身份不明的发言人
Jeffrey Finer（首席执行官兼联合创始人）
身份不明的参会者
Michael Bell（Cantor生物技术股票研究）
好的各位，我想我们可以开始下一个活动了。欢迎参加2025年Cantor医疗健康大会。我是Cantor生物技术股票研究团队的Michael Bell，非常高兴向大家介绍Septerna公司，今天他们将进行演讲，概述公司情况并分享关于其新一代PTH1R激动剂的最新进展，该公司今早刚刚发布了相关新闻稿。请和我一起欢迎Septerna公司的首席执行官兼联合创始人Jeff Finer。
好的，谢谢Michael。大家能听清楚我说话吗？感谢Cantor提供这个机会。今天向大家汇报最新情况。我的演讲将包含前瞻性声明，请大家注意这一点。对于那些第一次了解Septerna的人，我将向你们介绍我们的原生复合物平台，这是一种针对G蛋白偶联受体（GPCRs）进行药物研发的新方法。今天我将把大部分时间集中在我们的产品组合上。
我们的产品组合策略从一开始就专注于那些经过充分验证的靶点，具有生物学验证并且在许多情况下经过临床验证的靶点。早期临床数据对我们很重要，同时也要有显著的市场机会。我们处于资金充足的状况。去年秋天我们进行了IPO。几个月前我们宣布与诺和诺德达成新协议，我们拥有的运营资金应该能支持我们至少到2029年。
今天我将主要介绍我们的两个领先项目。正如Michael提到的，我们今早宣布选择了我们的新一代甲状旁腺激素受体小分子激动剂SCP479。今天我们将向大家介绍这个项目。我们的第二个项目针对一个名为MRGPRX2的靶点，这是一个肥大细胞靶点。我们有一个名为SCP631的化合物最近进入一期临床试验，我还会简要提到一个处于发现阶段的TSH受体（促甲状腺激素受体）项目，专注于格雷夫斯病和甲状腺眼病。
最后但同样重要的是，正如我提到的，几个月前我们与诺和诺德达成了一项协议，专注于一系列肠促胰岛素受体激动剂以及其他几个靶点。
为了让大家了解背景，GPCRs迄今为止是小分子药物研发历史上最富有成果的靶点类别，已经产生了数百种获批药物。有数百种GPCRs，每一种都代表这棵树上的一个分支。树上每一个点代表有一个获批药物。点越大，获批药物越多。所以你可以看到大点主要集中在上部分支。事实上，超过70%的GPCR药物只针对六个小的GPCR亚家族。
但我们认为还有大量未被开发的机遇空间，我们相信可以用我们的原生复合物平台解锁其中的很多机会。关于这个平台，当我们几年前刚成立公司时，GPCR药物研发在很多不同靶点上都受到限制。我们认为现代药物研发工具使用的一个重要限制是无法分离出完全功能的GPCRs。这就是原生复合物平台发挥作用的地方。
那么什么是原生复合物？原生复合物包括这里显示的蓝色受体，绿色显示的G蛋白等转导蛋白，以及位于脂质双层中的配体。在这种环境下，受体具有...
