身份不明的发言人
Curran Simpson（首席执行官）
Stephen Yoo（高级副总裁兼首席营销官）
Steve Pakola医学博士（首席医疗官）
身份不明的参会者
欢迎各位参加摩根士丹利全球医疗健康大会的本次会议。我们很高兴GenX团队能够出席。Karen、Mitch和Steve，感谢你们的到来。请允许我先快速宣读一份披露声明。有关重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com research disclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。
那么，言归正传，Regenexx目前有很多动态。但在深入讨论之前，或许对于那些不太熟悉公司的人，您能否简要介绍一下Regenexx、其基因治疗平台以及公司专注的临床领域？
当然，也感谢你们邀请我们参加会议，非常感谢。我们公司已运营约15年，其中过去10年我们确实从一家许可授权公司逐步发展到多个平台进入后期开发阶段。我们在视网膜领域开展了大量工作，有多项眼科临床研究正在进行中。我们还有一个罕见病业务线，即中枢神经系统项目，同时在杜氏肌营养不良症（Duchenne）领域也有一个备受关注的项目。公司约有350名员工。我们在马里兰州罗克维尔拥有自己的内部生产设施。
是的，对我们来说，今年夏天确实非常忙碌，因为我们提交了首份生物制品许可申请（BLA）。这是一个持续推进的过程。
好的。那么，或许我们先从您提到的用于杜氏肌营养不良症（DMD）的基因治疗药物RGX202开始讨论。您能否详细介绍一下该药物的构建体、载体，以及它与该领域其他基因治疗药物可能存在的差异？
当然。回想大约四年前我们首次构思该项目时，从一开始我们就决心专注于差异化。这始于我们的首席科学官Olivier Danos设计的一种包含C末端的构建体，即使在FDA咨询委员会会议上，他们也提到这种设计使微肌营养不良蛋白更接近全长天然肌营养不良蛋白。这是最初的前提，但在开发过程中，该项目还有其他几个重要方面逐渐显现。其中之一是生产难度，即制造高纯度载体的能力，我们现在已经实现了这一点——在我前面提到的同一设施中，我们采用高产工艺，病毒衣壳完整率达到80%。
但我认为我们在另一个关键问题上也取得了进展，那就是如何安全地递送高剂量腺相关病毒（AAV）。Steve可以详细说明这一点。我们从项目一开始就采用了独特的免疫抑制方案，到目前为止，我们看到与之相关的安全性特征非常积极。我认为对患者而言最重要的是，与此相关的功能结局也很好。
好的，很好。那么，能否简要介绍一下你们目前公布的数据？如您所说，在安全性方面我们看到了什么，又没有看到什么？肌营养不良蛋白表达情况如何？功能有哪些变化？您如何将202项目与已商业化项目进行比较？
当然，Keith，当然可以。我认为Kearns强调的从一开始就在分子构建、生产工艺（我们拥有该领域最高纯度）以及临床前数据和免疫方案应用方面的差异化，在临床上都转化为了差异化优势。这体现在您提到的所有三个关键因素上。首先是安全性，综合所有这些因素，我们未观察到任何特别关注的不良事件（AES）。这包括没有肝功能损伤的证据，也没有补体介导的副作用，如血小板减少症。这正是我们在安全性方面希望看到的结果。这使我们能够根据临床前研究确定最佳剂量。而这正是患者家庭和医生所期望的——给予他们接受基因治疗的最佳机会，因为他们只有一次机会。在疗效方面，微肌营养不良蛋白表达当然是我们加速批准的终点指标。我们看到了非常强劲的微肌营养不良蛋白水平。我认为真正引起人们关注的是，即使在8岁及以上年龄组中，我们也观察到了这一结果——传统上在该年龄组中从未见过这样的表达水平。
您提到了转化，其中最重要的一点是，这些男孩的长期表现如何？
我们公布了剂量水平1和关键剂量水平2的一年期数据，数据显示这些男孩的表现优于未接受治疗的预期水平——这是通过与精心匹配的外部对照进行比较得出的结论。我们在所有患者中都观察到了这一结果。因此，这让我们充满热情和兴奋。我们看到的总体风险获益比，我认为这也是我们入组进展顺利的关键原因之一。我们正在加快入组速度，目前目标是在10月完成关键试验的入组。因此，该项目正处于令人兴奋的阶段。
