家加入我们。对于我们的下一个炉边谈话，我很高兴与 Marisco Lundberg 一起在这里。我是 Ben Burnett，富国银行的生物技术分析师，代替 Eva Porteo Verdejo。感谢您的到来。
太好了。谢谢你，Ben。很高兴与您重新联系。我们今天想念 Eva，但为她和她家人感到兴奋，并非常感谢我们与富国银行正在发展的关系。
太好了。我想也许先开始谈谈投资者应该关注的近期事件。
当然。首先，为那些不太熟悉 Merus 的人提供一些背景信息。我们是一家专注于肿瘤学的公司，拥有许多我们自己的临床资产，以及许多与我们的被许可方和合作伙伴（包括 Insight、Loxo 或现在的 Lilly 和 Gilead 等）的临床资产。多年来，我们一直是双特异性抗体领域的创新者，真正开发了我们相信是一个极其重要的平台技术，使我们能够开发像单克隆抗体一样的双特异性和多特异性抗体。这之所以重要，是因为我们知道如何用单克隆抗体制造出真正的好药。
Merus 的基本信念是，我们越能减轻开发新药每个单独步骤的风险，就越能提高为患者制造出真正好药的机会。因此，这包括诸如使用真正高通量筛选的发现过程，或能够从一开始就评估这些药物作为单克隆抗体的可开发性，不需要为工艺开发发明新方法，能够利用全球所有成熟的 CDMO 或单克隆抗体制造能力，以及所有允许 T 细胞接合剂或免疫激活（如 ADCC）的隐形沉默的 IGG 工程，以最佳方式调动患者自身的免疫系统。
我们的平台技术或基础方法与用于抗体药物偶联物的标准连接子和毒素兼容。这并不能保证在临床上的成功，但我认为我们现在看到的，当然是我们四个临床阶段资产中的三个，似乎确实大大提高了机会，并使我们拥有了像 Bizengri 这样的分子，我们去年获得了批准。以及 pita centumab，这将是今天 99% 讨论的主题，它在头颈癌中显示出非常重要的活性，并有可能用于头颈癌以外的其他癌症。
好的，太棒了。我想。所以你们已经在头颈癌中产生了大量关于 pedo symptomab 的数据，但我想你们有一些结直肠癌的数据即将出来，对吗？
没错。因此，我们在许多演示中展示了头颈癌中非常稳健的临床数据，我相信这是真正令人信服的疗效数据和非常强大的安全性数据。对于 pedo symptomab，一个重要的问题是，这个分子能有多大？对于头颈癌以外的实体瘤患者，它能成为多么重要的药物？你提到的队列是基因野生型转移性结直肠癌中的三个不同队列。我们已经招募了几个月，并指导在今年下半年提供关于我们结直肠癌项目的临床更新。
好的，太棒了。也许随着这些数据的到来，我们可以谈谈这两种靶点的作用机制，以及它们对结直肠癌的适用性？我想部分取决于治疗线，你知道，取决于患者是否可能见过 egfr。但您如何考虑在这种背景下的作用机制？
是的。所以 pita symptomab 是一种双特异性抗体，其一臂结合 egfr，这是一个成熟的靶点，表皮生长因子受体，并且是成熟且成功的药物如西妥昔单抗和帕尼单抗的靶点。另一臂是我们通过大规模筛选发现的。在这里，我们采用单克隆抗体的方法，让生物学真正为我们选择什么是 EGFR 结合臂的真正好伙伴。这就是筛选本身产生了一系列分子的地方，这些分子的另一臂结合 LGR5，即富含亮氨酸的 G 蛋白偶联受体 5。
我们并没有打算制造一种 LGR5 双特异性抗体，但这是生物学教给我们的，具有最好的活性，并且在相对于正常的来自癌症的类器官的相对复杂的筛选中，以及双特异性相对于单臂 alone 的筛选中。这确实使我们能够发现我们相信是一种非常有效的分子。我们进行了一系列临床前研究，表明该分子在结直肠癌模型中具有 little outsized 活性。此外，在过去几年中，这些 LGR5 阳性细胞的生物学特性已被世界上许多顶级学术实验室阐明。
显示在正常器官中，如您的结肠，LGR5 细胞在作为结肠的成体干细胞方面发挥着重要作用。在癌症中，它似乎扮演着类似的角色，LGR5 阳性细胞确实似乎是驱动癌症生长和转移的细胞的来源。因此，拥有这种我们似乎靶向的 LGR5 机制在分子水平上非常重要。我们认为我们的抗体做三件事。一，像西妥昔单抗或帕尼单抗一样，它阻断 EGF 生长信号与 EGFR 的相互作用。二，由于这种与 LGR5 的连接，我们相信整个复合物被内化，EGFR 和 LGR5 被蛋白酶体降解复合物降解。