它所有的天然结合伙伴。在这种环境下，它还保留了天然的结构、功能和动态特性。有了这些原生复合物，我们可以做几件事，其中之一是结构生物学。我们选择了一个传统上非常困难的药物研发类别GPCRs，实际上从基于结构设计的角度来看已经变得相当容易处理。
我们还发现了寻找化学物质的新方法，使用各种不同的方法，包括计算对接进入我们蛋白质的口袋，以及互补的生物物理方法，如DNA编码文库。通过这些方法，我们几乎能找到任何我们想要的作用机制的化合物。
到目前为止，这两方面结合起来：发现新化合物的能力以及以非常快速高效的结构设计过程获得高分辨率结构的能力。对于我们今天要讨论的每一个项目，我们都能够在不到一年的时间内从开始药物化学研究到获得在动物体内非常有效的化合物。
简单扩展一下结构生物学方面，我们使用了一种称为冷冻电子显微镜的技术。我们不仅找到了获取GPCR结构的方法，而且能以惊人的速度获取这些结构。如果我们有一个针对我们某个靶点的新小分子，我们最快可以在一两周内获得结构。这使得我们的化学家能够首次进行真正的基于结构的设计。
我们的每个项目通常会有10到20多个结构。这些显示在右侧，每一列代表不同的GPCR，每一列中的每个条形代表与不同配体的新高分辨率结构。通过颜色编码和机制可以看出，这是一种适用于所有GPCR机制的通用方法。
现在转向我们的产品组合。正如我所说，我将把大部分时间花在我们两个最先进的项目上：用于甲状旁腺功能亢进的SCP479项目和用于肥大细胞驱动疾病的SCP631项目。但我想请大家注意治疗领域。我们的平台适用于多种治疗领域。我们最初专注于内分泌学、免疫学、炎症和代谢疾病。但从第四行可以看到，我们有很多不同的研究领域。我们在神经学和其他领域也有早期研究工作。
我还想请大家注意第一列中的作用模式。在PTH受体项目和我们的肠促胰岛素受体项目之间，我们非常成功地找到了小分子激动剂，这些受体的正常配体是肽类。这在历史上一直是药物研发的挑战，而我们的平台在这方面非常有效。
GPCRs的另一个历史性挑战是寻找变构调节剂。我们有几个变构调节剂项目列在这里。那么什么是变构调节剂？变构调节剂是一种结合在正常配体结合口袋之外的化合物，它就像一个调节器。如这里所示，负变构调节剂会降低内源性配体的活性。而我们也能找到的正变构调节剂则会增加配体的活性。所以我们认为这又是GPCR药物研发的一种通用方法。
在图的下半部分，合作也成为我们战略的重要组成部分。我们有一个与Vertex的未公开项目，然后是最近的诺和诺德协议。
好的，现在进入PTH项目，今天我将首次分享一些重要更新。
为了让大家了解甲状旁腺功能减退症的基本情况，必须理解一些基本生理学。甲状旁腺位于颈部甲状腺内。它们释放一种叫做甲状旁腺激素或PTH的激素。PTH在下游对骨骼产生影响，增加骨骼中钙的释放；对肾脏产生影响，增加钙的重吸收。对肾脏的影响还会导致维生素D的增加，进而影响胃肠道增加钙的吸收。所以所有途径都导致钙的增加。通过这种方式，PTH是血钙水平的主要调节器。
甲状旁腺功能减退患者大多因为某些手术失去了甲状旁腺。这导致PTH缺失、低钙血症和一系列副作用，包括肌肉痉挛、刺痛、脑雾和其他使人衰弱的症状。由于钙在心脏中的作用，它还可能导致危及生命的并发症，如心律失常。在大脑中，钙的缺乏可能导致癫痫发作。所以这是一个相当严重的疾病。
多年来的传统标准治疗是大剂量钙补充剂和大剂量维生素D补充剂。这些不仅负担重，而且根据我刚才描述的生理学，它们本身也有后果。如果服用大剂量钙补充剂，并且有这里显示的肾脏影响，最终会向尿路排出额外的钙，这可能导致肾钙化和最终肾衰竭。
我相信很多人都知道已经获批和正在开发的可注射肽疗法，最著名的是Ascendis公司的Urbipath，它已获批并现在处于上市第一年的某个阶段。这些都是注射疗法，不幸的是在许多情况下可能需要终身注射，甚至可能是每日注射。