好的，这很棒。或许再跟进一个问题，我们想问的是，与目前已上市的产品相比，该项目的规模如何？目前是11个吗？到什么阶段，或者说我们是否已经能够确定你们的免疫抑制方案是否能转化为更优的安全性特征？
当然。我认为其中一个方面是，您必须关注不同安全问题的机制，查看整体证据，以及您是否针对某些安全问题采取了抑制措施。因此，我认为一个方面是，您显然必须查看百分比、比率和分母。如果我们回顾已获批药物的标签信息，就会发现已知约40%的患者存在肝损伤风险，不幸的是，出现更严重病例也并非不合逻辑。这也是我们在方案中使用西罗莫司的原因之一，同时也是我们希望获得尽可能纯的产品以及进行其他构建体改进的原因。我们采用这种方法并非基于我们项目的任何数据，而是源于我们十多年来在该领域的先驱经验——不仅基于我们自己的项目，还包括那些从我们这里获得许可的项目。因此，我们了解不同载体可能存在的不同风险等。归根结底，这取决于整体风险获益比。我们的观点是，通过使用相对短期的一次性免疫调节方案，能够达到治疗这些男孩所需的剂量并确保安全，从而最大限度地发挥疗效，这是一个很好的权衡。我们在该领域看到的情况也证实了这一点。
好的。那么，接下来的重点往往是监管和商业化。我认为我们可以深入探讨一下你们从已商业化产品中学到的经验，以及这些经验如何影响你们对监管和商业化的思考。第一个问题是，你们是否有迹象表明FDA对杜氏肌营养不良症（DMD）加速审批路径的立场可能发生了变化？
是的，我们没有看到任何迹象表明该路径发生了变化。但回想我们从一开始就做出的假设——我们向FDA提交了关键试验方案——我们从一开始就打算将功能数据作为FDA审查资料包的一部分。因此，虽然主要终点基于微肌营养不良蛋白，但同时也会提供大量功能数据以支持相关性，这正是他们所期望的。我认为目前情况仍然如此。我们的Hunter综合征项目正处于加速审批流程中，我们对最近与FDA就该项目的互动感到非常满意，没有看到针对该项目拟议的加速审批路径有任何变化。
因此，我们认为我们走在正确的道路上，目前的目标是尽快推进相关工作。
好的，那么如果我们假设可能在2027年左右上市，与一年前相比，你们现在对商业化机会的看法有何变化？有哪些因素影响你们对潜在商业化机会的判断？
是的，我们认为商业化机会在不断扩大。如果回顾两到三年前，我们曾认为自己可能会是第三或第四家上市的公司，而现在我们处于有望成为第二家上市的有利位置。由于已商业化产品的一些延迟和波折，患者群体数量比我们六个月前预估的还要多。因此，我们感到非常乐观，尤其是我们罗克维尔工厂已开始进行商业化生产批次的生产，作为BLA申报的支持工作。
因此，我们有信心在明年提交申请，并在2027年获得有利的审批结果。
好的，很好。Steve，您提到了入组情况，听起来你们已经确定了入组完成的时间。在入组需求方面，无论是来自临床医生、患者还是患者家庭，你们是否观察到任何变化？关于对下一代或第二种基因治疗的总体需求，您能否提供一些信息？
是的，我们与你们熟悉的一些组织（如PPMD、Cure Duchenne）保持着密切联系，我们看到无论是对基因治疗还是对我们的项目，都存在积极的兴趣。我认为最能说明这一点的是入组情况。人们是否对研究感兴趣？我们是否收到大量参与研究的申请？研究中心是否在积极扩大规模以容纳我们的项目？Steve，您或许想补充一下，但总体而言，兴趣从未如此高涨，这也是我们提前关键试验完成日期的原因。
是的，我们当然有第一手的观察，同时也能从Curran提到的患者倡导组织和意见领袖那里实时了解情况。我认为“下一代潜在同类最佳”的概念不仅在安全性方面，而且在疗效方面都引起了强烈共鸣。因此，关键在于拥有功能数据来将所有因素联系起来，例如微肌营养不良蛋白表达、功能数据，包括在年龄较大男孩中的数据。我认为随着该领域认知的不断深入，这种综合优势使我们能够脱颖而出。
