身份不明的发言人
Andrew Robbins（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
David Lebowitz（花旗集团）
是的。
听起来不错。
早上好。感谢大家参加2025年花旗生物制药波士顿会议。我想我们可以开始了。接下来我们有Cogent公司。Cogent最近有一些新闻。能否请您先介绍一下自己，谈谈公司、使命以及到目前为止的整体发展路径。
好的，太好了。David，非常感谢邀请我们参加你们的会议。我叫Andy Robbins，是Cogent Bio Sciences的首席执行官。Cogent是一家专注于发现、开发并希望很快能为患有罕见基因驱动疾病的患者提供靶向治疗的公司。我们的主要资产是一种名为Bezuclastinib的药物，我们相信这是针对由KIT基因突变驱动的疾病患者的最佳同类选择性强效KIT抑制剂。这些患者群体通常分为肥大细胞增多症患者。该疾病进一步分为几个亚组，主要分为疾病的晚期形式和非晚期形式，以及由KIT突变驱动的完全不同的疾病，称为胃肠道间质瘤，这是一种恶性肿瘤，一种罕见的肉瘤。
几年前，我们在这三个患者群体中启动了关键研究。正如你最近提到的，就在今年7月，我们公布了这三项关键试验中的第一项结果，即针对非晚期系统性肥大细胞增多症患者的Summit研究，我们认为这些数据非常积极，显示了药物的效力和良好的安全性，我们相信这将引导我们在2026年首次向FDA提交申请并最终获得批准。此外，另外两项关键试验，即针对胃肠道间质瘤患者的PEAK研究和针对晚期肥大细胞增多症的APEX研究，预计将在今年晚些时候公布结果。
因此，2025年对于这些产品来说肯定是非常忙碌的一年。除了Bezuclastinib（我认为我们今天大部分时间会讨论它）之外，Cogent还在建立一个早期临床项目组合，目前主要是非临床项目，针对其他靶点的同类最佳项目，包括FGFR、Erb2和Pi3k，以及KRAs或Pan KRAs。虽然我们今天不会讨论这些项目，但我们当然对公司未来建立我们认为的针对这些高未满足医疗需求患者的广泛组合感到非常兴奋。
我想首先谈谈机制本身。靶向突变KIT有很长的历史，通过多种适应症进行了大量试验。这种机制本身对这些疾病有什么吸引力？各种竞争对手面临的挑战是什么？并由此转向Bezuclastinib，这种分子是如何设计的，以及它如何能够实现其他分子未能实现的目标。
是的，我认为与许多其他靶点和基因突变一样，为这些患者找到最佳同类药物的关键之一是真正关注效力。你的药物如何能够有效地作用于带有突变的靶点和细胞，以及选择性，你的药物如何避免脱靶效应。对于这些患有非常特定的基因驱动疾病的患者，我认为我们都可以支持科学，试图找到一个能够击中靶点而不会在患者体内产生许多其他作用的项目、分子或药物。
最后，还有其他一些药物特性，我们Cogent会前瞻性地考虑，根据特定疾病设计或排除。在肥大细胞增多症的情况下，这是一种肥大细胞或免疫系统的疾病，肥大细胞在KIT基因中有一个特定的突变，称为D816V。肥大细胞通常不会在中枢神经系统中聚集。因此，在设计治疗药物时，你希望设计出不会渗透到中枢神经系统的药物。因此，Bezuclastinib在肥大细胞增多症中的一些差异化特点是不具有中枢神经系统渗透性，这与已经获批的非常知名的前体化合物avipritinib不同，后者具有显著的中枢神经系统渗透性，这是该化合物的一个缺点，同时也非常具有选择性。
