身份不明的发言人
Ian F. Smith（首席执行官）
Thomas Leggett（首席财务官）
身份不明的参会者
SA 好的。
下午好，各位。欢迎参加摩根家族全球医疗健康会议的本次会议。我是Judah，这里的一位snid生物技术分析师。在欢迎stoic管理层上台之前，让我先快速过一下披露事项。有关重要披露，请参见摩根家族研究披露网站：www.morganf.com researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。接下来，我们有请Stoke Therapeutics的临时首席执行官兼董事Ian Smith。感谢您的到来。Ian，或许我们可以从介绍开始。您能否给那些不太了解公司的人简要介绍一下公司，并简要告诉我们您为什么对Stoke未来的机会感到兴奋？
当然。感谢今天在线上和现场参加会议的各位。请大家参考我们SEC文件中更全面披露的安全港声明。是的，感谢你的介绍，Judah。我是Ian Smith，Stoke Therapeutics的临时首席执行官。Stoke是一家专注于单倍体不足疾病的公司，目前我们的主要关注点是一个名为德拉韦综合征（Dravet syndrome）的疾病领域。德拉韦综合征是一种遗传性癫痫，因某个基因发生突变导致Nav1.1蛋白表达缺失。
我们使用反义寡核苷酸（ASO）治疗该疾病的方法是上调Nav1.1的表达，从而从根本上解决这种有些可怕的疾病的病因。这种疾病的特征是从生命早期（6个月至12个月）开始出现严重癫痫发作，并伴随终生，同时还意味着神经发育迟缓。不幸的是，这些儿童可能在18个月、2岁左右有所发育，但从那个年龄起就无法正常进行神经发育。由于我们从根本上解决疾病病因，我们的临床数据显示，即使在标准治疗药物的基础上，我们实际上也能显著减少这些儿童的癫痫发作。
而且，我们还开始观察到，当这些儿童接受我们的药物治疗时，他们的神经行为和认知能力得到了一些改善。我们目前处于三期临床试验阶段。大约一个月前启动了该研究，正在开设试验站点并招募患者。我们已有大量患者处于预筛选阶段，公司财务状况非常健康，足以支持临床试验直至获批及后续阶段。期待今天回答大家的问题。Jer？
好的。
很好。
或许我们可以更深入地探讨一下德拉韦综合征的潜在病理生物学、疾病驱动因素，并重点介绍一下标准治疗以及Zareva nursing（可能为口误，应为Zarebinosin）的未满足需求所在。
好的。正如我刚才提到的，该疾病的病理生理学实际上是Nav1.1蛋白表达缺失。我们正在做的是纠正导致该基因无法正常表达Nav1.1的基因突变。这就是疾病的根本原因，也是我们治疗这种疾病的方法——我们药物的作用机制，以及我们在ASO方面的进展。到目前为止，我们看到的数据在这个疾病领域是前所未有的。我的意思是，目前有一些标准治疗药物用于治疗癫痫发作，但没有专门治疗德拉韦综合征的药物。
事实上，公司大约一年前获得了FDA的突破性疗法认定，该认定是针对德拉韦综合征的治疗。其他药物的标签是用于治疗德拉韦综合征中的癫痫发作，而不是整个综合征。理解这种区别很重要，因为这是FDA认可我们在神经认知和行为方面所提供的益处。因此，我们正在通过三期临床试验为德拉韦综合征的疾病修正治疗药物建立一条获批途径，这显然包括癫痫发作和神经发育方面的益处。好的。
如您所说，你们处于三期临床试验阶段，但或许我们可以花点时间谈谈来自1/2a期非盲研究（Nole studies）四年的临床活动，您认为在抗癫痫发作活性以及对认知和行为影响方面有哪些关键的疗效结果值得强调？
好的，Judah，你提到的长期数据是我们开展的1/2期研究的综合结果，这些患者转入了开放标签扩展研究（OLE），该扩展研究现已进行了三年。因此，我们实际上有四年的药物治疗这些疾病的数据。在标准治疗的基础上，癫痫发作的中位减少率约为85%。
这些患者转入开放标签扩展研究后，经过三年的随访，癫痫发作减少的效果是持久的，保持在80%、85%的水平。理解为什么会有如此显著的长期持久反应非常重要，因为这是在标准治疗药物基础上实现的。然而，我们能持续保持癫痫发作减少的持久性，是因为我们针对的是疾病的根本原因。这实际上可以作为一个证明点，甚至可能被视为一个临床生物标志物，表明你正在解决疾病的根本原因。
