身份不明的发言人
Shane Kovacs（首席运营兼财务官）
身份不明的参会者
Emily Bodnar（H.C. Wainwright）
各位早上好。感谢大家参加HC Wainwright第27届年度全球投资会议。我叫Emily Bodnar，是HC Wainwright的股票研究分析师。很高兴为大家介绍我们接下来与奥莱玛（Aleema）的炉边谈话。今天与我们在一起的是公司首席财务官Shane Kovacs。Shane，或许您可以先开始。对于那些对奥莱玛（Alima）不太熟悉的人，您能否介绍一下您的主要资产Pal Zestrin的背景，以及ER阳性HER2阴性乳腺癌治疗领域的转型情况？
当然，感谢邀请我们。抱歉迟到了一会儿，今天早上我们有连续的投资者会议。奥莱玛（Alima）是一家临床阶段的公司，专注于推进转移性乳腺癌的治疗，我们有两个临床阶段的项目。我们的主要项目是Palazzo（我们将详细介绍），它是一种完全的雌激素受体拮抗剂。它是一种每日一次的口服片剂，能与雌激素受体结合并完全关闭其转录活性。此外，我们还有一个在临床开发中进展相当快的Cat 6抑制剂，我们可以稍后讨论，但先重点讲palazzestrin。
我们目前有两项三期临床试验。大约五年前进入临床，相当迅速地完成了Palazzestrin的单药治疗和联合治疗研究。如今，我们有两项三期试验。我们即将启动一项一线转移性乳腺癌研究，将Palazzestrin与Kiskali（即Ribociclib）联合使用，并与对照组（芳香化酶抑制剂联合Kiskali）进行比较。这是一项约1000名患者的试验，1:1随机分组，每组约500名患者。实际上，我们下个月将在德国的ESMO会议上公布一些二期数据，这些数据应该能支持一线治疗的理论基础，不仅证明我们与Kiskali联合使用效果良好，在ESR1突变体联合治疗中具有很好的活性，而且在ESR1野生型患者中也同样有效。
此外，我们还在进行第二项三线转移性试验。这项试验实际上将于明年下半年公布结果，名为Opera 01，是一项约500名患者的试验，1:1随机分组，比较Palazzo单药治疗与标准护理单药治疗。
或许我们可以从二线和三线治疗的现状开始。显然，现在我们在口服SERD领域已有三项阳性三期试验，但基本上到目前为止只在ESR1突变患者中看到了获益，这类患者约占总人口的一半。您如何解读这一点，以及您认为Pal Zestrant如何可能具有差异化或显示疗效？
更广泛地说，是的。我认为，我们在一些口服SERM/SERD药物上遇到的部分问题是，它们的活性以及完全关闭雌激素受体信号传导的能力并不完全。Palazzestrin的一大优势是，我们在临床前和临床中都观察到，它是一种非常强效的结合剂，能够完全关闭雌激素受体的两个激活结构域的生物学活性。
以Orsurdu为例，几年前其获批的试验名为Emerald，正如您所说，他们显示出比标准护理（主要是氟维司群）约两个月的改善。在二线/三线试验中，他们在ESR1突变患者中显示出约两个月的获益，这使其获得批准，但在ESR1野生型患者中实际上没有活性。同样，我认为在eptogestrin的Veritac2试验中也观察到了类似情况，该药物目前正在审查中，PDUFA日期定在明年，预计也将在ESR1突变患者中获批。
我们认为礼来（Lilly）可能也在审查中，并可能获得批准。我们可能会有三种口服SERD在ESR1突变患者中获批，与标准护理相比，在该亚组中均有约两个月的获益。而我们在Opera 01试验（将于明年下半年公布结果）中真正想要做的，是重复我们在二期试验中120毫克剂量下显示的结果。在二期试验中，我们在ESR1突变患者中显示出约7个月的获益，在野生型患者亚组中显示出约5个月的获益。
毫无疑问，在ESR1突变患者中显示出更强的活性。部分原因是，在后期治疗患者中，他们长期抑制雌激素受体活性，当突变发生时，肿瘤实际上是在告诉我们它仍在利用雌激素受体来驱动其生长和增殖。因此，即使结合和关闭受体的作用不完全，在突变情况下仍会显示出活性。但在后期治疗中，如果患者仍是野生型，则意味着其可能更具内分泌抵抗性，或者可能已突变了其他驱动肿瘤的通路。
毫无疑问，部分后期ESR1野生型患者可能确实已完全内分泌抵抗，使用口服SERD等内分泌药物可能无法显示单药活性。但我们的研究数据表明，仍有相当一部分内分泌敏感的ESR1野生型患者会对完全拮抗剂产生应答并显示活性。我们在单药二期数据中已经证明了这一点。下个月在ESMA会议上，我们将展示在后期ESR1野生型患者中与Kiskali联合使用的结果。
