身份不明的发言人
Brett P. Monia（首席执行官）
身份不明的参与者
Michael Ulz（摩根士丹利）
各位下午好，感谢大家参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是Mike Oltz，这里的生物技术分析师之一，很荣幸向大家介绍Ionis制药公司的首席执行官Brett P. Monia。但在我们开始之前，我需要快速宣读一份披露声明。有关重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。Brett，感谢您今天参加我们的会议。我们非常感谢。或许首先，请您简单介绍一下Ionis，可能是为那些不太熟悉的人。
好的，谢谢Mike。各位下午好。很高兴来到这里。Ionis是一家专注于RNA靶向药物的基因 medicines公司，当然，目前市场上有七种获得FDA批准的药物，用于治疗严重的罕见遗传性疾病。我们还有一个深厚的管线，目前有九个III期项目，将在今年、明年以及未来几年陆续公布结果。在过去几年里，尤其是今年，我们取得了非凡的进展，管线方面确实取得了非常令人兴奋的成果。大家知道，这始于12月底Tringolza的获批，这是首个获得FDA批准用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的药物。
这是一种遗传性疾病，患者的甘油三酯严重升高，并伴有各种并发症，但最大的风险是可能致命的急性胰腺炎。该药物的上市开局良好。这是我们历史上首次独立商业化上市的药物。然后就在上周，我们公布了Tringolza的第二个适应症——Olazarsin用于广泛患者群体的III期项目结果，该适应症为非罕见的常见病——重度高甘油三酯血症，我们从该项目中获得了堪称重磅炸弹级的惊人结果。我们期待在今年年底前提交该项目的补充新药申请（NDA）。
就在三周前，我们第二个独立上市的药物Donzera获得批准，用于治疗遗传性血管水肿。目前该药物的上市工作正在进行中。因此，大家知道，我们对取得的巨大进展感到非常自豪，这为我们在今年下半年及明年带来更多令人兴奋的消息奠定了基础。
非常好，感谢您的介绍。显然，正如您所提到的，您最近在首个药物上市和第二个药物获批方面取得了很大成功。但我想我们可以先从Pringoza和FCS开始。您提到它的开局非常强劲。到目前为止只有两个季度，但您公布的数字超出了预期。或许可以谈谈这背后的原因，是什么推动了这一表现。
好的。再次强调，这是首个获得FDA批准用于这种严重致残性疾病——家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的药物。上市开局非常强劲。在上半年实现了2600万美元的收入，全面超出了所有外部共识预期。我们现在已将全年的社区指导收入上调至7500万至8000万美元区间。对于这种在美国影响约3000人的罕见疾病来说，这是相当显著的成绩。成功的原因当然始于药物本身的特性。它在FCS患者中显示出惊人的甘油三酯降低效果，同时显著减少了急性胰腺炎的发生和住院次数。
所以这是一个非常好的药物特性，耐受性非常好，对患者来说非常方便，使用简单的自动注射器每月自行给药一次。这是成功的起点。当然，我们的商业团队和医疗团队也取得了成功，他们在识别患者、确认他们确实是FCS患者、让他们快速用药以及与支付方（无论是政府保险还是商业保险）进行非常积极的互动方面做得非常出色。一切都进展顺利。最后，团队在将美国扩展使用项目以及临床试验中的患者转换为商业用药方面也做得非常出色。
所有这些都确实促成了迄今为止非常成功的上市。我们预计今年及明年，在重度高甘油三酯血症适应症预期上市之前，该药物的上市将继续顺利进行。
您提到了最近在重度高甘油三酯血症（SHTG）中取得的突破性结果。但在我们深入探讨这些结果之前，或许可以先谈谈患者群体的市场机会以及未满足的需求是什么样的。