如果你能解决疾病的根本原因，这也是为什么你还能看到这些认知和行为益处的原因。长期数据的另一个方面是我们观察到的认知和行为益处。这是通过一种名为Vineland3的评估来衡量的。Vineland3在沟通、日常生活技能、社会活动、运动技能等方面有多个领域。每个领域下有多个问题，用于评估患者的认知和行为。我们现在已经在1/2期研究期间（为期9个月）以及开放标签扩展研究期间（可能在1年和2年时）进行了该评估。
我们在那里看到的是认知和行为方面持续的、一致的改善。如果我能描述一下这意味着什么，如果你听到我在讨论开始时所说的，不幸的是，这些儿童的认知行为发展无法超过两岁左右的水平。然而，我们看到的是，当你给这些儿童用药时，他们的认知和行为实际上确实有所改善。我们在某些领域看到的结果是显著的。我们最近公布的数据是与我们三期临床试验一致的剂量水平，显示Vineland评分在8、9、10和11分左右，而具有临床意义的变化被定义为2分。
因此，这些评分以及这种持续的改善，甚至从生活质量来看，第二年比第一年好，第三年比第二年好。因此，这些儿童的认知和行为改善存在持续的趋势。因此，就这种药物如何将蛋白质重新输送到需要帮助这些儿童的地方而言，效果是显著的。
您能否提醒我们开放标签扩展研究中的给药方案与三期临床试验中的有何不同，以及您如何进行亚组分析以与三期临床试验进行比较？
好的。1/2期研究是一项剂量递增研究，剂量为30毫克、45毫克、70毫克。我们实际推进的是70毫克剂量的数据。我们确实看到癫痫发作减少的效果随着剂量增加而越来越显著。因此我们选择了70毫克剂量。然后这些患者转入开放标签扩展研究。开放标签扩展研究的给药方案是每四个月45毫克。因此，当我们看到70毫克剂量在两剂或三剂时癫痫发作减少的效果后，我们实际上选择了两剂，因为两剂和三剂的结果差异不大。但他们继续保持癫痫发作减少的持久性和认知行为改善，这告诉我们三期临床试验的给药方案应该是两次负荷剂量，即两次45毫克剂量，间隔四个月。这与另一种非常重要的药物Spinraza（Zarebinosa）的治疗模式相似，后者也是一种反义寡核苷酸药物，其治疗模式是负荷剂量加维持剂量，这也是我们设计治疗方案的方式。
好的。开放标签扩展研究中的患者有一个情况是，许多患者正在服用多种抗癫痫药物，但仍然经历了显著的癫痫发作减少。那么，当您与关键意见领袖（KOL）和护理人员交谈时，他们对癫痫发作减少的看法如何？
有趣的是，今天几乎每一次一对一交流中都有人问这个问题。有时人们会有点倾向于期望答案是认知和行为益处更重要。但我的回答正是我们发现的结果。与家庭、医生交谈时，你会发现癫痫发作减少同样重要。我曾经在Vertex公司工作过，你们很多人可能都知道。但我发现Vertex的囊性纤维化药物与我们的情况有很多相似之处，在那里，肺部急性加重对这些儿童来说是非常可怕的事件，可能导致住院。
他们的肺部基本上被积液淹没，需要抽液。这与德拉韦综合征中的癫痫发作非常相似。这些儿童中，五分之一会在18岁之前死亡。这不是一个广为人知的事实，但他们在18岁之前的死亡率是五分之一。而且通常与癫痫发作的并发症有关。因此，这些癫痫发作事件对家庭来说是可怕的。显然，孩子在经历发作时是有意识的，但他们并不了解情况。因此，你会发现，癫痫发作减少对于这种药物来说与认知和行为益处同样重要。
医生实际上对药物带来的这两方面益处都有反应，他们对癫痫发作减少感到惊讶，因为这是在标准治疗药物基础上实现的。我们对此的解释是，我们正在增加Nav1.1的表达，因此其作用机制与其他抗癫痫药物截然不同。这就是为什么在标准治疗癫痫药物的基础上有显著改善的原因。
或许再深入探讨一下Vineland3量表，如您所说，这是三期临床试验使用的量表。您的Butterfly自然史研究的结果对您作为对照有何帮助？
首先，我来谈谈如何校准这个量表。我 earlier 提到过，它在认知和行为方面有不同的测量领域，但每个领域下有多个问题。如果我只是说，嘿Judah，你抬头对我点头。好的，这是接受性沟通。如果你每次我叫你的名字时都抬头点头，你就是在接收我的沟通。你会得到2分，因为2分代表神经发育正常。不幸的是，这些儿童通常得0分。
