身份不明的发言人
艾伦·赖因（首席执行官）
身份不明的参会者
特伦斯·弗林（摩根士丹利）
好的，非常感谢大家参加我们的会议。我是特伦斯·弗林，摩根士丹利的美国生物制药分析师。非常高兴今天下午主持Prime Medicine的会议，今天我们请到了公司首席执行官艾伦·赖因。关于重要的披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。艾伦，非常感谢您今天参加我们的会议。非常感谢您今天下午抽出时间。
是的，特伦斯，谢谢。感谢您主持我们的会议。
不客气。或许，你知道，我们之前讨论过这个，但你最近刚担任公司首席执行官，所以或许你可以概述一下你的战略重点，你一直关注的领域，以及在这个职位上你如何分配时间和精力。
好的，特伦斯，当我们思考战略重点、资本配置计划，以及如何长期打造最优秀的公司时，我认为这甚至在我5月份担任首席执行官之前就开始了，实际上是从我去年1月加入公司时开始的。你知道，当时公司的研发管线中可能有大约18个项目。显然，这项技术的应用范围非常广泛，因此需要做出很多艰难的决策，因为我们在许多不同的项目中都取得了成功。
所以我加入公司后做的第一件事就是努力弄清楚，我们称之为价值框架练习。但实际上是从战略角度理解我们如何创造价值。因此，我们重点关注哪些项目可以早期降低风险，哪些项目成功的概率高，哪里存在真正未被满足的需求，我们可以真正改变患者的生活，竞争格局如何，以及最终的商业机会是什么。我们综合考虑了所有这些因素。最终排在首位的是我们的两个肝脏项目，我们认为这两个项目成功的概率很高，因为我们知道我们可以非常有效地递送（至少其他基因编辑公司已经证明能够安全有效地将载体递送到肝脏）。
这就是我们的威尔逊病项目，目前没有其他基因编辑技术能够针对这类突变。然后是阿尔法1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）项目，我们认为使患者恢复野生型蛋白可能是同类最佳疗法。我们关注的第三个领域是囊性纤维化。在这方面，递送问题仍然是一个障碍。是的，我们在这方面的进展不如肝脏疾病，但我们正在取得很大进展。
该项目由囊性纤维化基金会提供资金支持。因此，当我们考虑资本配置时，我们目前有这部分资金，并且正在推进我们的体外CAR-T疗法，这是与百时美施贵宝（BMS）合作的项目，我们也可以详细谈谈这项合作。我认为除此之外，这就是我们对公司短期到中期机会的思考。但在这些核心领域之外，仍然存在大量的长期价值，我们期望未来 either 通过自主项目或与其他合作伙伴共同推进这些项目。
因此，我认为 prime editing 与其他任何基因编辑技术的区别在于，我们可以针对许多神经系统疾病，这些疾病要么是重复序列扩增切除。这是我们拥有独特技术来靶向治疗这些疾病的一个领域。大脑中还有不同类型的颠换突变疾病，如雷特综合征、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、鲁德赖希氏共济失调等，有数十种潜在的高价值项目可以追求。这在一定程度上是一个递送问题。我们认为过去一年取得了很多进展。
无论是直接注射还是其他方式，我们都看到了一些数据。因此，从长期来看，我认为这是一个可以为公司创造大量价值的领域。细胞疗法方面，我们认为这是同类最佳的细胞疗法方法，无论是在T细胞、诱导多能干细胞（iPSCs）还是其他领域。然后，当我们考虑肝脏的其他适应症时，我们可以充分利用已有的大量数据。因此，我们的愿景是，是的，让我们看看未来几年如何创造价值，但最终也要确保未来五到十年创造价值。
好的。这很棒。我们将更详细地探讨其中一些内容。但首先，当你考虑 prime editing 与其他基因疗法的区别时，请提醒我们这些关键特征是什么。我知道递送对每个人来说都是一个挑战，但从 prime editing 的角度来看，你认为哪些关键因素使其脱颖而出，并能够应对你提到的广泛机会。