好的，我们对劳动节后第二天公布的重度高甘油三酯血症患者III期试验（CORE和CORE 2）的结果感到无比满意。与FCS一样，这些患者由于严重升高的甘油三酯而遭受各种问题。与FCS患者一样，他们最大的风险是可能致命的、几乎总是致残的胰腺发作——急性胰腺炎发作，即胰腺的严重炎症。与FCS不同，这是一种常见病。在美国，甘油三酯高于500毫克/分升（这是重度高甘油三酯血症的定义）的患者有数百万之多。
我们试验中的许多患者都是如此，目前这些患者没有有效的治疗选择。目前用于SHTG的治疗方法是贝特类、ω-3脂肪酸、他汀类等仿制药。在甘油三酯严重升高的情况下，它们降低甘油三酯的效果非常轻微。我们上周公布的结果具有开创性，验证了医学界数十年来的各种假设，即如果能将该患者群体的甘油三酯降低到足够程度，实际上可以降低急性胰腺炎的风险。这一直是人们的信念，但从未得到证实。
我们证实了这一点。在我们的CORE试验中，在标准治疗的基础上，我们不仅实现了72%的平均甘油三酯降低，还证明了试验中急性胰腺炎事件减少了85%，具有统计学意义，且安全性和耐受性良好。所以这确实是开创性的结果，我们感到非常满意。
您能谈谈急性胰腺炎以及您所做的分析，如何合并两项研究以及这有多么独特吗？
好的，为了最大限度地提高在降低急性胰腺炎方面取得成功结果的可能性，我们在临床试验设计上采取了高度创新的方法，不仅仅是看到有利趋势，而是要证明具有统计学意义的降低。我们有两项试验，两项关键试验，CORE和CORE 2。两者都是12个月的时长。总共有略超过1000名甘油三酯严重升高的患者，根据试验不同，其中13%至22%的患者在过去10年中有急性胰腺炎病史。CORE和CORE 2的主要终点都是在6个月时的甘油三酯水平，与安慰剂相比。
我们评估了两个剂量组：50毫克、80毫克和安慰剂。甘油三酯的主要终点在6个月时。正如我之前提到的，在CORE试验中，我们在该时间点实现了72%的平均降低。然而，为了最大限度地提高急性胰腺炎（AP）这一关键次要终点成功的可能性，我们希望尽可能地为研究提供足够的统计效力，因此我们让研究持续到12个月的AP终点。我们将CORE和CORE 2的治疗组（Olazarcin）与CORE和CORE 2的安慰剂组合并。这种创新设计使我们能够真正证明急性胰腺炎的显著统计学意义降低。
当然，这都是预先指定的，并与FDA达成一致，作为试验中的适当终点。
您分享了很多顶线结果，但您计划在今年晚些时候分享一些详细数据。或许可以谈谈这一点，以及您是否计划在其中包含其他额外分析或我们应该关注的其他事项。
好的，我们非常期待。我们期待在今年下半年的医学会议上分享完整的数据集。有一些明显的目标会议。我们希望获得最新临床试验的机会来展示数据。此外，我们还将寻求同时发表完整数据集的论文。我们希望展示的内容，当然包括甘油三酯降低和胰腺炎方面的细节，包括试验中的事件数量、CORE与CORE 2中的事件、50毫克剂量与80毫克剂量的比较。
一切看起来都非常好，我们期待分享这些。急性胰腺炎降低的时间进程与安慰剂相比，有病史的患者与无病史的患者相比。所有这些都会呈现，但其他次要终点也很重要。对吧？我们不仅会分享我认为非常令人印象深刻的APOC3（Olazarcin的靶点）降低，还有APOB100（心血管疾病的风险因素）、残余胆固醇等的降低，我们还将分享甘油三酯降至500毫克/分升以下的患者百分比，这意味着他们降至重度高甘油三酯血症的定义以下。
还有甘油三酯降至150毫克/分升以下的患者百分比，这意味着他们达到了正常甘油三酯水平。结果令人印象深刻。因此，所有这些次要终点都将被分享，同时也会更新良好的安全性和耐受性数据。
好的，有更多数据值得期待。我想知道您能否谈谈监管方面的后续步骤，以及推动这一进程需要哪些因素？
团队正在积极行动。实际上，在数据公布之前，他们就已经开始准备一些NDA材料，即补充NDA材料，以便尽快完成提交。我们将在今年年底前完成提交。我们目前的基本情况是假设标准的补充NDA审查周期为10个月，这将使我们在明年第四季度初获得批准并上市。此外，我们正在准备资料提交。当然，非常重要的是，我们的商业团队已经开始组建用于重度高甘油三酯血症上市的商业团队。在FCS商业团队的基础上进行扩展，并将在明年上半年完成组建。
关于扩展您的商业基础设施，或许可以更详细地谈谈需要做什么以及从现在开始这是多大的提升？