因此，我们是唯一一种口服SERD或完全拮抗剂（既是CIR又是SERD），继续证明不仅在突变患者中具有良好活性，在野生型患者中也有活性。
是的。那么您展示的ESR1野生型患者5.5个月的中位无进展生存期（PFS），您认为这是否足以在Opera 01试验中显示出PFS获益？
是的。我认为FDA在Orsurdu的审批过程中已经非常明确，他们显示出约两个月的获益，即大约一次扫描的时间（患者每八周进行一次扫描）。FDA还在2023年和2024年12月的圣安东尼奥乳腺癌会议上提供了一些指导，他们表示将评估这些口服SERD在后期患者群体中的效果，并将分别查看突变型和野生型亚组。批准的标准确实是显示比对照组至少约两个月的获益。
因此，我们认为这是批准的标准，并且将在突变型和野生型亚组中分别进行评估。我们Opera 01试验的主要终点不是ITT人群或仅突变型人群，而是野生型人群。
您能否详细谈谈Opera 01试验的设计？显然最初您考虑了两种不同剂量，现在选择了90毫克。请说明一下试验的现状和即将发布的指导意见。
是的，实际上，如果您看一下Emerald试验和Veritac 2试验，我们的试验设计介于两者之间。Emerald试验不允许既往使用氟维司群，纳入二线/三线患者；我们也是如此，纳入二线/三线患者，允许既往使用氟维司群，而Veritac 2试验实际上仅纳入二线患者且不允许既往使用氟维司群，其对照组仅为氟维司群。我们允许氟维司群或依西美坦作为对照组，因此我们预计对照组中大部分是氟维司群，但可能会有少量混合。
我们与Veritac 2更相似的地方是，我们不允许既往化疗。Emerald试验允许既往化疗，事后分析显示这些患者的预后往往更差。因此，我们在晚期或转移性疾病背景下不允许既往化疗。此外，Emerald试验的一项事后分析（我们认为已被Veritac 2采纳，我们也纳入了）是，患者在末次内分泌治疗中至少持续6个月。
因此，如果患者在一线转移性疾病中接受AI治疗，但在头6个月内进展，则不符合Opera 01的入组标准。同样，如果是三线患者，二线接受氟维司群治疗，则必须至少接受6个月才能有资格进入Opera试验。因此，我们试图富集那些我们认为仍存在内分泌敏感性的患者。
有道理。或许转到您的联合试验。您提到将更新Palzestrin联合Ribocilib的二期试验数据，并已公布该研究的中位PFS为13个月。这与我们迄今为止看到的其他口服SERD与CDK4/6抑制剂联合研究相比如何？
好的。对于ER阳性HER2阴性转移性乳腺癌，无论如何，您都需要一种内分泌治疗作为基础，以关闭雌激素受体信号传导。然后，您会考虑联合其他靶向药物来抑制可能同时激活的其他信号通路。因此，我们的临床策略是证明我们可以安全地与所有这些其他靶向药物联合使用。首先是CDK4/6抑制剂，这是一线标准治疗。我们现已将Palazzestrin与palbociclib和ribociclib联合使用。
此外，在回答您其他问题之前，我们还与诺华的PI3K抑制剂L Pella联合使用，与依维莫司联合使用，很快将启动与Cat 6的联合试验。上周我们宣布将与辉瑞的Tamocyclip联合使用。我们希望证明Palazzo与其他药物的联合使用是非常安全的，而该领域的其他SERD在与CDK4/6抑制剂联合时都遇到了导致剂量调整的问题。例如，Gastrin在尝试将100毫克剂量与palbociclib联合时，出现了心动过缓增加，因此将剂量降至30毫克。
阿斯利康的camuzestrin在与palbociclib联合时，最终将剂量降至75毫克。我们的静脉给药Deptodestrin与palbociclib联合时出现了药物相互作用问题，导致palbociclib暴露量显著增加，这是不可接受的。因此，我们成功地证明了Palazzo与其他药物的联合使用是非常安全的，这很棒。我们在palbociclib和ribociclib中均未发现药物相互作用。我们将600毫克全剂量的ribociclib与120毫克全剂量的Palazzestrin联合使用。去年在圣安东尼奥乳腺癌会议上，我们展示了安全性数据，没有发现CDK4/6抑制剂（至少palbociclib和ribociclib）相关的主要不良事件（3-4级中性粒细胞减少症）增加，所有不良事件看起来都相当良好。
