身份不明的发言人
Warner Biddle（首席执行官）
身份不明的参与者
Mitchell Kapoor（H.C. Wainwright & Co., LLC）
大家好。大家好。我叫Mitchell Kapoor。我是H.C. Wainwright的高级生物技术分析师。今天非常荣幸欢迎Kyverna Therapeutics公司。今天，公司的首席执行官Warner Biddle也在场。Warner，感谢您今天参加我们的会议。
感谢您主持会议。我真的很感激，很高兴再次见到您。Mitchell，感谢您邀请我们。
不客气。随时欢迎。我们接下来将进行一场精彩的讨论，不过或许首先，请您概述一下Kyverna公司目前的状况以及公司的关键举措。
当然。对于那些没有密切关注公司的人来说，Kyverna是一家处于后期研发阶段的公司，专注于自身免疫性疾病领域的自体CAR-T疗法。目前，我们处于领先地位，已在多种不同适应症中治疗了第100名患者。但实际上，我们在两个特定适应症中处于后期研发阶段，即僵人综合征（Stiff Person Syndrome）和重症肌无力（Myasthenia Gravis），这使我们在将CAR-T疗法带入自身免疫性疾病领域（特别是神经免疫学领域）方面具有先发优势。因此，过去几个月我们在执行这些临床试验、推动这些疗法最终提交生物制品许可申请（BLA）以及最终商业化方面取得的进展确实非常令人兴奋。
很好。
您即将推出首个用于自身免疫性疾病的CAR-T疗法。能否告诉投资者这个里程碑的重要意义是什么？
嗯，我们认为，首先，这对患者来说意义重大。第一个适应症——僵人综合征是一种毁灭性的疾病。目前尚无批准用于这种疾病的疗法。尽管这是一种罕见病，但我们认为其实际患病人群数量比最初想象的要多。因此，有许多患者正在与这种疾病作斗争。这是一种神经肌肉接头疾病，会导致γ-氨基丁酸能系统（gabogenic system）崩溃，最初往往表现为肌肉僵硬和痉挛，但随着时间的推移会逐渐恶化，患者会失去活动能力，尤其是在躯干和下肢部位。
许多患者会失去行走能力或无法正常行走。他们中的许多人将需要助行器，最终需要轮椅，还有许多人会卧床不起。因此，这种疾病的自然进展过程只会随着时间的推移而逐渐恶化。由于目前没有获批的疗法，患者们确实在寻求全新的治疗方法。我们的领先候选药物KYV101不仅能为患者提供显著的临床缓解，还有机会重置患者的免疫系统，让他们有机会获得疾病的长期、持久缓解，考虑到这些患者日常面临的困境，这确实非常了不起。
因此，率先实现这一目标、率先上市并产生强大的临床影响，同时引领这一领域，这为Kyverna公司奠定了基础，使我们能够利用这种先发优势，从市场准入和商业化的角度进行布局，我们相信，随着我们将第二个和第三个适应症推向这一领域，这将为我们创造大量机会。
很好。在我们深入探讨细节之前，能否谈谈CD19、CD28的结构以及设计优势，为什么它相对于FCRN补体抑制剂和CD19抗体而言是自身免疫性疾病的最佳选择？
当然。您提到，特别是在重症肌无力领域，有许多新疗法正在为患者开发。我认为这很棒。但我认为，这些即将上市的新疗法仍然存在一个问题——尽管它们能为患者提供一定的症状缓解，但我们在首批接受KYV101治疗的患者中看到的效果是这些疗法无法比拟的。因此，从作用机制来看，我们的疗法存在根本差异。显然，我们的疗法靶向CD19，而自身免疫性疾病领域研究的许多CAR-T疗法也靶向CD19，但我们是唯一拥有CD28共刺激结构域且完全人源化的，我们认为这一点非常重要。
它实际上是在2020年从美国国立卫生研究院（NIH）授权获得的，是在基础Yascarta结构的基础上进行改进设计的。我们确实在设计时旨在改善安全性，同时仍保持原始Yascarta结构所具有的效力和疗效。如今，在我们治疗的100多名患者中，这一点已开始得到验证。我们没有观察到任何高级别细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但我们开始在僵人综合征、重症肌无力以及我们正在研究的其他适应症中看到这些长期、强效的效果。因此，我们认为我们的疗法确实有其独特之处，能够清除这些神经免疫学疾病患者体内深部组织中的致病性B细胞，为患者提供这种自身免疫重置的机会，并带来我们在临床上看到的长期持久效果，这非常棒。