是的。你知道，prime editing 实际上可以完成CRISPR（Cas9编辑）能做的所有事情，我认为CRISPR通过产生双链断裂，非常擅长敲除基因。它可以非常有效地做到这一点，因为产生了双链断裂。但存在脱靶效应，显然会形成许多插入缺失（indels）、基因染色体易位、重排等。因此，我们可以以更安全的方式完成CRISPR正在做的事情，因为我们产生单链断裂，没有他们那样的脱靶后遗症。
显然，我们的编辑方式不会产生插入缺失。因此，我们可以以更安全的方式做到这些。但我们没有选择这个领域，因为我们不想成为第三或第四家追逐相同目标并进行敲除的公司。因此，当我们考虑差异化时，真正的区别在于，你知道，CRISPR使用RNA向导，我们在其中添加了一种叫做逆转录酶的酶。逆转录酶将RNA转化为DNA。因此，我们实际上在向导上添加了一个模板，现在这个模板被写入基因组。
因此，除了通过在精确位置切割DNA来敲除基因，或者碱基编辑只能改变单个碱基（如A到C或T到G），prime editing 实际上可以写入连续的碱基对。因此，它开启了大量以前无法实现的疾病和编辑类型的机会。
那么，另一个我们现在经常听到的问题是FDA的变化。当你考虑与该机构的互动以及他们对基因药物的立场时，你认为哪些变化可能对你有利，或者从运营角度来看，当你拥有更广泛的管线时，哪些变化可能会带来挑战？
是的，我们不对我们与FDA的具体互动发表评论。但我认为我可以评论FDA公开谈论的内容，无论是在公开场合还是在一些闭门会议上，比如CEO听证会。因此，至少从我听到的情况来看，他们对细胞和基因疗法的态度相当积极。你知道，他们曾发表过一些评论，比如，如果这些药物在这些非常难治的适应症中显示出安全性，是否应该有一条途径可以在商业环境而非临床环境中测试这些药物。
显然，最初很多人担心是否每个人都必须进行随机对照试验。我认为这些担忧在一定程度上得到了缓解。如果你看他们上周发布的指南，他们希望明确即使患者数量少于1000人，也会有另一种指定，以确保这些难治性适应症有一条途径。但当我们考虑prime editing时，当我们让患者恢复野生型蛋白时，再次回到你之前问的差异化问题，这与其他技术所做的非常不同。
因此，当你让患者恢复野生型（我的意思是恢复到你我没有突变时的正常蛋白），我们在没有其他脱靶效应的情况下做到这一点。而对于碱基编辑公司（如Beam），有时根据他们的操作，可能会有旁观者编辑。因此，他们并不总是能恢复到野生型蛋白。因此，我们认为从监管角度来看，由于我们没有这些脱靶效应，并且产生的是天然蛋白，基于生物学原理和我们所做的工作，这些对话应该会更容易一些。
很好。或许我们可以转向359项目，你们已经为此平台提供了初步概念验证数据，或许你可以为大家总结一下1/2期数据的关键发现，然后我们再深入探讨。
好的，这是我们的第一个临床项目，针对慢性肉芽肿病（CGD）。我之前没有提到它是我们的重点领域之一，因为我们没有在临床上对其进行更多投资。我想我们会谈到我们对这个项目未来的考虑。我们治疗了两名患者。这是一种中性粒细胞缺陷的疾病，中性粒细胞是一种白细胞。由于这种缺陷，患者会受到难以治疗的感染，通常会变得顽固，还会出现类似炎症的疾病，如炎症性肠病在CGD中很常见。
这些患者的死亡率降低，通常能活到40或50多岁。唯一能真正治愈他们的可用治疗方法是异基因移植。有些患者没有匹配的供体，而且随着患者年龄的增长，这种疗法的效果也会降低。因此，有许多患者无法接受异基因移植。我们最初治疗的就是这些患者。在这个适应症中，我们使用一种叫做DHR的生物标志物。
通过异基因移植的经验，我们知道如果DHR阳性率超过约20%，这些患者应该会被有效治愈，感染率会恢复正常，炎症性疾病也会恢复正常。在我们治疗的两名患者中，一名患者的DHR水平超过70%，另一名患者略高于70%。我们还测量了炎症性肠病的标志物，该标志物原本是正常水平的15倍，在治疗后约一个月内恢复正常。