好的，目前我们在FCS领域有大约30名销售人员，这一数字将增长到约200人，甚至可能超过200人，以覆盖美国约20000名目前管理SHTG患者的医疗保健提供者（HCP）。这些是脂质专家、心脏病专家、内分泌专家。我们还在建设我们的全渠道能力，我们已经具备了全渠道能力，现在正在扩展，以确保我们能够覆盖尽可能多的HCP。我们正在进行广泛的定价市场研究。目前，Tringolza针对FCS的定价是罕见病价格，而针对SHTG的定价将降至常见病水平。
当我们准备明年上市时，我们将分享这些结论。因此，从现在到明年，有很多工作要做，以确保我们充分利用并最大限度地发挥这一重磅炸弹机会的成功，我们拥有首个能够真正有意义地解决重度高甘油三酯血症的药物。
您提到了定价，想了解您现在的想法，如果有的话。过去您曾暗示过SHTG的价格范围，但显然现在您也有了非常强的AP降低数据。这对您在定价方面的思考有何影响？
好的，现在我们有了数据，还有很多工作要做，所以现在是时候卷起袖子真正开始工作了。显然，如此强劲的甘油三酯降低效果以及急性胰腺炎的结局数据，使我们有足够的筹码在美国以及欧洲优化价格，在欧洲，结局数据至关重要。因此，在欧洲，用于定价和报销的AP数据将非常有帮助。我们将确定一个价格，以最大限度地提高患者的可及性，确保尽可能多的患者能够轻松获得药物，同时也确保我们获得该药物真正提供的全部价值。
所以在这方面有很多工作要做。我们过去提出的一些数字是在我们有数据之前，现在我们有了数据。所以现在确实是时候细化我们的方案，明确我们的定价结论了。所以在这方面有很多工作要做。
好的，很好。或许我们可以换个话题。第二个独立上市的药物Donzera用于HAE，几周前获得批准。或许可以谈谈那里的市场机会以及这些HAE患者目前面临的一些挑战。
好的。与Tringolza用于FCS（我们是首个FDA批准的药物）、Olazarcin用于SHTG（我们预计明年将成为首个真正有意义治疗SHTG的药物）不同，HAE预防是一个已有多种预防性治疗药物上市的适应症。所以情况非常不同。话虽如此，我们相信Donzera的特性使其成为许多遗传性血管水肿患者的首选治疗药物。我们知道，尽管目前市场上有预防性治疗药物，但患者的需求仍未得到充分满足，他们对现有治疗不满意。
他们对疗效不满意。他们仍然会发作，不可预测的、致残的发作，可能在任何时候发生，没有已知的触发因素。他们对现有预防性治疗药物的耐受性和便利性不满意。他们对现有治疗的不便之处不满意，至少其中一些是这样。Donzera（商品名Donxera）的上市满足了这三个方面的需求。在我们的III期研究中，我们显示出了非常显著的疗效，HAE发作减少了远超过80%。在长达一年的长期开放标签扩展研究中，发作减少率达到了90%。
因此，疗效非常持久，耐受性极好，而且使用简单的自动注射器，每四周或每八周自行给药一次，非常方便。由患者和医生决定他们更喜欢哪种治疗方案。毫不奇怪，对于目前的预防性治疗，我们看到并且已有文献报道，美国约20%的患者正在转换治疗，因为他们不满意。我们认为我们可以利用这一点。最近的哈里斯民意调查显示，90%的HAE患者非常愿意尝试另一种他们认为能够满足其未满足需求（疗效、耐受性或便利性）的治疗选择。
事实上，认识到患者对当前预防性治疗不满意，我们直接着手解决这一问题，实施了另一项创新试验设计——转换研究，我们邀请美国市场上三种主要预防性治疗药物的患者参加一项临床试验，让他们转换为Donzera。我们发现，患者非常迅速地报名参加了临床试验，这并不奇怪，因为他们不满意。他们已经看到了我们的II期数据，我想他们对这些数据印象深刻。
我们在该试验中发现，当我们让患者停用一种治疗并转换为Donzera时，我们不仅能够防止保护作用的任何中断，还能将他们的发作率与基线相比进一步降低64%。在试验结束时，他们被要求填写一份独立的调查问卷，比较他们对当前治疗和之前治疗的感受。84%的患者表示，出于疗效、耐受性和便利性等各种因素的综合考虑，他们更喜欢Donzera而不是之前的治疗。因此，我们认为，尽管我们进入的是一个已有其他治疗药物的市场，但该药物有潜力成为许多患者的首选治疗药物。