好的，这很有道理。或许最后一个我们时常会问的问题是，您提到西罗莫司是你们免疫调节方案的一部分。据悉，已商业化产品提议将其添加到免疫调节方案中，但似乎市场或学术界的一些角落对此存在一些反对意见。人们对此反应是否让您感到意外？在你们的经验中，这是否曾成为方案中的一个问题？
从临床角度或从商业化潜力来看，这从未成为一个问题。在我们进行的报销调查中，我认为这最终还是回到风险获益比的问题上——医生必须考虑这一点，尤其是考虑到其他项目的情况。因此，我认为我们的风险获益平衡仍然非常有利，而且随着时间的推移，这种优势可能更加明显，因为我们看到了该领域的发展动态。
在该领域，或许我们先谈到这里，然后转向Hunter综合征的RGX121项目。首先，您能否回顾一下你们与日本新药（Nippon Shinyaku）的协议、预付款情况以及尚未完成的事项？我认为人们对你们的叙事在多大程度上依赖于RGX121，以及你们目前已从中获得多少收益存在一些困惑。
是的，我可以详细说明这一点。NS Pharma是我们RGX121项目的合作伙伴。一旦获得监管批准，他们将负责在美国以及亚洲地区的商业化。目前唯一未覆盖的地区是欧洲以及亚洲和美国以外的其他地区。
我认为有一点我们需要明确：根据这项协议，我们将获得两位数的可观特许权使用费。正如您善意提醒的那样，我们已经将这部分进行了 monetization。我们与HCR达成了协议——HCR基本上提供了一项债券。一旦通过这些特许权使用费流偿还了债券，特许权使用费流将归还给我们。这就是该协议的由来，部分原因是利用这些收益来加速我们的管线开发，如RGX202、RGX314等项目。
好的，非常有帮助。我想大多数人都知道，为了向FDA提交12个月的数据，你们的处方药用户收费法案（PDUFA）日期被推迟了三个月，而你们上周公布了这些数据。您认为是什么原因导致了FDA的这一要求？同样重要的是，什么因素没有导致这一要求？对于上周公布的数据是否满足了FDA的要求，您有何看法？
我会让Steve谈谈数据情况，但一年期数据看起来非常令人兴奋。我们对一年期数据非常满意。FDA提出这一要求的原因是，我们以滚动方式提交BLA模块，最后一个模块是包含六个月临床数据的临床模块。我认为审评人员在看到该模块时可能认为，这些患者应该已经随访12个月了，我们能否看到这些数据？我们迅速满足了这一要求。话虽如此，这可能构成重大修正案，从而允许数据提交延迟三个月。
我们认为，尽快公布提交给FDA的数据以回答相关问题非常重要。Steve可以评论一下这些数据对P2S6生物标志物方法的支持程度。
我们很高兴能在ICIE会议上以口头报告的形式展示这些数据。简而言之，经过一年的随访，我们看到了与六个月时非常一致的积极结果。因此，我们认为这只会加强资料包的说服力。部分原因可能是，在提交数据后，我们与FDA进行了沟通，没有迹象表明需要其他数据截止点。因此，尽管FDA要求额外的数据截止点导致PDUFA日期延长，但除此之外，一切都按计划进行。我们在BLA审评过程中取得了很大进展——产品许可检查未发现任何缺陷，FDA对Regenxbio的其他检查（如研究中心检查等）也未发现任何问题。顺便说一下，拥有一个获得许可的生产设施对RGX202也非常有利。明白了。
你们有多个基因治疗项目正在推进。在与FDA就PDUFA延期进行沟通时，您是否感觉到这可能是一种更广泛的趋势——FDA正在加强对基因治疗产品或CBER审评产品的增量尽职调查，还是说这只是针对RGX121项目的特定问题？
我认为这是一种普遍趋势。事实上，如果您想想审评团队，他们刚刚审评了一个拥有近三年数据的MPS3项目。因此，我认为要求12个月的数据并不超出其他项目的常规要求。
好的，这很有帮助。如果获得批准，从商业化角度来看，Hunter综合征患者的报销和治疗能够多快实现？根据更新后的时间表，我们应该期待什么？