三，是双特异性增强免疫接合的性质。它是完全 ADCC 增强的，导致最佳地调动患者自身的免疫系统。我们认为这些因素共同促成了我们迄今为止在头颈癌中看到的真正 outsized 活性，以及我们相信在结直肠癌及可能更广范围内的真正潜力。
关于 LGR5 部分，是否已知其在 CRC 中的表达一般如何，以及与头颈癌相比如何？
是的。所以 LGR5 被认为仅在癌症内的一个细胞亚群中表达，就像它只在我们正常结肠内的一个细胞亚群中表达一样。但这些细胞确实是在正常组织情况下替换上皮内衬并维持器官稳态的细胞，在癌症情况下确实是驱动癌症生长和转移的细胞。表达水平据我们能力所及在这方面似乎是相似的。
好的，优秀。然后也许就你们在结直肠癌中生成的数据而言，你能谈谈其中一些疗效和安全性数据吗？真的在安全性方面，这里表征了哪些不良事件，医生们是如何处理这些不良事件的？
所以这有两部分。首先，PITA symptomab 的安全性，我将谈谈。然后我们在结直肠癌中的初始数据是什么，从安全角度来看，我们仅头颈癌就有超过 120 名患者接受了 PITA symptomab 治疗。这包括单药治疗和与 pembrolizumab 或 keytruda 联合治疗。我有来自其他小队列的额外数据要谈。一般来说，PITA symptomab 耐受性非常好。有一系列您会预期的 1 级、2 级 AES。它也有 EGFR 相关的安全性发现，皮疹和相关的肠道毒性。
数字上，它似乎比 EGFR 双特异性西妥昔单抗帕尼单抗少一点，但通常非常有利。我们广泛讨论的一个安全事件类别是输注这种抗体和其他 EGFR 双特异性抗体与输注相关反应有关。这些几乎都是首次剂量。因此，在患者通过首次剂量后，他们通常没问题。目前，通过我们的预用药和管理方案，这发生在大约三分之一的患者中，真正得到 3 级或以上事件的患者比例仅为个位数。通常您减慢或停止输注。
每个重新开始的患者都已被重新挑战或重新开始良好。所以我们相信它处于一个可管理的位置。
好的，优秀。我会更好地一次问一个问题。
哦，是的，我正要评论一期数据。我忘了第二个问题。所以我们。所以有趣的是，除了拥有真正好的基础科学原理，结直肠癌的初始临床前数据，如果我们的药物在任何地方有效，我们真的会相信结直肠癌将是这个地方。我们在结直肠癌中也有早期的临床经验。我们选择在剂量递增中评估的第一个患者群体是结直肠癌患者。在最高剂量水平，751、100 或 1,500 毫克，我们在那 10 名患者中没有看到反应。回顾起来，当我们回顾那段经历时，这是一个经过大量预处理的 1 期中心型患者群体，他们的癌症要么具有高度突变负担，要么患者之前接受过广泛的 EGFR 抗体治疗，因此在这种情况下不太可能看到反应或高反应率。
我们决定现在回到结直肠癌，解决这些问题，即更早的治疗线，之前没有西妥昔单抗，用于第一线和第二线基因野生型，这是我们正在研究的人群。
好的，那么对于这三个不同的队列，应该有什么期望，或者您希望看到什么来推动这一进展？
所以在结直肠癌中，这是微卫星稳定或非突变表型，以及基因野生型转移性结直肠癌。所以是 RAS 或 RAF 突变。有关于西妥昔单抗与化疗如何作用的文献。在第一线和第二线，它是一种基于 5 fu 5 氟尿嘧啶的化疗，称为 FOLFOX 或 Fulfiri。我可以指出西妥昔单抗作为我们将被比较的基准。一般来说，在一线 setting 中，反应率约为 65%，在二线 setting 中，反应率约为 30%。这大致是正负 5 到 10%，取决于您选择看哪项研究。
这些是当前患者可用的基准或类似研究。还有另一种分子，amivantamab，它是一种 EGFR 双特异性，不是另一臂带有 LGR5，而是带有 MET 臂，结合 HGF 或散射因子受体。并且已经显示了一些非常早期的数据，类似于我刚才引用的 EGFR 西妥昔单抗数字。
优秀。您对入组时间表有概念吗？是否某些数据在某些队列中可能比其他队列更早成熟？
我们指导在今年下半年进行临床更新，我们通常更喜欢在医学会议上提供我们的临床更新，并且我们没有提供比那更具体的说明。我说过的是，通常我们的信号寻找队列，如这些类型的研究，大约 20 名患者，我们旨在入组的队列大小，我们正在积极入组所有三个队列。这是一线化疗，二线化疗，和三线单药治疗队列。三线及以上单药治疗队列。这将是数据的早期观察。