因此，如果你看看过去和现在的KIT抑制剂的记录，几乎所有其他在临床上被表征的KIT抑制剂本质上都是泛III类受体酪氨酸激酶抑制剂。因此，除了作用于KIT基因外，它们还作用于PDGFR以及许多其他激酶，如CSF1、R、Flt3、VEGF、KDR等。在肥大细胞增多症和GIST等疾病中，抑制这些其他激酶只会带来脱靶副作用，而不会给这些患者带来任何益处。因此，拥有像Bezuclastinib这样仅特异性作用于KIT而不影响所有其他III类受体酪氨酸激酶的药物，正是这些患者群体所需要的。
明白了。那么让我们深入探讨系统性肥大细胞增多症。我知道它实际上分为多个部分。我知道业界倾向于将其分为晚期和非晚期或惰性ISM。能否请您整体介绍一下这种疾病，其谱系，坦白说比我们通常在业界看到的更详细，疾病的轻度表现是什么，严重表现是什么？有什么区别？
好的，我想你说得对。通常人们将肥大细胞增多症分为两大类，然后在这些类别中，根据疾病的严重程度和预后，患者肯定有进一步的亚组分类。但在疾病的晚期形式中，这实际上是一种致死性疾病。因此，再次强调，所有肥大细胞增多症患者基本上都是由D816V的相同点突变驱动的。但在晚期患者中，这会导致一种更严重的致死性疾病，除了肥大细胞在体内循环带有突变外，它们还倾向于在骨髓、脾脏和肝脏等部位大量聚集，给患者带来重大挑战，如果不治疗，会显著缩短寿命。
在疾病的非晚期形式中，突变的肥大细胞继续增殖，可能不会在骨髓、脾脏和肝脏等部位聚集那么多，但会引起明显的症状。因此，你可以将非晚期形式的疾病视为一种致残性疾病，患有这种疾病的患者通常寿命正常，但他们的生活因一系列症状的严重程度而受到显著影响，包括多种不同的症状。最常见的可能是皮肤和胃肠道的症状，但也可能导致疼痛、疲劳、中枢神经系统问题，如焦虑、嗜睡、抑郁、认知症状等。
因此，虽然疾病的表现形式非常不同，晚期形式是致死性的，非晚期形式是致残性的，但所有这些患者基本上都是由相同的突变驱动的。因此，纵观肥大细胞增多症，有一种非常好的科学基础，即拥有一种强效的选择性KIT抑制剂，可以关闭体内表达这种突变的细胞。
当我们深入研究非晚期疾病本身时，有一系列症状你开始谈到与疾病相关的问题，哪些是最麻烦的。显然，皮肤是最普遍的，哪些是最麻烦的，哪些是实际上导致患者去看医生并开始诊断过程以被确定为系统性肥大细胞增多症的症状。
是的，这是一个很好的问题。你知道，在过去几年里，我们已经认识了许多患有非晚期疾病的患者，当然也与许多研究者进行了交流。目前最大的问题和挑战之一是，有成千上万的患者患有这种疾病，但只有少数或一小部分患者得到了明确的诊断。这是一种难以诊断的疾病。当患者去看初级保健医生、社区胃肠病学家、免疫学家或过敏症专科医生时，这些症状在成千上万的医生中并不为人所知。
实际上，患者通常需要经过多年的挣扎和多次转诊，才能最终找到像血液学家或我们所说的经验丰富的过敏症专科医生这样的医生，他们真正了解如何识别这些迹象并明确诊断患者患有这种疾病。当你看看我们入组的患者群体时，我认为这与一些其他针对非晚期肥大细胞增多症的临床试验是一致的。最严重的症状可能集中在皮肤上。比如皮肤发红、瘙痒、风团皮疹。大约30%到40%的患者表示这些是最严重或最令人烦恼的症状。
另外30%到40%可能是疲劳。由于疾病导致的极度疲惫，无法与社会互动、工作或与外界交流。然后还有一系列其他症状构成了基线时最严重症状的最后20%到30%，包括一些中枢神经系统症状，一些与这种疾病相关的疼痛，这实际上是疾病的症状方面。此外，我认为重要的是要指出，这些患者由于过度活跃和增殖的肥大细胞而持续担心可能发生的严重过敏反应，这可能是由多种不同的环境因素引发的。