如果你偶尔这样做，你会得1分。评估就是这样进行的。这是一系列问题，但评估就是这样操作的。我们看到的是，当你以与三期临床试验一致的剂量水平给药超过68周时，我们看到的Vineland评分在8、9、10和11分左右。而我们开展的自然史研究中，评分基本上是0或1分。因此，我们药物带来的临床结果和反应的差异正是我们在三期临床试验中要测量的关键次要终点。
我还觉得我想谈谈Vineland量表的实际意义，因为它听起来可能很学术。即使我用你的名字举例，你看着我，我给你2分，这仍然听起来很学术。但这些10分左右的评分在实际中的意义，已经由医生在医学会议上通过视频展示过。具体来说，在2024年12月的一次医学会议上，我们的一位主要医生展示了患者用药前和用药后（不是用药后立即，而是在1/2期研究进入开放标签扩展研究后）与患者互动的视频。你会看到这样的结果，正如我所说，这些是已发表的结果。你会看到，例如，一位年轻女孩以前不会写字，写的字无法辨认。接受药物治疗大约一年后，她能写出清晰的1到10的列表。还有视频显示，医生叫患者的名字时，患者之前不会抬头，让她触摸手指时也不会抬头。然后展示了大约12个月后的视频，还是同一个女孩，医生叫她的名字，她抬头、微笑、咯咯笑，医生把手指举起来，她会去触摸。这些就是转化为Vineland评分8、9、10、11分的实际例子。我只是想从实际意义上解释一下，而不是只说“Judah，你得了2分”。
好的。那么在三期临床试验中，对于活性药物组与安慰剂对照组，您期望在Vineland评分上看到什么样的差异？
这是个好问题。我们的三期临床试验设定的P值为0.01（之前口误为0.1）。例如，以Vineland评分2分为例。如果将其与三期临床试验相似剂量水平下的结果进行比较，我们实际上看到的是10分、9分和8分左右。因此，这是一项设计良好的安慰剂对照研究，我们有很高的信心达到终点，从而为这种药物获得适当的定义和标签。
好的。您观察到Jori Vanerson（可能为药物名称Zarebinosin）在相对广泛的年龄范围内有效，包括青少年。我认为这与项目启动时以及当时的预期相比是一个惊喜，当时的预期是 younger患者可能会受益更多。那么这对于认知和行为结果的治疗效果窗口期意味着什么？
我认为这可以理解为：因为我们的药物针对疾病的根本原因，并增加Nav1.1的表达，所以它应该对所有年龄段都有帮助。我认为“ younger患者更可能受益”的想法，更多是因为 younger患者从1岁或2岁开始就能走上更正常的神经发育道路，而且他们不会从很小的时候就遭受癫痫发作的影响。治疗幼儿的重要性在于让他们走上更正常的发展道路。
总体而言，治疗一个15岁的患者，大脑仍然具有显著的神经可塑性。因此，增加Nav1.1的表达应该仍然会有临床益处。无论你是18岁还是25岁，都应该看到益处。问题在于，有一段时间你没有接受药物治疗，所以你无法走上那条更正常的神经发育上升曲线。
如果我们深入了解三期临床试验“Emperor”试验，您刚刚给第一位患者用药，或者说最近给第一位患者用药。您能否介绍一下试验设计和关键要点？我知道您提到了Vineland评分，但主要终点与关键次要终点分别是什么？
好的。我来总体描述一下三期临床试验，这是一项为期52周、纳入170名患者的研究。它是安慰剂对照研究，随机比例为1:1。主要终点是第28周的癫痫发作减少。次要终点是第52周的癫痫发作减少，以显示癫痫发作减少的持久性。另一个关键次要终点是Vineland评分。该研究将在美国、英国、日本以及欧洲的四个国家进行。大约一个月前纳入并给第一位患者用药。
我们现在正在快速开设研究站点并纳入患者。这项170名患者的研究已有超过150名患者处于预筛选阶段。因此，我们预计在2026年下半年完成170名患者的入组。由于这是一项为期12个月的研究，我们应该在2027年下半年公布结果。
好的。您提到了Vineland评分的检验效能假设。但关于癫痫发作减少，与安慰剂相比，您对检验效能有何预期？
这是个好问题。该研究主要针对关键次要终点进行效能计算。我们仍期望癫痫发作减少与安慰剂对照组相比的P值为0.01。由于85%的显著下降，这应该是非常容易达到的。