在审视竞争格局时，持久性无疑是一个决定性特征。您认为KYV101结构中哪一特定特征最有可能驱动这种持久性？我们已经看到了令人印象深刻的重症肌无力数据。同情用药的数据显示，患者在24个月、22个月、15个月时仍有效果，这种持久缓解的时间非常长。是什么驱动了这种持久性？
嗯，正如我所说，我认为这种结构是独特的。我们推测CD28共刺激结构域可能在一定程度上驱动了这种持久性。但如您所知，共刺激结构域只是其中一部分。我们认为，是结构本身的整体特性为患者带来了这种持久缓解的机会。我认为您提到的一点对许多患者来说确实非常重要，特别是对于重症肌无力患者而言，有机会停用他们长期服用的其他背景疗法。
其中许多患者即使接受了这些长期治疗，仍然在与疾病作斗争。他们的重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分为3分、4分、5分。他们最终会出现间歇性肌无力危象，需要住院治疗，进入重症监护室（ICU），许多人需要插管，甚至情况更糟。而KYV101这种一次性疗法有机会为这些患者带来长期持久的缓解。正如您所指出的，我们的第一名患者，她的名字叫Denise，我在多个场合提到过她。她现在已经超过24个月停用了背景免疫抑制剂和背景类固醇，真正实现了无病、无药缓解和无药生活，这非常了不起，也是目前重症肌无力领域其他正在研究和即将上市的疗法无法为患者提供的。
因此，我们确实认为我们正在做的事情是独特的。
当然。同样，对于这些同情用药患者超过15个月的持久性，很多人关注一年期的持久性指标。能否帮助我们理解为什么一年期对于细胞疗法如此重要？
嗯，我们几周前刚刚举办了投资者关系日活动。斯坦福大学的Mapetti博士是重症肌无力和神经肌肉疾病专家，他专门谈到了这一点。他说，考虑到这些疾病的慢性性质，以及患者不仅需要服用许多FCRN抑制剂和补体抑制剂，还需要长期服用背景免疫抑制剂来控制疾病，这对患者来说是一个巨大的负担。例如，其中许多患者是中年女性，在生育年龄承受这种疾病负担对她们来说影响相当大。
因此，在他看来——他在我们的投资者关系电话会议上也提到了这一点——如果患者有机会获得长达一年的无药假期，同时疾病得到缓解，这将是真正变革性的。正如我们刚才提到的，我们的首批患者现在已经超过一年，并且正在接近两年，我们相信这将在我们为患者提供的长期益处方面带来根本性的差异。
如果您的疗法能够持续使患者维持15个月、两年的稳定状态，您认为在治疗流程中，您的疗法相对于慢性生物制剂会处于什么位置？
嗯，有趣的是，我们现在正在进入一项关键的III期注册研究，我们通过RMAT（再生医学先进疗法） designation与FDA达成了协议。我们将在研究中纳入具有不同背景和接受过不同治疗的患者。因此，纳入标准要求患者之前接受过两种免疫抑制剂治疗，这可以是传统的免疫抑制剂，也可以是一种新型生物制剂，或者接受过一种免疫抑制剂治疗并长期接受血浆置换或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。因此，我们的研究将纳入各种各样的患者，我认为这将使我们能够证明KYV101相对于其中一种标准治疗的优越性，实际上也为我们打开了将KYV101用于三线治疗的大门，但随着时间的推移，也有望用于二线治疗。
很好。我们刚刚了解到你们的Kaiser 6（60名患者）试验。能否谈谈该试验的设计，以及您对24周时的疗效评估假设的信心如何，还有短期主要终点相关的风险是什么？
嗯，我们认为24周的终点实际上是一个很好的终点，能够让我们从疗效角度看到KYV101的效果。如果您看看我们在这些首批同情用药患者中看到的结果，我们在30天至60天内就看到了MG-ADL评分的显著降低。因此，我们相信到24周时，我们将在许多患者中看到显著的效果。总体而言，我们对这项设计充满信心。这是一项非常独特且经过深思熟虑的设计。
我们实际上将招募60名患者进入研究，以1:1的比例随机分配至KYV101组或标准治疗组，正如我 earlier提到的，这使我们能够证明相对于标准治疗的优越性，我认为这对我们来说是一个非常大胆的设计。您提到的24周终点是主要终点的测量时间点，我们将关注这些患者的MG-ADL评分降低以及QMG（定量重症肌无力评分）降低。这些是共同主要终点，将由独立评估者进行评估。
因此，我们将获得KYV101在临床环境中效果的非常有力的前瞻性数据。实际上，正如我所说，我们将招募许多接受过不同背景治疗的患者。因此，这将使我们能够证明KYV101疗法在各种不同患者类型中的重要性，我们认为这对许多医生和患者具有临床相关性。