因此，你可以看到这一系列症状，加上这种持续的对严重过敏反应的潜在恐惧，给这些患者带来了显著的致残性。他们真正在寻找的是如何控制所有这些症状，而不仅仅是给症状贴上创可贴，而是真正寻找一种能够触及疾病根源的治疗选择，从而更广泛地缓解症状。我认为，今年夏天我们公布数据后，人们第一次开始讨论像Bezuclastinib这样的药物带来的真正疾病缓解是什么样子，这可能给这些患者带来希望。
那么，如果我们回顾历史，在avipritinib上市之前，这些患者基本上只能使用抗组胺药。有些人使用了Xolair（这属于超适应症使用），当然现在有了avapritinib。现在，你认为市场在Avakit出现后与这些其他药物相比发生了什么变化？这些药物因为便宜，可能仍然很容易使用。Avakitinib对此有什么改变？
是的，我们承认avipritinib代表了非常重要的一步。患者第一次有了获批的KIT抑制剂，尽管剂量显著低于在突变驱动疾病中为缓解症状和清除疾病的客观指标所需的目标暴露量。但作为向前迈进的一步，avipritinib在25毫克甚至50毫克超适应症剂量下可以提供一些症状改善的口服药物。这对患者来说是一个很好的选择。但我们知道，患者在低剂量avipritinib下很少能实现症状的完全缓解。
因此，他们可以得到一些改善，我们再次承认这对这一患者群体来说是重要的一步。但这让这些患者仍然在寻找能够让他们完全缓解症状的药物。avipritinib的挑战，我想大家都知道，随着暴露量的增加，你会带来这种分子的一些缺点，即除了KIT外，它还作用于许多其他激酶，以及其穿透血脑屏障的能力。患者在使用这种分子时需要权衡，当他们想要增加剂量以获得清除体内突变肥大细胞（D816V KIT突变肥大细胞）的益处时，他们必须接受几乎普遍存在的眶周和周围水肿、频繁的认知症状，以及由于avipritinib的脱靶效应导致的颅内出血风险。
那么Summit第二部分，你们在今年早些时候公布了顶线数据。能否谈谈你们在这些数据中看到了什么，与我们对avipritinib的了解相比如何？我们距离完全缓解症状还有多远？
是的，我们对在Summit第二部分数据中展示Bezuclastinib与安慰剂相比的明确统计学胜利感到非常兴奋。我们承认，出于Blueprint希望对其患者报告结果量表进行商标保护的原因，我们Cogent与FDA合作并与研究者一起创建了一个新的患者报告结果量表。当你纵观试验时，为了让人们更容易理解，我们也用他们的量表对我们的数据进行评分，基本上在所有指标上，与你在PIONEER研究中看到的低剂量avipritinib相比，Bezuclastinib的症状改善速度、深度和幅度都明显更高、更深、更好、更快。
这在我们展示的疾病反应的客观指标数据中得到了支持，即循环血清类胰蛋白酶，这是肥大细胞活性的蛋白质标志物，我们展示了接近90%的患者在24周时获得了被认为是反应的结果，血清类胰蛋白酶降低了50%以上，而低剂量avipritinib只有约一半的患者达到了这一指标。因此，支持了更强效KIT抑制剂的效力、暴露量和靶点结合，并将其转化为更快、更深、更显著的症状缓解，所有这些都朝着同一个方向发展，我们认为这将成为非晚期肥大细胞增多症患者群体的标准治疗。
明白了。那么，回顾PIONEER数据，他们最终开始发布更详细的数据，深入到TSS（总症状评分）中的具体症状。你看到了哪些优势领域？我的意思是，这很难，因为当你将其分散到各个症状时，由于患者数量的原因，统计效力自然会大大降低。你在那里看到了什么？一旦最终获得更详细的更新，我们可能会看到哪些差异？