所以我们的策略是用口服小分子功能性地替代PTH，而不是用可注射的肽类。
我们的原生复合物平台已经非常富有成效。PTH受体在历史上一直是一个具有挑战性的靶点。许多制药公司多年来一直试图攻克这个靶点，寻找激活剂，但完全失败了。
这里显示的品红色受体，如果你看绿色的PTH肽，它有一个长的延伸结合位点。用小分子模拟这个一直非常困难。但通过我们的原生复合物平台，我们相当成功。我们不仅找到了一种激活受体的方法，还通过快速迭代的结构设计过程找到了多种激活受体的方法。
我们至少将其中两个系列推进到了非常有效、选择性的口服小分子阶段，在动物模型中显示出活性，药代动力学特征支持全天钙控制，并且在临床前研究中安全性良好。
所以SCP786，对于那些不熟悉我们故事的人来说，是我们第一个进入临床的PTH受体口服分子。不幸的是，在一期临床试验中遇到了非结合胆红素升高的意外事件。我将在下一张幻灯片中详细说明这一点以及我们的调查，但我们不得不终止这个项目。
与此同时，我们正在推进第二代化合物。今天我们要首次宣布，SCP479是我们的新开发候选药物。它在结构上与SCP786完全无关，没有显示出我将要描述的脱靶效应，此外还有一些额外优势。看起来它在动物模型中的活性剂量比786低得多，预计在人体中的半衰期也更长。
关于786，我想分享这个故事，因为我们从中获得了一些经验。正如我所说，SCP786在一期临床中因为几例严重的非结合胆红素升高病例而被终止。当人们想到胆红素时，通常会想到肝损伤。这里要明确的是，这个化合物在这些健康受试者中没有引起肝损伤。它是可逆的，也没有导致胆汁淤积或溶血。
这些是胆红素升高的其他机制。从更积极的方面看，786对我们来说是一个很好的原理验证，证明小分子可以做肽类做的事情。在健康志愿者中，我们看到PTH下降。健康志愿者有完整的甲状旁腺系统和实时反应能力。所以我们看到内源性PTH下降，血清钙也上升。观察到的786半衰期约为18小时，这应该支持每日一次或两次给药。
关于我们对脱靶效应的调查，了解一些胆红素代谢很重要。胆红素通过OATP1B1和1B3等转运蛋白被肝细胞摄取。它进入肝细胞后被结合。它通过UGT1A1酶被结合为结合胆红素，然后通过另一个转运蛋白排泄到胆汁中。通过调查，我们实际上有一个非常明确的证据。
我们发现786是一种非常有效的UGT1A1抑制剂，这显然是已知的非结合胆红素升高的机制。不幸的是，我们之前没有发现这一点。我们没有更早发现是因为除非你的化合物被认为是该酶的底物，否则UGT1A1在临床前通常不会被检查。
我们在临床试验停止后的后续分析中还发现了另一个发现，在一项猴子研究中，我将在几分钟后详细说明。我们看到786确实会增加猴子的胆红素。所以猴子和人类之间，以及猴子和大鼠、狗之间存在明显差异。
现在转向我们的新化合物SCP479。这是一个强效的选择性分子。我们最初通过大鼠甲状旁腺切除术模型评估这一点，我们手术切除甲状旁腺。这些动物会出现低钙血症、甲状旁腺功能减退，我们的想法是如果我们给药我们的化合物...
我们能否逆转这种情况？
我们在这里看的是血清钙水平和血清磷酸盐水平。正常水平由你看到的灰色带表示。这些是28天的研究，我们在四天里观察详细的时间过程。你可以看到，通过给药这个化合物，我们能够使钙和磷酸盐都进入正常范围。
我想请大家注意底部的线，那是剂量。SCP479在每天一次0.15毫克/千克的剂量下显示出这种效果，而要获得与SCP786非常可比的数据需要每天两次3毫克/千克的剂量。所以剂量大约低了40倍。在这方面有显著改进。
它还有一个我们很兴奋的药代动力学和药效学特征。在PK方面，我在这里展示一些数据。再次与SCP786比较，786实际上相当不错。它的口服生物利用度在50%左右。跨物种的PK在4到8小时范围内。这导致预测的人体半衰期在9到27小时范围内。现在我们能分享我们在一期临床中学到的，我们看到它的半衰期大约是18小时。所以我们的预测大致正确。