去年我们公布了早期疗效数据，但当时尚不成熟，PFS中位数尚未达到。今年3月在Cowan会议上，我们简要更新显示，在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者群体中，中位PFS已超过一年。当时中位数仍在成熟中，并非所有患者都已达到事件终点。因此，我们下个月将在ESMO会议上更新数据。
我们将展示的可能是迄今为止与Kiskali联合使用的最大数据集，甚至与其他SERD与CDK4/6抑制剂联合的研究相比也是如此，因为我们总共入组了超过70名患者。其中一些一线患者的数据仍在成熟中，因为这些患者的预期PFS曲线尚未达到中位数。但在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，我们使用Palazzo联合ribociclib治疗显示中位PFS超过一年。我们将对此进行细分。
我认为投资者可能认为这些SERD仅在突变患者中具有活性。毫无疑问，在突变患者中活性更强，联合治疗时会产生协同作用。我们将展示Palazzo联合ribociclib在突变亚组中的数据，同时也将展示野生型后期患者亚组的数据，以证明获益不仅仅由突变患者驱动。这也应进一步支持一线治疗的理论基础，即我们需要击败AI，而一线标准护理的中位PFS约为24至27个月。我们需要在一线治疗中实现约6个月的改善，而我们在二线患者中已显示出12个月的中位PFS。
是的。关于该试验中的一线患者，我们是否可能在ESMO会议上看到一些早期数据，以及您认为何时可能看到更成熟的数据？
是的，这涉及到一线患者。我们在联合ribociclib的试验中入组了约15名一线患者。这些数据需要几年时间才能成熟。因此，我不确定我们会展示哪些数据，因为展示那些尚未达到中位数的PFS曲线可能价值不大。所以这些数据确实需要一些时间。
好的。您简要提到了计划与辉瑞的CDK4抑制剂启动新的联合试验。能否谈谈推动这项试验兴趣的原因，以及您如何看待CDK4抑制剂相对于目前作为标准护理的CDK4/6抑制剂？
好的。目前一线转移性乳腺癌的标准护理中位PFS略超过两年。美国每年约有40000名女性被诊断为一线ER阳性HER2阴性转移性乳腺癌。因此，按年计算，这约为80000患者年。我们希望继续延长一线PFS，理想情况下从两年延长到三年，增加一年。从制药行业角度，这将使商业市场规模从80000患者年增加到120000患者年。
这是一个非常大的机会。CDK4/6抑制剂的商业市场演变很有趣。Palbociclib是第一个获批的，从耐受性角度被认为是最容易给药的，因此成为辉瑞约50亿美元的药物。所有这些药物都基于PFS获批，OS数据在几年后公布。大约两到三年前，所有这些试验的OS数据公布，我们看到Kiskali在三项试验中均显示出OS获益，约为一年的生存获益，这对患者来说非常有意义。因此，Kiskali现在成为NCCN指南推荐的一线首选CDK4/6抑制剂。在晚期转移性疾病中，Kiskali现在是处方量最大的CDK4/6抑制剂。诺华现在预计Kiskali将成为80亿美元的药物。
CDK4抑制剂可能是下一代。通过抑制CDK6（导致中性粒细胞减少症的原因），或许可以更强烈地抑制CDK4。辉瑞有一种名为tirmaciclib的CDK4抑制剂，正在与AI联合进行三期试验，以看看是否能击败CDK4/6抑制剂。我认为他们希望与下一代SERD联合使用。他们曾与另一家合作伙伴尝试过，但似乎效果不佳——我们不确定具体原因，但我们将与Palazzestrin一起测试。我们有必要不仅与CDK6抑制剂合作，还需证明能安全地与CDK4抑制剂联合使用。如果成功，我们可以考虑将其纳入一线试验。
是的，关于您即将启动的Opera 2试验。您已经提到了一些预期，但罗氏的一线试验也将于今年公布结果。您认为这可能如何间接影响您的试验成功预期？
是的。多年来，我们一直在讨论在一线转移性乳腺癌中获胜的理论基础，目前有三项一线口服SERD与CDK4/6抑制剂联合的研究。第一项是罗氏的Persevera试验，他们预计2025年底公布结果。我们非常期待看到Juradistrin联合palbociclib是否能击败AI联合palbociclib。第二项是阿斯利康的Serena 4试验，将于明年公布结果，评估canizestrant联合palbociclib与AI联合palbociclib的比较。而我们是唯一与Ribo（现在的新标准护理）联合的试验，该试验公布结果需要更长时间。