其中两个队列仅在今年年初左右开始，所以没有很多时间进行任何随访。但我们相信分享我们的早期信号寻找数据很重要。
好的，很好。也许最后一个关于这个项目的问题，就下一步步骤而言，如果这些数据是阳性的？我想，您是否期望进行类似于您在头颈癌中进行的 Project Frontrunner 风格设计？
这是一个非常有趣的问题。所以关于头颈癌的一句话。我们的两个三期注册试验，您可能稍后会谈到，其设计使得有一个基于反应率 orr、总体反应率的早期疗效观察，以及一个最终生存的后期终点。我们相信，这是基于与 FDA 的直接对话和公开评论，FDA 表示我们有机会考虑基于早期终点（如 orr）在这两个试验中加速批准我们的药物。在我们的案例中，它是 ORR，并在同一试验中通过生存进行确认。
这是一个称为 Project Frontrunner 框架的框架。第一个在 Project Frontrunner 下获得批准的药物是 Braftovi，就在去年年底获得批准并获得了加速批准。在结直肠癌中这是否可能的问题实际上是一个非常有趣的问题。历史上，结直肠癌是一种以 PFS 和更重要的总生存期为终点导致批准的疾病。关于第一个 Project Frontrunner 例子有趣的是，它实际上是在结肠癌中。所以 Project Frontrunner 在结肠癌中可能的 notion 是相当有趣的。
除此之外，我没有更具体的评论，但我认为值得注意。
好的，很好。我想在转向头颈癌之前，观众中有人对结直肠癌有任何问题吗？那么让我们谈谈头颈癌项目。所以我想您已经给了我们一点预览，但也许提醒我们一下你们在一线和二线生成的数据。
因此，我们提供了关于头颈癌两个不同患者队列的更新。再次，这是复发性或转移性头颈癌。头颈癌患者的旅程通常是他们被诊断出患有某种局部疾病，对该局部疾病进行局部治疗，其中一些患者被治愈，一些没有治愈，然后他们要么局部复发，要么发生转移性疾病，然后他们接受全身治疗。这就是人群。我们谈论的是需要全身治疗的复发性或转移性头颈癌。我们提供了一线治疗数据和二线治疗数据。
我将谈谈这两者。在一线 setting 中，标准护理是基于 pembrolizumab 的方案，通常作为单药治疗提供 19% 到 25% 的反应率，中位总生存期约为 12.3 到 17.9 个月，或约 50% 到 59% 的 12 个月生存率。作为一项里程碑分析，患者也可以接受 Pembro 加化疗治疗。反应率稍高，约为 34%。生存率并没有好多少。它并没有真正改善生存率。因此，在这种情况下，我们在 43 名可评估患者中测试了我们的药物 Pitasemtamab 与 Pembroke 的组合，并在今年 ASCO 上报告了这一点。
重要的是，我们在许多不同的指标上看到了非常强大的疗效数据，以及组合中非常好的安全性数据。在疗效方面，我们看到不是您可能看到的 19% 到 25% 的疗效，我们看到了几乎三倍的增长，达到 63% 的反应率，并且跨越所有主要亚型的反应。HPV 驱动和 HPV 阴性癌症，表达高水平的 Keytruda 靶点 PD L1 的癌症，表达低水平的癌症。这确实是一个非常强大的数据集。在持久性方面，我们看到几乎十分之八的患者在一年时存活。
这是一个在头颈癌中前所未有的数字，从未在治疗复发性转移性头颈癌的人群中报道过。它给了我们高度的信心，无论是数据的强度还是跨所有这些指标的一致性，我们真的有一种药物具有高度潜力对头颈癌患者有意义。重要的是，PITA symptomab。不仅是我们，而且 FDA 已授予 PITA symptomab 突破性 therapy 指定， both 在这个一线 setting 和我在稍后将谈到的二线 setting 中。
从安全角度来看，再次，有我之前描述的 PITA symptomab 单药治疗报告的安全性特征。有与 keytruda 相关的安全性特征。组合没有重叠的放大毒性，因此耐受性非常好。这确实给了我们高度的信心 graduates 进入这个三期注册试验。在二线 setting 中。如果我可以继续，如果那没问题。我们报告了 75 名复发性转移性头颈癌患者的更新数据，这些患者已经在 IO 药物（通常是 pembrolizumab 或 keytruda）和铂类化疗后进展。