好的。能否谈谈交叉设计的可能性，以及您期望监管机构如何看待长期随访中的持久性？
是的，这项设计的另一个有趣之处在于，在24周主要终点时，标准治疗组的患者将有机会交叉接受KYV101治疗，我认为这非常了不起。这也将帮助我们招募患者进入研究，因为所有患者都将有机会在其治疗过程中的某个时间点接受KYV101治疗，然后我们将对患者进行随访。24周是主要终点，但官方研究结果将在18个月后公布，当然，我们将随着时间的推移对这些患者进行观察和测量，并在之后的许多年里对他们进行随访。
当然，KYV101的长期持久影响对长期临床益处至关重要。我们将继续投入资源，确保随着时间的推移对其进行测量。
很好。如果这项疗法取得成功，医生面对那些使用Vivagard或Ultomiris治疗且病情稳定的患者，您认为将这些患者转换为CAR-T治疗的动态如何，或者您认为市场会有不同的细分？
嗯，我认为即使有了这些新疗法，如FCRN抑制剂和新的CD19生物制剂，仍然存在显著的未满足需求。根据您交谈的意见领袖或您查看的一些研究，三分之一或更多的患者可能病情稳定，但MG-ADL评分仍为3分、4分、5分、6分。这些患者需要其他治疗。他们中的许多人还需要其他背景免疫抑制剂来控制疾病。再次强调，我认为我们有机会为患者提供完全不同的治疗选择。如果患者接受一次KYV101治疗，不仅可以停用FCRN抑制剂和其他正在服用的疗法，还可以停用背景免疫抑制剂和背景类固醇，通过一次性治疗获得长期缓解。
我认为这对患者来说是一个完全不同的价值主张。因此，我认为我们的疗法具有很强的竞争力。我认为这些患者的市场机会和未满足需求非常大。
从付款人角度来看，当他们考虑是否覆盖一种具有持久缓解机会的疗法时，与每年40万至50万美元的慢性FCRN疗法相比，一年的基准为何如此重要，您认为KYV101可能提供的价值主张在付款人眼中如何？
嗯，我认为您在提问时已经部分回答了这个问题。这些新疗法的成本对医疗系统来说并非微不足道——每年数十万美元。而且正如我所说，患者即使接受这些治疗，MG-ADL评分仍然很高，这使他们成为需要其他治疗的潜在候选人。因此，治疗成本只是需要考虑的一个方面。但许多这些患者还会出现突破性肌无力危象。这对医疗系统造成了负担，对护理人员造成了影响，也影响了他们的工作能力。
因此，我们认为从卫生经济学角度来看，KYV101具有更大的价值。通过重置免疫系统，为患者提供长期持久缓解的机会——显然，我们的长期愿景是治愈疾病——但即使在短期内，这种持久缓解也将非常显著，并为医疗系统和患者带来巨大价值。
再谈谈僵人综合征（SPS）。这可能是KYV101的首个突破口适应症。从战略角度而言，将其作为CAR-T疗法其他适应症的首个上市桥梁适应症意味着什么？这对监管机构、付款人和医生的策略有何启示？
嗯，是的，正如我在一开始提到的，僵人综合征是一种非常重要的疾病，存在巨大的未满足需求。这也是我们选择僵人综合征的部分原因。但同时，由于其特性以及目前没有获批疗法，这确实使我们作为一家年轻的公司能够快速推进，并创造这种先发优势，使我们能够快速招募患者入组试验。事实上，我们的关键II期注册研究已经完全入组。我们现在正在准备数据读出——我们已表示将在明年上半年公布结果，并计划在明年提交BLA。
因此，这将为我们带来先发优势，并为我们奠定基础——可以说，在一个存在巨大未满足需求的适应症中，同时考虑到目前的患病人群数量，这将为我们作为一家年轻公司创造显著的价值，包括商业收入方面的价值。我们认为这非常重要，因为僵人综合征和重症肌无力（我们的第二个适应症）之间存在许多协同效应，可以说，这将使我们能够创造大量协同效应，并为我们的商业化战略奠定基础，使我们能够在未来推进更大的适应症。
很好。如果僵人综合征成为首个适应症，并且您可能以此为基础定价，您如何权衡定价与之后可能添加的重症肌无力等其他适应症之间的关系？
嗯，我们刚才谈到了重症肌无力治疗的成本，但僵人综合征的治疗成本也非常高。许多这些患者长期接受IVIG治疗和其他慢性治疗。他们在医疗系统中也造成了巨大的影响，例如需要额外的护理、急诊就诊等。因此，对于僵人综合征而言，CAR-T这种一次性疗法（如KYV101）的价值论证也非常充分，我认为这为我们从市场准入和定价角度奠定了良好的基础。