这个时间点非常理想。我们刚刚完成了罗克维尔工厂第二批商业化生产。因此，我们已经做好了充分准备。如果PDUFA日期没有延期，我们和NS Pharma很难在11月中旬至12月初启动上市。因此，PDUFA日期的延期对上市计划没有重大影响。我们已经在此之前与支付方进行了初步讨论。NS Pharma在对该项目进行尽职调查时也做了同样的工作，并对前景感到非常乐观。因此，随着明年初潜在批准的临近，我们将做好准备。
好的，很好。最后但同样重要的是，转向用于视网膜疾病的RGX314项目。该项目与AbbVie合作。首先，关于脉络膜上腔给药的Dr.项目，你们上个月公布了后续开发计划的变更。能否介绍一下变更前后的情况以及变更原因？
当然可以。对于Dr.项目，我们在最近一次财报会议上公布了剂量水平3的更新数据——该数据于今年第一季度末公布，显示出令人鼓舞的两步改善，这超出了我们对该项目的基本假设。这一令人信服的数据促使我们调整了关键试验的方法，即采用2B期过渡到关键试验的设计。部分原因是，原始合同中我们从未考虑过2B期过渡到关键试验的方案。因此，AbbVie在里程碑结构上给予了我们支持，将2B期首次患者入组和关键试验首次患者入组的里程碑付款进行了提前支付。
我们对他们展现出的灵活性感到非常满意，我认为这也凸显了他们推进该项目的兴趣。这是我们过去9到12个月一直在回答的问题，现在这个问题已经得到了解答。他们已准备就绪，我们也已准备就绪。Steve和团队与AbbVie团队在研究设计上达成了高度一致。我们知道SR研究的入组耗时较长，但我们很高兴地告诉大家，该研究即将完成入组。我们对Dr.项目的入组速度感到兴奋，因为这是一种门诊手术，未被满足的医疗需求非常巨大。因此，我们很高兴能够推进该项目。Steve，关于Dr.项目您有什么要补充的吗？
是的，我认为对于这些尚未出现失明并发症的Dr.患者来说，只有一次性门诊治疗才能满足其未被满足的需求。因为如果需要重复注射（无论频率多低）来无限期延缓疾病进展，这对患者来说是完全不同的情况。因此，我认为这是我们和AbbVie对此感到兴奋的重要原因之一。此外，在2期试验中我们已经达到了关键试验中期望达到的终点指标。关于临床医生对脉络膜上腔给药的看法，这对他们来说可能并不十分熟悉，各种给药途径都有其优缺点。
是的。毕竟这些都是外科医生，他们习惯了非常复杂的手术操作。我们发现这种给药方式的可扩展性非常强，并且我们已经在实践中验证了这一点——从最初的研究中心数量到不断扩大，在某种程度上，Bausch公司已经为我们奠定了基础，因为他们的一种已获批类固醇药物也使用了完全相同的微量注射器，用于不同的适应症。但无论如何，在门诊环境中进行这种给药没有任何问题，这一点并不意外。
好的，明白了。能否提醒我们2B/3期试验启动的时间表，以及我们应该期待哪些项目更新？
我们计划在明年上半年完成首例患者给药。
很好。此外，你们还有针对视网膜下给药的RGX314用于湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的3期试验正在进行中。过去一年中，已有多项其他湿性AMD的3期试验启动。你们是否观察到入组速度有任何变化？能否提醒我们该试验的数据公布时间表？
是的。我们非常接近完成这两项研究的入组，我可以说即将完成。关于入组趋势，需要记住的是，在与AbbVie合作后，Ascent研究的规模大幅增加，其中一个原因是为了实现项目的全球化。因此，在过去几个月中，我们看到欧洲地区的入组情况非常强劲，我认为这对于未来的商业化潜力来说是一个有趣的信号。因此，我们确实看到该项目即将完成入组，这让我们非常兴奋，因为这意味着我们将在明年获得顶线数据。
好的，很好。那么，在AMD和糖尿病黄斑水肿（DME）中采用脉络膜上腔给药途径，能否介绍一下这些患者队列的预期更新时间，以及你们如何看待DME中视网膜下给药与脉络膜上腔给药的差异？
当然可以。我们正在2期试验中对DME患者队列进行持续评估，该队列的入组已完成；同时，我们正在进行湿性AMD患者队列的入组，评估剂量水平4。我们尚未公布下一次数据读出的时间，但DME队列的数据读出已经完成，这无疑是令人鼓舞的。至于不同给药途径之间的相互作用，我认为现实情况是视网膜下给药适应症的进展程度以及该适应症的潜在重磅炸弹地位——即使只占据这一巨大市场的一部分——都是不可忽视的。当然，AbbVie同时积极推进视网膜下和脉络膜上腔给药途径，我认为这也高度验证了在这两个方向上推进的理念。