在这个人群中，通常单药化疗或西妥昔单抗 alone 会给你个位数到 13% 到中 teens 的反应率，以及大约 6 到 8 个月的中位生存期。大致我们看到的是不是 teens 反应率，而是几乎三倍的反应率达到 36%，更长的无进展生存期，以及在具有最长随访的患者中 12.5 个月的总生存期。所有这些更新和演示都可以在我们的网站上找到，所以您不需要写下所有这些数字。您可以直接到我们的网站查看演示文稿 yourself。
再次，非常有利的安全性特征。我会再次评论输注相关反应，当您可以在我们的网站上看到数据时。再次我相信此时这得到了良好管理。所以无论是数据的强度还是一线、二线组合单药治疗的一致性。总体而言，患者亚组、不同的疗效终点、跨整个人群的安全性特征确实给了我们对 pitoiseptamab 在头颈癌中的高度信心。这确实是我们为什么如此有兴趣探索头颈癌以外在结直肠癌中的潜力。
好的，很好。我想一线里程碑 PFS 数据或 OS 数据，抱歉，您提到了 80% 左右。我认为这非常不可思议。数据显示在历史数据方面，这对中位生存期的预测性如何，我想是否有任何数据暗示它可能基于每个 PV 状态而不同？
所以关于您的第一个问题，12 个月生存率对中位总生存期有多有意义？临床试验中生存如何发展的最佳预测指标基本上是生存。就像一年后看起来如何？当您查看广泛范围的头颈癌研究时，这些有很好的相关性。高 12 个月生存率确实与长的中位总生存期相关。从 50% 到 59% 到几乎 80% 的 delta，那 21% 到 29% 的 12 个月率差异，这是一个非常高的率，并且在我们能够找到的其他 setting 中，与生存率的显著延长相关，可能甚至可能翻倍或更多。
所以我们认为它给了我们关于总生存期的高度信心。您现在问的一个问题与生存如何在由吸烟、饮酒、致癌物驱动的癌症患者与由人乳头瘤病毒或 HPV 阳性头颈癌驱动的头颈癌患者之间有所不同有关？关于这个主题的数据有限。大多数研究没有区分 HPV 阳性和阴性，并且回顾性研究可能充满各种偏见，表明 HPV 阳性和阴性数据之间可能存在一些差异。
当我们查看我们自己的数据，并且我们从我们的总体人群中移除 HPV 阳性患者，并询问生存如何？生存实际上好一点。所以我们没有看到生存的 dramatic 差异。但再次，我们的数据集是少量患者，所以我不想读太多。它基本上在我们自己的数据集中是相似的。
好的，很好。您知道，另一件事是这里有很多潜在的生物标志物。所以您有 HPV 状态，显然 PD L1 状态，还有 EGFR 评分等。FDA 的观点是如何看待头颈癌患者？他们关心这些生物标志物在亚组内显示活性，还是只是 overall？
总的来说，当，我即将发表的评论是针对肿瘤学批准的通用评论。当 FDA 查看一个数据集以考虑适当批准时，他们将查看所有不同的亚组，以寻找您的数据跨亚组的一致性。这也是他们 confidence 结果的一个重要指标。不过，总的来说，我会说头颈癌中最后五个注册试验是针对整个人群的，有一个警告是 keytruda itself 作为单药治疗被批准在癌症表达 Keytruda 靶点 PD L1 的患者人群中。
这是一个皱纹。但总的来说，它是针对所有患者，无论是由 HPV 驱动还是致癌物驱动，以及是 egfr 高、中、低还是任何其他特征。
好的，很好。然后也许我们可以谈谈你们研究的设计。所以关于中期分析，你们对一线和二线研究的统计说了什么？
所以我们描述的是一个注册试验，比较我们的实验组和一线，它是 keytruda，与 PITA symptomab，我们的药物。在二线，它是 pedo symptomabylone 对一个标准对照组，这是患者 otherwise 将接受的标准 therapy。在一线 setting 中，它是 keytruda 或 pembrolizumab alone。在二线 setting 中，那个 control 组是 investigator 选择的西妥昔单抗或单药化疗，并且那是 Both 那些试验设计，一线 setting 和第二三线 setting 非常 closely。头颈癌中的 prior 注册试验。
这些试验历史上每个大约 500 名患者，并且有许多例子。并且通常疗效的终点包括，例如，ORR 和最终总生存期。我们的试验设计如我们所述，遵循这个 project frontrunner 规则，其中初始疗效观察基于反应率，以 potential 考虑加速批准，以及总生存期以最终确认 benefit 或传统常规批准。