我们目前不披露具体的定价细节，但我认为，在僵人综合征和重症肌无力之间，我们在为付款人、医生和真正需要这些疗法的患者构建价值论证方面存在自然的演进过程。
考虑到自身免疫性疾病领域的细胞疗法竞争，特别是在重症肌无力领域的参与者，包括mRNA CAR-T疗法，这似乎并非零和博弈，但能否帮助我们理解，这是否是一个新治疗类别的开始，如果它们都取得成功，这些疗法将如何共存？
嗯，我们希望为患者提供更多的治疗选择。归根结底，如果患者有更多选择，这总归是更好的。但同样，我们认为KYV101在自体CAR-T类别中确实为患者提供了与众不同的东西，即使与mRNA CAR-T相比也是如此——我们认为mRNA CAR-T能为患者提供一些益处，但效果非常短暂。我们看到，在接受这些疗法的早期患者中，许多人需要再次治疗。我们认为，由于KYV101能够在靶组织中深度清除B细胞，它为患者提供了长期持久效果的机会，而mRNA CAR-T则具有短暂的疗效特性。
我们同情用药项目中的三名初始治疗患者现在都已远远超过一年，我们的主要患者当然已经远远超过两年。我认为这确实是变革性的，使我们不仅与mRNA CAR-T区分开来，也与该类别中的其他竞争疗法区分开来。
很好。对于多发性硬化症（MS）和类风湿关节炎（RA）等您可能追求的更大适应症，您内部推进这些适应症与对外合作的决策标准是什么？
嗯，您现在谈到的是——在僵人综合征和重症肌无力领域确立公司地位后，我认为这将为我们创造良好的基础，建立初步的商业存在。但我们也在展望未来。我认为我们在多发性硬化症中看到的一些非常令人兴奋的早期数据甚至让我们内部人员都感到惊讶。我们与斯坦福大学的Jeff Dunn博士进行了一些讨论，他是世界领先的多发性硬化症专家之一，他在多个场合公开表示，在他25年多治疗多发性硬化症患者的职业生涯中，从未见过我们在KYV101治疗多发性硬化症患者中看到的这种结果。
因此，这给了我们很大的希望，我们能够从神经免疫学领域的僵人综合征和重症肌无力扩展到多发性硬化症等更大的适应症。我们计划在今年第四季度分享一些更新的数据。我们还将分享KYV101在类风湿关节炎中的新数据，这是另一个具有显著未满足需求的大型适应症。尽管显然有许多可用的疗法，但仍有许多患者对这些疗法无效。
因此，我们认为这确实为我们打开了新适应症的大门，并将使我们作为一个组织在继续发展的同时，能够扩展到这些更大的适应症。
太好了。最后，想谈谈KYV102。能否帮助我们理解下一代疗法对产品线的影响，以及您如何看待KYV102在产品线中的定位？
当然。对于那些不熟悉的人来说，KYV102是我们的下一代结构，基于KYV101的骨架开发。因此，它使用与KYV101相同的CAR结构，但采用了新的制造平台。这是一个快速制造平台，将使我们能够缩短周转时间并显著降低商品成本，这对我们来说非常重要。其次，它实际上使用患者的全血，这相当独特，通过消除治疗前的单采步骤，将简化这些患者的治疗流程和市场准入。
因此，我们认为，通过为患者提供更多便利，同时缩短周转时间和降低商品成本，我们可以利用KYV102将这种疗法扩展到社区，更接近患者。正如您几分钟前提到的，当我们扩展到多发性硬化症和类风湿关节炎等更大的适应症时，我们认为这将为我们提供机会来服务这些患者。
非常好。最后，能否简要回顾一下，未来12到18个月将有很多事情发生。能否为投资者概述一下未来值得期待的不同催化剂？
我认为我们有很多近期的催化剂，我们对此感到非常兴奋，首先也是最重要的。正如我所说，我们现在正全力以赴，僵人综合征试验已完全入组，但将在明年上半年公布结果，并计划在明年上半年提交BLA。在重症肌无力方面，我们将在今年第四季度进行II期中期数据读出，正如我 earlier提到的，我们的关键注册III期研究的入组工作也在顺利进行中，这将是我们公司的第二个适应症，非常令人兴奋。
我们刚才提到了这一点。我们将在第四季度公布多发性硬化症的更新数据以及类风湿关节炎的新数据，我们还计划在今年下半年提交KYV102的IND（研究性新药）申请。因此，我们正在推进许多事情，但我相信我们正以非常专注的方式前进，特别是围绕这个神经免疫学产品线，这使我们能够创造大量协同效应，并使我们能够在市场上获得先发优势。因此，我们对目前取得的进展感到非常兴奋，并对未来即将发生的事情更加兴奋。
非常好。非常感谢您，Warner。也非常感谢Kyverna团队。非常感谢你们今天参加会议，也感谢今天参加会议的投资者们。
谢谢您，Mitchell。谢谢。