是的。当我们谈论PIONEER数据时，这些数据已经在许多会议和期刊论文中发表和公布。如果你看看单个项目，比如疲劳、皮肤发红或任何单个症状本身，或者你看看聚合的集合（称为领域），在avapritinib 25毫克剂量下，没有任何单个症状显示出与安慰剂相比的统计学显著益处。只有当你将所有症状的复合聚合在一起时，avipritinib才勉强在统计学上胜过安慰剂。公平地说，根据与研究者和患者的多次讨论，低剂量avipritinib似乎在皮肤症状方面有一些益处。
因此，患有皮疹、发红、风团或瘙痒的患者在服用低剂量avipritinib时，25毫克的AVA可以带来一些缓解。但人们确实没有太多关于低剂量avipritinib缓解疲劳、中枢神经系统症状、胃肠道症状或疼痛的轶事证据或故事。因此，我认为我们看到的常规做法是尝试将avipritinib滴定到更高剂量，并尝试找到在突变驱动疾病中推动靶点暴露与在25毫克剂量下靶点结合低于IC20之间的平衡。
因此，科学告诉我们，你希望将剂量推高，直到能够作用于这些突变细胞并清除它们。但在滴定过程中需要平衡这一点，避免引入PDGFR抑制、中枢神经系统渗透，试图避免用副作用替代症状。这正是Cogent和Bezuclastinib的用武之地。如果你看看我们提供的概况，并想想患者感受到的症状，患者认为我们非常罕见（尤其是与安慰剂相比）的副作用替代了症状。
这使我们在Summit试验中将Bezuclastinib剂量提高到100毫克，这大约是KIT基因IC90靶点抑制的剂量。并通过血清类胰蛋白酶等疾病的客观指标真正展示了这一点，100毫克的Bezuclastinib在清除患者体内不良突变肥大细胞方面与25毫克的avipritinib有显著不同。
明白了。那么，具体来说，关于安全性概况，Bezuclastinib观察到了哪些类型的耐受性问题？我知道业界在第一次更新后确实有一些担忧，那大概是一年半前的事了。最初的期望是什么？现在和之后的期望是什么？它们是如何演变的？
是的，如果你看看我们在7月公布的安全性概况，我们当然非常满意，我认为肥大细胞增多症社区的研究者也广泛满意。如果我们回到我们的一期结果时，我们可以事后理解投资界为什么可能会对报告少数患者肝功能测试高于2级升高感到担忧。因为在一项小型一期研究中，当你看到这些情况并在两年后进入更大的关键试验时，这些情况是否会表现为真正的肝毒性？因此，再次站在两年前的立场上，这可能是一个合理的担忧。
但现在我们已经公布了关键数据，这种情况并没有发生。试验中没有报告任何患者有任何肝脏副作用，除了实验室异常。治疗中出现的情况完全一致。也没有任何患者出现真正的肝脏后果。没有住院，没有报告DILI作为不良事件，没有肝移植，没有肝毒性。这实际上仅限于实验室异常，肝功能数值上下波动。所有患者，无论是否进行剂量调整，在极少数情况下停药后，他们的肝酶都迅速恢复到基线水平。
我们甚至进一步扩展了这一点，表示在我们所有的临床试验中，包括PEAK研究（剂量是六倍，患者基本上肝脏受损，这是二线GIST患者转移的主要部位之一），我们再次没有发现显著的肝毒性结果，尽管目前是盲法。因此，看看我们现在的位置。我认为很明显，Bezuclastinib的药物概况是患者会有波动的肝酶。我们没有证据表明这会导致真正的肝毒性或超出这一范围的后果。
安全性概况看起来非常接近安慰剂。可能唯一可以指出的其他事情是，患者（这是KIT的靶向效应）的头发有时会变白。这是一个容易解决的副作用。如果你在意白发，有美容方法可以解决。因此，我们认为Bezuclastinib在适当靶点结合下的概况，在这种突变驱动疾病中达到IEC 90类型的药物浓度，正是这些患者所寻找的。作为清除体内不良肥大细胞的结果，我们看到与症状改善的直接相关性。