您是否期望 EGFR 评分，我不知道您是否正在捕获这个，但 LGR5 评分在关键项目中或在这些后期项目中与您之前入组的患者混合相似？
一般来说，是的。比例或大多数头颈癌患者，他们的肿瘤确实表达中或高水平 EGFR。LGR5 作为标志物 much harder 检测。没有 good assays 用于免疫组织化学，例如，来自患者活检。所以我们通常测量 RNA 水平，但一般来说，表达水平 rate 在我们的人群中是一致的。
好的，优秀。只是几个商业问题。有问题吗？好的，几个商业问题。所以您认为头颈癌的机会有多大。
所以头颈癌，我们相信目前全球大约是一个 40 亿美元的市场。我不是商业专家。我鼓励您去看我们公司 deck 中的商业幻灯片了解这些细节，以及支持这些数字的引用。我们确实相信，一种具有 substantially greater 疗效、substantially greater 持久性的新药，有机会对整体市场机会产生 meaningful 影响。
所以我认为商业机会的很大一部分也是患者接受治疗的持续时间。所以我想当您考虑那个 40 亿数字时，您认为每个患者的持续时间是多少？
我们没有指导一个具体的持续时间在我们的数字中。人们可以简单地查看当前可用 therapy 的平均 therapy 持续时间，以了解它们 today 是什么。但我们确实相信，鉴于我们看到的 data 强度和我们今年在 ASCO 上最近 presented 的 data，那确实代表了与， say，在一线，keytruda alone 将提供给患者的相比，持久性的 substantially 增加。
是的。好的。好的。然后就。所以你们这里有几个不同的队列。你们对入组时间表说了什么，以及您是否期望前线队列入组更快？
所以我们有两个正在进行的头颈癌三期注册试验。一个是一线试验，另一个是第二三线试验。我们大约一年前 started 它们。第二三线试验一年多前。一线试验大约一年前。我们展示的是 site activation 和 country activation 的 incredibly rapid acceleration。这是临床试验将如何入组的 single best predictor。目前，两个试验都有超过 150 个 site active 并 actively screening 和 enrolling 患者。
当您到达这一点时，这是入组真正 catalyzes 并 dramatically takes off 的点。所以让研究快速启动和运行 incredibly important。正是基于我们的 site activation 和 country activation，给了我们 conviction 指导我们将在今年年底 substantially enrolled 在两个试验中，并且我们期望明年一个或两个试验的 top line interim readout。所以我们真的对 site activation 感到 pleased，并且真的对入组和 phase 3 试验的进展感到 pleased。
Mehra 说过你们认为这些研究中可能需要的 site 数量吗？
我们没有 specifically 说我们的 site 数量。我们 pointed to 一个 analog study keynote 048 作为一个 good analog 来看这些试验需要多大的 size 和 scope。
好的。好的，所以我想我的最后一个问题是谈谈您的现金状况和您认为资助业务通过的催化剂。
所以我们有强大的资产负债表，拥有 8.92 亿美元，足以至少运行业务到 2028 年。重要的是，这为我们提供了资金，通过两个三期注册试验的 top line readout 及以后。它使我们处于一个非常强大的 position，能够专注于执行这些 phase three 试验，并为给予这些 pedo symptomab 在头颈癌中成为药物的 best chance 做正确的事情，此外探索额外的机会，如结直肠癌，我们认为这对于证明 pdosentumab 的潜力广度可能非常重要。
好的，好的，很好。非常感谢。
谢谢。Ben。Sa。