我们的团队，三周前获得批准，一周内药物就进入了渠道，处方已经开出，药物已经送达患者手中。这真是一次非常出色的操作。我们估计，在美国市场，Donzera的峰值销售额将达到5亿美元（Ionis部分）。
您提到几周前才获批，药物已经进入渠道。您是否听到了任何早期反馈或可以分享的信息？
关于上市初期的情况，目前还很难提供更多细节。但我可以告诉大家，HAE社区的反响非常积极，非常赞赏。我们一直与HAE协会和其他患者团体密切合作，有时我们确实被社区的积极态度以及他们对Donzera的兴奋所感动，甚至有些不知所措。因此，我们认为我们将利用这种情绪并执行我们的上市计划。但现在评论具体细节还为时过早。
明白了。或许我们现在可以稍微转换一下话题，谈谈Wainua，或许先从TTRPN开始，谈谈您最近看到的一些趋势。
好的，首先说明一下，ePlontursen（商品名Wainua）是由Ionis开发的，这是我们与阿斯利康的首个联合开发和联合商业化合作项目，我们正在为两个适应症开发它：遗传性多发性神经病（TTR多发性神经病）和TTR心肌病。多发性神经病患者约50000人，心肌病患者超过500000人。多发性神经病适应症于2023年底获批，上市情况良好。我们认为，基于整体药物特性——不仅显示出疾病的停止，而且在许多情况下显示出疾病的逆转和改善，再加上每月一次使用低容量无痛注射的自动注射器自行给药的便利性，该药物在患者群体中引起了很好的共鸣。
因此，上市进展顺利。我们看到HATTR多发性神经病对Wainua的需求非常大，我们认为我们在多发性神经病中看到的益处和积极情绪将很好地延续并转化到心肌病适应症中，这可能不会太遥远。
我们可以继续谈谈心肌病。那里有两种获批产品，一种是最近获批的，或者说有多种。抱歉，今年早些时候有两种最近获批。与一年前相比，您现在对市场机会的看法有何变化？现在是否比过去更乐观？
可能确实如此。这是一个增长的市场。很明显，这个市场的规模随着新进入者的加入而不断增长。据估计，市场规模为200亿、300亿、400亿美元，并且还在增长。我们相信，一旦Wainua（ePlontursen）获批用于心肌病适应症，它将成为首选治疗药物，并在这个市场取得很好的表现。心肌病有两类机制：沉默剂类（如ePlontursen）和稳定剂类，两者都显示出巨大的前景。显然，作为稳定剂的Tafamidis在市场上已被证明是成功的。
我们相信沉默剂类药物将表现出色。我们相信这种机制将优于其他机制，并将成为一线治疗的首选，以及用于在稳定剂治疗下进展的患者——所有患者最终都会在稳定剂治疗下进展，这已经得到证实。此外，还可与稳定剂联合使用，这两种机制显然应该是互补的。我们的心肌病III期研究是迄今为止在TTR心肌病中进行的最大规模研究，有1400名患者。在该研究中，我们有大量患者同时接受Tafamidis联合治疗以及单药治疗。
我们相信，当我们在明年下半年公布该研究结果时，我们将拥有最丰富、最有说服力的数据集，不仅在总体人群（心血管死亡和住院）中，而且在包括与Tafamidis联合使用的亚组中。这非常重要，因为Tafamidis目前是美国乃至全球市场的首选治疗药物。让医生看到联合使用的益处数据将大有帮助，而我们将处于提供最佳数据的最佳位置。
这就是联合使用的潜在益处。
明白了。您计划在今年晚些时候，我记得是10月，举办创新日活动。或许可以谈谈我们可以期待什么？
好的。10月，我们将举办过去称为研发日的活动。让大家了解一下这是什么。但我们现在不仅仅是研发公司了，我们是一家完全整合的商业化阶段生物技术公司。因此，我们将其重新命名为创新日。我们将提供管线的重要更新。实际上，我们将讨论新的管线产品，新的管线项目，这些项目将在心脏代谢和神经病学这两个主要 franchise中。我们还将分享我们在技术方面取得的一些显著进展，包括我们在药物化学方面的努力，这使得我们能够减少给药频率。