好的，那么最后一个问题，或许在这三个适应症中，您如何看待未被满足的医疗需求程度？湿性AMD显然有更完善的标准治疗，且近年来其疗效持续时间不断延长。那么，如果要比较湿性AMD与DME，您会如何评价？
当然。我们预计未来五年左右湿性AMD的市场规模可能会翻倍。正因为如此，视网膜中心不堪重负，他们正在寻找与视网膜下给药途径相匹配的优化方案，以应对不断增长的容量需求。我认为，Dr.适应症的进展程度及其潜在的重磅炸弹地位（无论占据多大市场份额）都是显而易见的。当然，AbbVie同时积极推进视网膜下和脉络膜上腔给药途径，我认为这高度验证了在这两个方向上推进的合理性。
好的，那么最后一个问题，或许关于公司的现金状况。您一直很谨慎地管理现金余额，我认为你们在这方面比许多同规模公司做得更好。能否提醒我们现金消耗周期的指导意见，以及有哪些因素可能进一步延长现金消耗周期？除了你们已经采取的措施外，能否重点介绍一下其他非稀释性融资的可能性？
当然可以。根据上一季度的数据，我们目前的资产负债表上有超过3.6亿美元的现金。按此计算，我们的现金可以支撑到2027年初，这远远超过了公司的这些关键事件，甚至可能延伸到商业化阶段。除此之外，我们可以将与RGX121相关的PRV（优先审评券）进行 monetization。仅基于目前PRV的市场价格，这就可以将我们的现金消耗周期延长到2027年底，甚至可能到2028年。正如您所提到的，一些项目还有批准里程碑付款——我们尚未公开披露具体金额。此外，即使是Zorgensma，通过ACR协议也可能带来额外现金。因此，我们不仅有足够的资金推进临床数据，还具备推出这些产品的能力。
好的，很好。现在我想转向我们在本次会议上向所有生物技术公司提出的一个简短调查。生物技术行业近年来似乎更容易受到外部和宏观因素的影响。因此，我们向所有管理团队提出三个问题。第一个问题是关于中国以及中国生物技术创新的崛起。您如何看待公司的竞争地位？这是否会影响你们的研发或业务发展战略？
是的，我认为在基因治疗领域，我们不认为这是近期的威胁。当然，在生物制剂或小分子领域，您可能会提出这样的观点。因此，在我们看来，我们在生产、临床开发和免疫抑制方面的投资将使我们保持领先地位。但我是再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine）的一员，该联盟正在共同努力保护创新。我们正以团队的方式应对这一挑战。
好的，很好。下一个话题是人工智能（AI）。在内部利用AI或考虑AI对生物技术商业模式的潜在颠覆方面，您有什么可以分享的吗？
我认为现在任何领域的讨论似乎都离不开AI。但总体而言，我们当然将AI用于衣壳发现等领域，我们正在努力寻找用于肌肉或眼部适应症的新型衣壳。目前在临床开发中也有很多有趣的工作，例如利用AI来识别高产研究中心，这也是我们感兴趣的领域。随着AI的不断发展，还有很多不同的领域有待探索。我们对此感到兴奋。
好的，很好。最后一个问题，考虑到你们与FDA的互动以及公司总部的位置，或许你们对此有独特的见解。在监管方面，对你们业务影响最大的是什么？FDA的哪些变化对你们产生了影响或没有产生影响？你们如何看待定价、关税或其他我们未提及的监管问题？哪些监管问题让你们最为关注？
我们对关税进行了风险分析，考虑到业务性质，关税对我们的影响非常小。在FDA方面，我们一直认为与FDA的互动以及正在进行的BLA审评过程都属于正常业务范畴。但毫无疑问，我们正在关注FDA领导层的新变化，并将其视为一个积极的机会。我们从Makary和Prasad那里听到了很多关于罕见病开发的积极言论，我们愿意倾听并希望帮助他们推进这一进程。
好的，非常有帮助。让我看看是否还有几分钟时间。现场是否有问题？我们有几个麦克风。好的，没有问题。那么，再次感谢Regenexx团队的出席。我们非常感谢。
感谢你们的邀请。
谢谢。