这表明我们需要更长时间的观察，但这些患者在约15天内成功植入，与CRISPR和其他CRISPR-based疗法相比，这非常令人印象深刻。我们认为这是单链断裂的温和性所致。因此，考虑到商业前景，这是突破性的数据。但这是一个非常小的未移植患者群体，我们认为最终可能只有几十名患者需要治疗。因此，我们不得不做出不进行更多临床投资的艰难决定。
但回到你之前提到的FDA，鉴于FDA显然愿意考虑这些难治性适应症的疗法，我们认为至少应该与FDA进行对话，看看是否有基于当前数据集的前进道路。我们会看看结果如何。
好的。你预计什么时候会进行这种讨论？
是的，我们不会评论具体时间，但我想说，我们会在未来6个月左右进行。好的，明白了。
好的。那么，你们还会治疗其他患者吗？
差不多就是这样了。从资本配置的角度来看，我们不会对该项目进行更多投资。是的。
好的。或许谈谈对整个平台的借鉴意义。显然这是一种体外方法，而一些较新的方法是体内方法。但我们应该如何看待可翻译性和平台的风险降低？从这个角度看数据时，你有什么想法？
是的，我认为基因编辑有两个步骤。首先，你能高效编辑吗？这项技术六年前始于大卫·刘的实验室，当时你可以在细胞中完成令人难以置信的事情，但效率较低。现在我们已经在多种组织类型中证明（大卫·刘的实验室也证明了）我们可以在多种组织类型中实现高效编辑。那么第二步就是递送。你能有效递送载体吗？我们已经证明我们可以非常有效地进行体外编辑，这些细胞具有高保真度，并且如我所说，能快速植入。
因此，在人类细胞中实现高效编辑并在进入人体后保持这种效率，这一点非常重要。现在问题变成了递送，而不是能否有效编辑。对于肝脏，我们使用脂质纳米颗粒（LNP）递送，临床前我们已经实现了非常高的编辑效率。因此，与CGD类似，如果我们能将临床前数据转化为临床数据，看到类似的编辑效率，那么我们应该能为威尔逊病和AATD患者带来巨大改变。
我知道我们稍后会回到递送问题，但你提到了威尔逊病和AATD两个项目。我认为你们计划在2026年上半年为威尔逊病提交IND，2026年年中为AATD提交IND。那么每个项目的进展如何，有没有可能提前？
在时间线上有一定可能。是的，我们正在尽最大努力尽早提交这些IND。我们非常清楚这两个项目对我们的价值驱动作用。我可以向你保证，我们实现这些时间线的过程中，有一些因素会成为瓶颈。威尔逊病方面，我们显然希望尽早提交，两个项目都是如此。显然，你需要CMC（化学、制造和控制），CMC时间线是逐步推进的。
坦率地说，这些是复杂的药物产品。有许多不同的组件。因此，我们有一个具体的时间线，我们的制造团队非常出色，可能是该领域最顶尖的团队之一。我们在生产这些组件方面做得非常出色。但这可能是我们提交IND的关键步骤。记住，你需要生产GLP产品，生产GMP产品，将GLP产品用于GLP研究，完成这些研究，撰写IND，提交IND并获得批准。
我们没有具体说明我们现在所处的阶段，但我们绝对有望实现这些时间线。
好的。我们会谈到一些临床前概念验证数据。但首先，当你考虑市场机会时，听起来你们对威尔逊病和AATD的市场机会做了更多研究。或许你可以介绍一下你们对这两个机会的看法。
好的，我先从威尔逊病开始。在某些方面，它最终可能成为比AATD更大的机会，这在我们仔细研究数据时有点让我惊讶。从突变背景来看，这是一种不同的疾病。AATD中，98-99%的患者有一种叫做PiZ突变。因此，这不是一个异质性群体，大多数患者有相同的突变。因此，从遗传性疾病的角度来看，这很好，因为你只需要一种基因编辑器就能纠正整个群体。
因此，该领域有很多竞争。对于威尔逊病，美国的患者数量可能相似，约10,000至11,000名患者，AATD的确诊患者数量也相似，约10,000至15,000名，尽管美国的突变携带者数量要高得多，这就是所谓的疾病外显率不完全。因此，我们最终可以针对约99%的AATD患者。在美国威尔逊病患者中，我们最初针对的是一种叫做A1069Q的突变，可能占这些患者的30-50%。