因此，不同项目的耐久性有所提高。我想强调的一个例子是我们的合作伙伴Biogen最近分享的关于我们SMA项目Solandersen的数据，该项目使用Ionis的新型化学物质，支持SMA患者每年一次鞘内给药。该III期研究将于明年开始。我们还有其他项目旨在实现与Solandersen类似的目标，即为中枢神经系统疾病提供每年一次的给药。我们将对此进行一些讨论。针对神经肌肉疾病、骨骼肌、心力衰竭、心肌细胞的技术进步新靶点，以及将药物递送至中枢神经系统的血脑屏障靶向技术。
我们还将大量谈论我们在Tringolza方面的商业成功，我们在Donzera方面所做的工作，我们针对SHTG的战略，以及我们作为领先神经病学 franchise之一的战略。我们还将讨论即将上市的项目的战略，如Angelman综合征和亚历山大病，仅举几例。当然，还有我们的财务战略和财务预期。我们非常致力于在短期内实现自我维持、现金流为正，并持续实现年收入增长。我们还将分享实现这一目标的计划以及在短期内需要采取的措施。
我们非常期待。希望大家能参加。
所以您有一个非常强大的管线，您将重点介绍。或许一个大的战略问题：您如何平衡决定哪些项目自行推进，哪些项目合作，或者您未来如何考虑这一点？
我们采取积极主动的方法来优先排序我们的管线，这始于研究阶段。因此，药物发现的优先排序是以正式、积极的方式进行的。然后我们将其贯穿始终，并在所有项目通过IND支持的毒理学研究进展时进行检查：它们是否仍然是我们设定的优先事项？I期、II期、III期都是如此。今天，我们的优先排序过程与许多年前我们专注于合作项目时大不相同。今天，我们的首要任务是确定我们将保留哪些项目，如何继续构建我们的全资管线。哪些是重中之重？我们在哪里可以与我们的神经病学 franchise、心血管/心脏代谢 franchise的后续项目建立协同效应。
在创新日，您也会听到一些这方面的内容。利用我们在Ionis开发的一些新化学物质和机制，我们有后续项目，以确保我们在已上市或即将上市的领先项目上的投资，通过针对这些靶点和项目的新化学物质、新分子，能够在未来几年具有很长的寿命。这些都是优先排序工作的一部分。归根结底，总会有——所以这是首要任务。总会有一些我们认为不值得投入资源的项目。每个人的资源都是有限的，我们也不例外。
如果我们认为一个项目不能成立，我们将选择合作，以确保药物能够上市，到达患者手中，并为Ionis带来额外的收入和上行空间。或者，在其他情况下，我们可能在药物开发过程中了解到新的信息，可能会降低某个项目的优先级，同时提高另一个项目的优先级。但核心信息是，首要任务是构建全资管线，以确保我们为股东、患者和Ionis创造最大价值。
或许我可以问一下。我们剩下的时间不多了，所以或许谈谈亚历山大病，您将在今年晚些时候公布一些数据，或许可以谈谈预期以及市场机会。
好的。这是我们领先的神经病学 franchise的另一个例子。除了它是我们多年来在中枢神经系统疾病方面工作的成熟平台之外，从SMA的Spinraza和ALS的Calsade开始。阿尔茨海默病的PA Tau项目，都在临床上显示出显著的益处。这是13种中枢神经系统疾病开发药物之一。罕见疾病如亨廷顿舞蹈症，常见病如阿尔茨海默病。今天，超过一半是全资拥有的。亚历山大病是一种超罕见的脑白质营养不良，由GFAP蛋白过度产生引起的遗传性疾病。我们开发了一种能够降低GFAP的药物，在临床前模型中使其正常化，并具有非常显著的临床前数据。
这是我们在Ionis提出的另一个创新试验设计的例子。认识到这种疾病的超罕见性质，我们认为进行一项临床试验是合适的，而不是先进行I/II期研究，然后再进行III期研究，而是直接进入，利用我们多年来开发的自然病史数据，进行一项我们认为可以显示患者获益的试验，通过靶向GFAT。这是一种非常新颖的设计。主要终点是约70名患者，安慰剂对照，单剂量水平。
研究中的主要终点是10米步行距离。这些患者患有严重的运动功能障碍、认知障碍等问题，通常是致命的，并且一生都伴有持续性的大规模癫痫发作。因此，我们的主要终点是运动功能测试——10米步行测试，我们将在今年下半年获得该数据。我们希望数据足够强劲，能够支持明年初提交新药申请（MDA）。
很好。看来我们的时间差不多了，所以我们就到这里结束吧。非常感谢，Brett。感谢您的时间。
谢谢，Mike。