虽然我们的前身（现在是赛诺菲，但之前是Blueprint）讲述了一个关于疾病的客观指标与患者症状之间没有关系的故事，但Cogent将讲述一个不同的故事，我认为这是一个在科学上更有意义的故事。
关于非晚期疾病还有一个问题，那就是实际的治疗过程。avipritinib。当患者开始服用前几剂时，他们必须在一段时间内接受监测。我预计在美国，这种实践至少在任何处方开始时都会继续，然后最终在患者度过最初几个月后会逐渐消失。
是的。这个问题是关于监测的。因此，在使用KIT抑制剂治疗肥大细胞增多症患者的实践中，让我们从今天的avipritinib开始。首先，你希望监测患者的疾病改善迹象，这与癌症治疗环境没有什么不同。在开始治疗后永远不给实体瘤患者进行扫描以查看肿瘤大小是否变化或缩小的想法似乎很奇怪，就像我们永远不从肥大细胞增多症患者身上抽血以查看他们的类胰蛋白酶或变异等位基因分数是否变化一样。
因此，有一个积极的原因让你希望监测患者，看看你选择的治疗方法和患者接受的治疗是否对患者有益。从安全角度来看，医生会定期监测类胰蛋白酶和变异等位基因分数。在25毫克剂量下无限期使用超适应症更高剂量avipritinib的情况下，监测这些患者的血小板计数是负责任的做法，因为我们知道avipritinib的历史。当患者血小板下降时，这会让他们面临出血事件（包括颅内出血）的重大风险。因此，在持续且我认为是无限期的基础上，使用avipritinib的患者将接受血小板计数监测。
我们已经表明，对于Bezuclastinib，关于肝功能测试，测量患者的肝功能可能是个好主意。在治疗的最初几个周期中，会有少数患者。根据Summit数据，可能是个位数的百分比的患者，Bezuclastinib可能不是长期慢性治疗的选择。对于其他95%以上的患者，他们不会有问题，不需要调整剂量。他们将能够在最初几个周期中没有任何肝功能问题，并继续从药物中获益。
因此，我们不认为从Bezuclastinib明年有望获批到监测接受KIT抑制剂治疗的非晚期肥大细胞增多症患者的频率或基本原因会有任何实践变化。
那么让我们转向晚期疾病。耐受性在那里也是一个问题，但原因不同。就像非晚期一样。总体上有一个疾病谱系。能否谈谈Bezuclastinib如何能够与avipritinib已经能够做到的区分开来？似乎很多这与耐受性概况有关。
是的。再次强调，从历史角度来看这一点很重要。因此，我们刚刚花了一些时间讨论avipritinib，我们承认这是向前迈出的良好一步，是非晚期患者良好的第一步。25毫克avipritinib的缺点是它实际上没有足够的效力从患者体内清除所有肥大细胞。在疾病的晚期形式中（这是他们的第一个适应症），他们以ECIC 90剂量（200毫克）给药，这几乎是非晚期剂量的10倍。我们承认该剂量在清除晚期患者体内不良D816V肥大细胞方面非常强效和有效。
根据该药物的概况，后果是每20名患者中就有1名死于致命不良事件。因此，在该剂量下，他们的致命不良事件率超过5%。除了这个头条新闻外，约80%的患者出现眶周和周围水肿，因为该药物是PDGFR的强效抑制剂。约40%的患者出现显著的认知副作用，因为该药物非常擅长穿透血脑屏障并在中枢神经组织中聚集。此外，他们有约25%的3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血发生率，因为该药物是III类RTK泛抑制剂。