通过几种不同的编辑器，我们最终认为可以覆盖约60%的患者群体。因此，如果有10,000名患者，美国约有6,000名患者，而AATD在欧洲约有10,000名患者，威尔逊病在欧洲可能也有类似数量，约6,000多名，可能略多。但在亚洲市场有所不同。AATD在这些人群中实际上不存在，患者数量为零。
而在一些亚洲国家，威尔逊病的特定突变患病率更高。例如日本，突变背景不同，患病率和发病率更高，我们认为我们可能能够覆盖70%以上的患者。因此，总体而言，威尔逊病的患者数量可能与AATD相同甚至更多。如我之前所说，没有其他基因编辑技术能够真正解决这个问题。因此，在很多方面，竞争更少，机会相似甚至更大。
那么，你提到在威尔逊病中，你们有一个主要编辑器，然后有后续编辑器。有没有可能利用第一个临床数据和CMC包，使得后续编辑器（让你覆盖60-70%患者的那些）能够更快推进，可能只需要治疗几名患者，或者你对这方面有什么想法？
是的，我们非常有信心能够利用大部分毒理学研究成果。CMC方面，我们已经为威尔逊病制定了整个商业模式。针对A1069突变的前期成本很高，但我们预计获得这些额外突变的成本只是其中的一小部分。因此，我们认为不需要重复任何毒理学研究。显然，制造使用相同的LNP。
唯一的区别是向导RNA的微小变化。因此，我们认为额外的工作很少，然后我们可以讨论临床方面需要什么。第一个突变可能需要更多患者，但最终我们希望只需要更少的临床数据就能获得批准。我们相信可以在一个IND下进行所有这些突变，但这不仅适用于其他威尔逊病突变，也适用于AATD。
因此，对于AATD项目，我们相信我们可以使用相同的LNP，因此可以将制造经验应用于AATD。由于相同的LNP和大部分时间我们看到的毒性来自LNP，我们希望能够将威尔逊病的大部分毒理学研究成果应用于AATD。
好的，很好，或许，如我所说，我们会回到这个问题，但现在这两个项目的临床前数据如何。考虑到疗效方面的信心，或许谈谈你们迄今为止生成的临床前数据，这些数据让你们有信心进入临床。
好的。对于威尔逊病，我们在低剂量下实现了非常高的编辑效率。你需要的是高效且 potent 的编辑器。我们已经证明了编辑效率，此外还有很强的表型数据。我们看到肝脏铜水平显著降低，即使在第28天。我们看到粪便铜增加，尿铜减少，正如预期的那样。因此，总体而言，我们看到的是令人印象深刻的数据，希望在患者中也能看到类似结果，如果数据可转化的话。
至于AATD，其他公司也展示了类似的数据集。不同之处在于我们恢复到野生型蛋白。我们再次在低剂量下看到高编辑效率，因此我们认为它是一种 potent 的编辑器。我们还看到M蛋白水平正常化，血液中几乎所有蛋白都从突变型（Z型）转化为野生型（M型），这正是我们想要看到的。
那么，关于1期试验设计，有没有初步想法？这会是基因药物的标准试验设计，还是你们在考虑一些新颖的设计？
是的，我认为AATD的试验设计相当直接，没有太多新颖之处。AAT水平是一个既定的生物标志物。我们关注的是野生型蛋白的AAT水平，这与其他公司不同。因此，对我来说这很直接。对于威尔逊病，这些患者最初会接受标准治疗。因此，这些患者的血清铜应该已经正常，但尿铜会升高（这是他们排泄铜的主要方式），粪便铜会降低。
有一些我们可以测量的指标。血浆中的一种酶不受标准治疗的影响，这可以为我们提供关键信息。还有一种叫做铜PET研究的方法，使用放射性标记的铜，可以帮助可视化铜在体内的分布。你让患者停用标准治疗，进行治疗前后的对比，可以显示这些患者治疗后是否能够正常动员铜，铜是否进入正确的部位，是否通过粪便正常排泄。因此，这可能是帮助我们确定剂量和验证疗效的重要研究。
很好。你提到AATD的竞争比威尔逊病多一些。那么，你认为你们的方法与Beam等公司相比，关键差异化特征是什么？