现在使用相同的预测模型，如果你看479，它有显著更高的口服生物利用度，跨物种更长的半衰期，预计人体半衰期在40到80小时范围内。我们必须等到真正进入临床后才能知道实际情况。
关于药效学，我们对这个分子做了一些我们之前没有对SCP786做过的事情：在健康食蟹猴中进行详细的PKPD研究。我们这样做最初是为了帮助我们预测在健康志愿者中可能看到的情况。
正如我之前提到的，健康志愿者有完整的PTH轴。所以你预期会看到的，我们确实在这些食蟹猴中看到的是：每天一次给药，连续七天。我们看到PTH水平立即下降。你可以在右下角的图中看到，在第一次口服给药后下降了约80%，这很棒。我们还看到血清钙增加，如左图所示。
那么我们希望看到的相关钙水平是多少？幸运的是，我们有PTH肽的数据。
已经发表的结果领先于我们。钙增加的相关量级约为1毫克/分升。那个剂量水平应该大致在正确范围内。如果我们在健康志愿者中看到这一点，那么在甲状旁腺功能减退患者中应该也能看到疗效。这正是我们在这个分子上看到的情况。所以我们对这些数据感到兴奋。
关于479还剩下什么，回顾一下786的机制。我们没有看到UGT1A1抑制，这很好。我们在任何临床前研究中都没有看到高胆红素血症，包括我刚展示的七天猴子研究。我们已经完成了大鼠和狗的28天GLP毒理研究，479耐受性良好，我们决定更进一步，在食蟹猴中增加第三个GLP毒理研究以确保万无一失。
如果这项研究成功，并且制造和其他监管工作进展顺利，我们希望明年上半年能重新进入临床，用这个分子推进我们的PTH项目。
现在跳到我们的第二个项目，我们针对一个名为MRGPRX2的靶点，这是肥大细胞疾病的一个新兴靶点。就肥大细胞通路而言，传统的肥大细胞激活通路是过敏原通路，其中IgE和过敏原结合后与高亲和力IgE受体结合，导致脱颗粒，释放包括组胺、类胰蛋白酶等多种炎症介质。
MRGPRX2是一个相对较新认识的靶点，有不同的通路。它被多种内源性肽和蛋白质激活剂激活，如右上角所列。实际上导致肥大细胞释放不同亚群的颗粒。有证据表明非IgE介导的通路参与其中，因为在许多这些肥大细胞驱动的疾病中，有对传统抗IgE药物无反应的难治性患者。
我们感兴趣的疾病之一是慢性自发性荨麻疹。但也有其他几个适应症。我们的策略是开发我们称之为负变构调节剂的药物，最好是具有不可克服特性的药物。我们正好有这样的药物。
这突出了我们化合物的几个关键特征。SCP631强效抑制受体被我们测试的所有内源性激动剂激活，还具有这种不可克服的特性。
那么这是什么意思？
当化合物与受体结合时，它有效地关闭受体，使其不能被过量的内源性激动剂竞争。它还有一个非常慢的解离速率。但我们的化合物在受体上停留数小时。临床前。
不幸的是，MRGPRX2在物种间保守性不好。所以我们不得不制作一个敲入小鼠，移除小鼠的基因，替换为人类基因。我们开发了一个我们认为与荨麻疹非常相关的模型系统，包括给小鼠用药，同时给予蓝色染料。蓝色染料有使血液变蓝的效果。然后我们用MRGPRX2激动剂进行皮内皮肤挑战，在这个例子中是cortistatin-4。在皮内注射部位，我们看到蓝色染料外渗到皮肤中。所以动物基本上会有一个小的蓝色荨麻疹。理想情况下，我们的化合物能完全抑制这一点。这正是你在图中看到的。Y轴是相对于载体的倍数。我们基本上看到完全抑制了外渗。
我们能获得的最佳人类转化模型是原代人类肥大细胞。你可以从这里看到，我们也能用我们的化合物完全抑制P物质诱导的类胰蛋白酶释放。
总结一些我已经提到的关键特征：有一个非常强效的化合物，广泛的抑制作用，良好的口服生物利用度和PK特性，在体外和体内药效模型中都有很好的效果。我们已经完成了大鼠和狗的28天GLP毒理研究，耐受性良好，所有这些数据都支持推进到临床。