因此，它作用于许多形成健康血细胞所需的激酶。当你将这种中枢神经活性与对血小板的损害结合起来时，你看到的后果是在他们的临床项目中有超过20名确诊患者出现颅内出血的证据。因此，Bezuclastinib在我们提供的概况中，3/4级血液学毒性发生率非常低，几乎没有（如果有的话）显示任何认知副作用，水肿发生率与安慰剂相似，在我们的剂量下不会导致致命不良事件。因此，我们认为这一概况，尽管我们必须等待APEX研究的数据。
但如果我们能够简单地匹配200毫克avipritinib的活性和效力，而没有与该毒性水平相关的所有缺点，我认为我们将为这些患者提供非常强大的商业概况。
这是否开启了进入相关血液肿瘤患者的可能性，而avipritinib在这方面一直无法得到太多使用？
是的，这是一个很好的问题。现在我们进入了亚组中的亚组。因此，在晚期患者群体中，你实际上将其分为三种疾病形式。肥大细胞白血病，这是一种非常罕见且非常严重的疾病形式。侵袭性肥大细胞增多症，这是仅具有D816V突变、仅患有肥大细胞增多症的患者。然后约四分之三的患者患有晚期疾病并伴有另一种无关的（或他们称之为相关血液肿瘤）疾病。比如骨髓增生异常综合征、CMML或潜在的骨髓纤维化，这些疾病与肥大细胞增多症同时发生在他们体内。
现在，这些疾病中的许多都有治疗选择，但这些选择通常与显著的血液学毒性相关。因此，同时使用这些疗法（如阿扎胞苷、鲁索替尼或化疗）与avipritinib（其自身具有高3级血液学毒性发生率）治疗这些患者对患者来说确实很危险。因此，尝试将avipritinib与这些药物同时使用并不常见。现在，在这四分之三的ASM患者群体中，如果Bezuclastinib的概况具有显著较低的血液学毒性风险，那么正如你所说，这可能开启Bezuclastinib与AHN定向疗法同时治疗的可能性。
显然，Cogent对这一患者群体非常感兴趣。因此，我们正在运行一个被视为注册APEX试验之外的侧队列或单独方案，我们允许同时给药。因此，虽然该队列在APEX顶线结果时不会准备好，但我们希望在作为商业策略的一部分获得批准时，能够有许多患者同时给药。
包括这些患者与不包括这些患者相比，市场会有多大？
嗯，约四分之三的ASM患者有SM-AHN作为该亚组。因此，你知道，这是75%。有一些SM-AHN患者，你做出艰难的选择，你会说SM是我今天疾病中最具挑战性的部分。因此，我将服用Avapritinib而不使用AHN定向疗法。因此，可能不是全部75%，但我认为相当大一部分患者群体会希望尝试同时治疗他们正在对抗的两种疾病。
明白了。
然后这个结果很快就会出来。
APEX的关键研究结果将在今年年底前公布。
明白了。跳到GIST，当然已经有一些，我不会称之为彻底的失败。他们在GIST的这些KIT抑制剂领域取得了一些小成功，但你们做得不同。再次因为耐受性概况的差异，他们坚持单药治疗。较晚的线。你们实际上进入了二线的联合治疗。能否谈谈即将进行的试验以及有什么不同，我们可以期待看到什么？
是的。这是一个很好的问题。这再次回到了科学和根本上是什么驱动了疾病进展或肿瘤生长，在GIST患者中，他们在尝试伊马替尼（这是一种了不起的药物，可能是我们行业最大的成功之一）后疾病进展。因此，在伊马替尼后疾病进展的患者通常在KIT基因的激活环和/或ATP结构域中显示突变。因此，外显子13、14和/或外显子17、18。如果你看看过去开发的KIT抑制剂的历史，包括Avapritinib、一种名为瑞派替尼的药物（现在在四线GIST中获批）、舒尼替尼、瑞戈非尼，最近可能是Bezuquast。
实际上没有一种单独的分子可以有效覆盖所有这些突变。因此，虽然我们同意你的观点，最近有一些值得注意的失败。可能最值得注意的是Avipritinib与瑞戈非尼在三线中的III期试验，以及最近瑞派替尼与舒尼替尼在二线中的III期失败。基本上，这些试验表明，当你服用一种覆盖一半突变的药物，并将其与覆盖另一半突变的另一种药物进行比较时，它们的中位无进展生存期非常相似。