是的，我的意思是，重申一下，prime editing是我所见过的唯一能让患者恢复野生型蛋白的基因编辑方法，这意味着没有旁观者编辑或其他任何问题。因此，对我来说，真正的差异化在于你得到的是正常蛋白。
最后一个问题，在我们讨论其他管线之前，考虑到我们刚刚讨论的试验设计等，是否可以合理预期在2027年获得这两个项目的概念验证数据？
是的，我们已经指导这两个项目在2027年获得数据。好的，明白了。
好的，很好。我们之前讨论过，递送仍然是该领域扩大基因药物潜力的主要障碍之一。你们的一些早期项目专注于LNP。那么，目前的进展如何，这完全是内部努力，还是你们也在寻求外部合作来补充，以扩展到其他组织类型？因为我知道每家公司在考虑自主研发与外部合作方面都有不同的策略。
是的，我的意思是，如果你考虑递送，有很多公司只是递送公司。我们不想与这些纯粹的递送公司竞争。他们整天都在做这个。显然，我们有针对肝脏的有效LNP。我们在LNP、AAV和其他方面有一些内部经验和专业知识。但我想说，展望未来，以囊性纤维化（CF）为例。
对于CF，我们同时有AAV和LNP方法，并行推进。最终，我们希望两者都成功，但我们可以根据安全性等因素选择更优的方案。但我们非常愿意找出最佳技术，无论是内部还是外部的。如果我们认为外部技术更好，我们会考虑与该公司合作推进。另一个领域是AAV，之前提到的神经系统疾病，目前（可能未来会改变）主要是AAV方法。
我们有一些内部AAV，但我们也在评估外部技术，以找出最佳方法。因为我希望其他公司能帮助解决一些递送问题，让我们专注于编辑，然后选择最佳递送技术。
在CF方面，至少在我看来，十年前很多公司都在研究基因疗法，其中一个挑战是让药物穿过肺部粘液。那么，当你考虑这个挑战时，你们有没有什么新颖或差异化的方法可以做到这一点？因为对我来说，这仍然是CF的主要问题，即穿过肺部粘液到达细胞类型。
是的。有几个方面。首先，当你评估基因疗法方法时，复杂之处在于CFTR的表达非常低。因此，确定正确的表达水平，以及在不确定表达水平、方式和位置的情况下阐明临床数据非常困难。在我看来，基因编辑方法的不同之处在于它受内源性调控。因此，如果你能修复基因中的突变，现在基因的表达受身体正常调控，表达水平由身体决定。
关于穿过正确的屏障，现在有很多体外试验可以做。一种是使用气液界面（ALI）来模拟CF肺部环境。因此，我们不仅要在体外显示高编辑效率，还要在模拟CF肺部条件下显示高编辑效率。最终，还有不同的动物模型可以帮助验证这一点。
好的，很好。最后一个要提到的项目（不确定目前能分享多少）是与百时美施贵宝（BMS）的合作。你之前提到过，或许提醒我们合作结构、条款和时间线，以及何时能获得更多关于合作进展的信息。
是的，不幸的是，关于合作我们能说的不多。制药合作的好处是他们推进你的技术，提供资金支持。但坏处是他们不希望你透露项目信息。但关于CAR-T合作，BMS提供了1.1亿美元的预付款，以及1.85亿美元的临床前里程碑付款。我们没有具体说明内容和时间，但我们认为这些里程碑在开发早期是可以实现的。如果是临床前里程碑，我想说合作进展顺利。
我们按计划交付，他们对合作感到满意。
好的，很好。最后一个问题，提醒我们下半年的费用、现金消耗情况。我知道你们最近筹集了资金，所以目前的状况如何，其他合作是否可能带来非稀释性资本？
我们做了很多事情。我们筹集了资金，使现金能够维持到2027年。这通过几件事实现：5月19日（我担任首席执行官的同一天），我们宣布裁员，以降低未来几年的支出，甚至将总现金需求减少了约一半。
因此，预计明年的现金消耗将比今年慢得多，并且2027年不会大幅增加（取决于是否有增加支出的合理理由）。从合作角度来看，这项技术的应用范围非常广泛，我们期望其中很多能通过合作伙伴推进。因此，如果明年我们再次坐在这里，我希望我们能达成更多交易，而不仅仅是BMS的合作。
非常感谢，艾伦。非常感谢你今天的时间。
很好。谢谢，特伦斯。感谢你的邀请。