所以今天我要首次向大家介绍我们的一期临床试验设计。我们采用随机、安慰剂对照、单次递增剂量和多次递增剂量设计。在试验的MAD部分使用SCP631口服片剂。这将每日给药。这项研究可能有多达150名健康志愿者。在药效学方面，我们决定也在这些健康志愿者中进行皮肤挑战。在这个例子中，我们使用一种叫做acatabanz的药物。Acatabanz是一种通常皮下给药的获批药物。每个接受这种药物的人基本上都会有风团和潮红反应。我们希望能在我们的一期试验中展示的是，我们可以用SCP631抑制这种风团反应。
所以acatabanz是MRGPRX2的已知底物。所以我们把这基本上看作一个药效学读数。一期...如果一切顺利，我们希望明年上半年也能分享我们的SAD MAD数据。
快速简要介绍一下我们的第三个项目，促甲状腺激素受体，针对格雷夫斯病和甲状腺眼病。这两种疾病有共同的病理生理学，即自身免疫抗体结合TSH受体，要么在甲状腺中增加甲状腺激素释放，要么在眼后的眼眶成纤维细胞中增加眼眶脂肪，导致这些患者特征性的眼球突出和突眼。
这些疾病分别治疗，格雷夫斯病的治疗不能预防甲状腺眼病，甲状腺眼病的治疗也不能抑制格雷夫斯病。我们的目标是开发一种通用疗法，用单一小分子治疗这两种疾病。
其中一个挑战是每个患者有自己的自身抗体。在许多情况下它们具有高亲和力甚至是多克隆的。所以我们想做的第一个实验之一是展示我们能抑制一系列不同的自身抗体。这是我们与一位学术合作者进行的研究，我们发现我们能够完全抑制多种不同患者样本的活性。
由于时间关系，我不在这里详述细节。我们还开发了一个动物模型，我们认为这是格雷夫斯病的一个新模型。我们在这里做的是取一个患者来源的抗体。我们找到一个能与小鼠受体交叉反应的抗体。我们治疗小鼠约六周。所有小鼠都发展出特征性的格雷夫斯表型。甲状腺激素水平上升。甲状腺增大，眼睛也开始突出。
我们的想法是，在继续使用这种自身抗体的背景下，我们能否逆转这些症状？
这正是我们看到的。所以我们能看到甲状腺激素水平上升的良好逆转，甲状腺缩小，以及我们看到的眼球突出的逆转。中间两张照片中你可以看到眼球突出显著减少。
我们在这个项目上还没有开发候选药物，但我们正在取得良好进展。最后我想简单提一下我们与诺和诺德的合作。在合作之前，我们已经做了一些工作，展示我们发现了一个可以被单一小分子激活的新结合口袋，横跨所有三个受体。这个合作涉及总共五个靶点。那些加上两个未公开的靶点。我们同时进行总共四个项目。重要的是，我们在7月收到了1.95亿美元的预付款。
我们有一个很好的里程碑和版税方案，以及一个选择利润分享的权利。但对我们近期最重要的是诺和诺德支持所有未来的研发成本。所以这也帮助降低了我们的烧钱速度。
我们对这个合作感到兴奋，希望在我们和诺和诺德之间，未来能有更多分享。最后，在最后一分钟左右，我只想谈谈公司。我们今天在场有一个非常有经验的管理团队。我们有总裁兼首席运营官Liz Bod，首席财务官Gil Le Boucher，一个经验丰富的董事会，以及世界级的学术联合创始人和一个由制药行业多位人士组成的药物发现顾问委员会。
总结一下，留几分钟提问时间。再次强调我们的平台。它一直富有成效。它带来了一个我们很兴奋的项目组合，每个都有重要的市场机会，我们处于资金充足的状况，良好的运营资金至少能支持到2029年。
留了大约两分钟提问时间。是的。我们期待的是没有意外。我们从七天研究中知道它耐受性良好。我们知道它在其他物种中耐受性良好。我们只希望没有其他我们不知道的脱靶意外。不，不幸的是。所以发现阶段项目和所有未来的...
沟通将由诺和诺德参与？
不，实际上我们已经用631测试过了。
是的。是的。
后面的问题。据我们所知没有。我们没有这方面的细节。他们只是...他们只发布说这是一个临床前发现，并且是在一个正在进行的二期试验背景下发布的。所以可能是某种慢性毒理研究，但我们不知道，他们也没有发表任何结果。好的。如果没有其他问题。再次感谢Cantor团队邀请...