因此，新药与现有药物相当。新药不会获得批准。我们的策略是承认这种疾病背后的科学，并承认Bezuclastinib，如果我们采用类似的试验设计，Bezuclastinib与舒尼替尼或与瑞戈非尼相比，我们可能会面临同样的命运。我们的药物在治疗外显子17和18突变患者方面非常有效，但在治疗外显子13、14突变患者方面效果不佳。相反，舒尼替尼（目前二线的标准治疗）现在是一种仿制药。
它已经上市超过20年。该药物在治疗13、14突变患者方面非常有效，但对17、18突变无效。因此，我们没有采用过去失败的类似设计，而是选择了不同的临床策略。这得益于Bezuclastinib的选择性，因为与Avipritinib和瑞派替尼不同，我们是选择性KIT抑制剂。我们不会引入对其他III类RTK的活性。因此，这使我们能够与舒尼替尼联合使用。因此，Bezuclastinib与舒尼替尼联合使用的安全性概况不会显著恶化舒尼替尼作为单药的安全性概况。
你从疾病活性中获得的益处是，Bezuclastinib和舒尼替尼的组合可以覆盖所有已知的KIT继发耐药突变。因此，我们的试验设计是在一个组中使用我们的药物与舒尼替尼的组合覆盖所有突变，与对照组中仅舒尼替尼（实际上仅对约一半突变患者有效）进行比较。
因此，预期疗效应该会有所改善是合理的。问题是，耐受性负担是否可以接受？
我认为这是一个公平的问题。我们已经展示了迄今为止60名GIST患者使用全剂量舒尼替尼和Bezuclastinib的数据。纵观安全性概况，你看到的是Bezuclastinib和舒尼替尼的组合安全性概况与舒尼替尼单药安全性概况非常相似。因此，尽管我们希望如此，但我们无法解决舒尼替尼的耐受性问题。这些可能最显著的是高级别高血压、疲劳、一些与泛激酶抑制剂相关的胃肠道和皮肤毒性。因此，这将继续作为舒尼替尼安全性概况的一部分。但实际上，Bezuclastinib在此基础上增加的内容与我们已经讨论过的肥大细胞增多症患者群体相似。
也许一些患者会多长出一些白发。这些患者中有一些可能会出现肝功能波动，但现在我们从风险收益的角度回到这一患者群体。这些是希望延长生存期的转移性癌症患者。因此，与非晚期肥大细胞增多症患者群体相比，我认为难治性转移性GIST患者肯定会接受白发的 cosmetic 效应，如果这可以转化为更长的生存期。
那么，这个更新也将在今年年底前公布。
没错。
我知道我有点超前了，因为我们得先看看这些数据。理论上，如果它覆盖了所有突变，根据你看到的疗效数据，这是否可以将这种组合推进到针对当前标准的一线试验中，或者这将是一个沉重的负担？
这绝对是一个沉重的负担。人们对此有所猜测。以下是我们不知道的。因此，正如我之前提到的，伊马替尼是目前一线的标准治疗。该试验在90年代末、2000年代初进行，自那时以来，所有癌症患者的护理质量都有了显著提高。但对于一线GIST患者，我们不知道的是，在2027年（当你进行III期试验时），对照组的伊马替尼的PFS会有多好、多长。我认为人们猜测可能是30个月。
可能会更长。因此，一线试验可能需要超过1000名患者。可能需要五、六、七年的时间。对于像Cogent这样的公司和像Bezuclastinib这样的药物来说，不同的策略可能是在一组一线患者中生成一些临床数据，而不是正式的注册试验，正如你所说，这将是一个相当沉重的负担。
明白了。非常感谢你的时间。非常感谢，期待很快再次交流。
太好了。谢谢，David。