我们非常希望看到一线治疗中击败AI的概念验证。Juradistrin是一个很好的分子。临床前我们很看好它，但在临床中，由于与palbociclib联合时出现心动过缓增加，他们将剂量从100毫克降至30毫克。我们尚未看到30毫克剂量与palbociclib联合的二期临床数据。因此，问题是这个剂量是否合适。但我们期待看到该试验的结果。
是的，关于您即将启动的Opera 2试验。您已经提到了一些预期，但罗氏的一线试验也将于今年公布结果。您认为这可能如何间接影响您的试验成功预期？
是的。多年来，我们一直在讨论在一线转移性乳腺癌中获胜的理论基础，目前有三项一线口服SERD与CDK4/6抑制剂联合的研究。第一项是罗氏的Persevera试验，他们预计2025年底公布结果。我们非常期待看到Juradistrin联合palbociclib是否能击败AI联合palbociclib。第二项是阿斯利康的Serena 4试验，将于明年公布结果，评估canizestrant联合palbociclib与AI联合palbociclib的比较。而我们是唯一与Ribo（现在的新标准护理）联合的试验，该试验公布结果需要更长时间。
我们非常希望看到一线治疗中击败AI的概念验证。Juradistrin是一个很好的分子。临床前我们很看好它，但在临床中，由于与palbociclib联合时出现心动过缓增加，他们将剂量从100毫克降至30毫克。我们尚未看到30毫克剂量与palbociclib联合的二期临床数据。因此，问题是这个剂量是否合适。但我们期待看到该试验的结果。
是的，关于您即将启动的Opera 2试验。您已经提到了一些预期，但罗氏的一线试验也将于今年公布结果。您认为这可能如何间接影响您的试验成功预期？
是的。多年来，我们一直在讨论在一线转移性乳腺癌中获胜的理论基础，目前有三项一线口服SERD与CDK4/6抑制剂联合的研究。第一项是罗氏的Persevera试验，他们预计2025年底公布结果。我们非常期待看到Juradistrin联合palbociclib是否能击败AI联合palbociclib。第二项是阿斯利康的Serena 4试验，将于明年公布结果，评估canizestrant联合palbociclib与AI联合palbociclib的比较。而我们是唯一与Ribo（现在的新标准护理）联合的试验，该试验公布结果需要更长时间。
我们非常希望看到一线治疗中击败AI的概念验证。Juradistrin是一个很好的分子。临床前我们很看好它，但在临床中，由于与palbociclib联合时出现心动过缓增加，他们将剂量从100毫克降至30毫克。我们尚未看到30毫克剂量与palbociclib联合的二期临床数据。因此，问题是这个剂量是否合适。但我们期待看到该试验的结果。
好的，最后几分钟，能否谈谈Cat 6抑制剂？一期试验进展如何？显然您也在关注不同的适应症，那么Cat 6在前列腺癌、肺癌等适应症中发挥作用的理论基础是什么？
是的，Cat 6可能是乳腺癌中最令人兴奋的新靶点。辉瑞在2024年ASCO会议上公布的二期数据显示，在二线CDK4/6抑制剂治疗后的患者中，缓解率高达30%以上，中位PFS——而该人群的标准护理中位PFS约为2个月，缓解率低于5%——他们获得了接近40%的缓解率。因此，这是一个令人兴奋的新靶点。我们的Cat 6抑制剂于去年年底进入临床，作为单药治疗，我们正在迅速进行剂量递增。我们尚未达到最大耐受剂量（MTD），仍在继续提高剂量，但我们已经启动了联合治疗，因为Cat 6抑制剂确实需要与内分泌治疗联合使用才能发挥协同作用，辉瑞也证明了这一点。
我们最近启动了与氟维司群的联合治疗，今年秋天晚些时候将启动与Palazzestrin的联合治疗，并计划在2026年年中公布首批单药和联合治疗数据。但单药治疗的进展符合我们的预期。我们也在入组前列腺癌和肺癌患者，因为作用机制表明它可能在前列腺癌中具有活性，这可能非常有趣。请继续关注这方面的进展。
Cat 6酶是一种表观遗传调控因子，它能松开组蛋白上的染色质，使启动子能够进入并进行转录和翻译。通过抑制Cat 6酶（这正是我们的药物所做的），可以使染色质紧紧缠绕在组蛋白上，从而阻止启动子进入并导致转录，从而有望下调肿瘤中发生的一些生长和增殖信号。
非常好。非常感谢您，Shane。我们的时间差不多了。
抱歉。
很高兴与您交谈。谢谢大家的收听，请继续关注会议的其他内容。
谢谢。