明白了。您如何看待52周的试验持续时间及其在控制认知和行为结果安慰剂效应方面的重要性？
这是一项双盲安慰剂对照研究。由于安慰剂对照组实际上是腰椎穿刺，不幸的是，患者和医生确实不知道他们接受的是活性药物还是安慰剂。因此，我们认为这对研究的完整性非常重要。有些人问过我们是否应该为安慰剂对照采用侵入性较小的方式，比如针刺，或者是否应该考虑自然史对照。但我们以非常彻底、全面和保守的方式设计了这项研究，以确保我们获得治疗德拉韦综合征的药物标签。
好的。您曾说过三期临床试验应该与1/2期试验相当接近。您认为哪些要素是完全相同的？后期阶段有哪些改进？
除了现在将两次负荷剂量和一次维持剂量整合到一项研究中，而不是将两项研究合并之外，没有真正的改进。但我认为1/2期试验和开放标签扩展研究中值得重复的重要一点是我们招募的患者类型。他们必须在SCN1A基因的单个拷贝中有突变，在研究前的8周内必须有一定次数的癫痫发作，并且需要接受稳定的标准治疗药物。我们治疗的患者正在服用3到4种抗癫痫药物，并且在进入我们的研究时需要保持稳定的用药。
这与1/2期研究完全一致，因此我们期望三期临床试验能重复之前的结果。
好的。您如何描述试验入组的需求情况？无论是来自研究者还是患者
或护理人员方面。
在过去的……我们现在是哪个月？九月。在过去的八个半月里，对这种药物及其可能为这些孩子带来的益处的认知呈指数级增长，因此家庭和倡导团体将孩子推向他们的医生，医生希望将他们纳入研究，因此医生与他们的机构审查委员会（IRB）合作审查方案并开设临床试验站点。对这些研究的认知和需求增长速度确实呈指数级。
因此，对我们来说，即使只是在临床试验中，我们可能给这些孩子一个机会，然后有机会将这种药物带给孩子们，这真的很有意义。
好的。我认为加速审批途径的可能性是这个故事的一个重要方面。你们有36个月的开放标签扩展研究数据，有Butterfly自然史数据，有突破性疗法认定，以及FDA关于高未满足需求罕见病药物开发的评论。那么，您如何描述追求加速审批的可能性？
Judah，你总结得很好。正如你刚才所说，我们有很多数据和 momentum 可以去和FDA进行讨论，这也是我们将要做的。我想明确一点，如果我回顾一下公司的发展历程和现状，公司确实如我 earlier 所说，这种药物获得了突破性疗法认定，用于治疗该综合征。一旦你的药物属于这类，要求之一是与FDA会面。
这是FDA要求的会议，称为多学科会议。在会议上，你有机会提交简报并与FDA进行教育交流，同时还有问答环节。教育内容包括疾病的病理生理学、药物的作用机制以及它如何解决疾病的病理生物学，然后展示安全性和有效性数据。通常是早期的安全性和有效性数据。而我们拥有的是四年的安全性和有效性数据，是非常成熟的后期阶段数据。
因此，我们将围绕我们的药物和德拉韦综合征进行全面教育。我们将帮助FDA了解五分之一的儿童活不到18岁。如果我们能特别减少癫痫发作，我们很有可能帮助改善这一情况。该会议还允许我们询问有关如何尽快将药物带给患者的途径问题。我们将询问在三期临床试验进行期间是否有加速途径。因此，你可以将三期临床试验视为确证性试验，我们将询问是否可以在三期临床试验结果公布之前获得治疗德拉韦综合征的标签，并将三期临床试验作为确证性试验。
我想解释的是，这实际上是获得突破性疗法认定后的自然流程。我们认为这个流程的独特之处在于我们现在拥有的成熟数据，可以看作是四年的治疗数据。在标准治疗基础上显著减少癫痫发作以及前所未有的认知和行为益处，这些都是独特之处。因此，我们期待进行这些讨论，并会随着情况变化及时更新。
好的。谈到标签，假设你们在这些次要终点（特别是Vineland子领域）上达到统计学显著性，您如何考虑潜在的标签和定价？
或许我可以给你一个定价范围，这取决于药物的重要性。抗癫痫药物每年可能150000美元。而对于基因疾病修正疗法，比如Spinraza（另一种反义寡核苷酸药物，用于治疗脊髓性肌萎缩症），第一年治疗费用可能约700000美元。因此，这是一个很宽的范围，取决于标签。但标签只是药物所能提供益处的反映。因此，减少癫痫发作的重要性仍然存在。
但实际上，显示你能改善认知和行为，甚至可能让孩子走上更好的神经发育道路，这种药物对家庭和孩子来说具有更大的价值。这时你可以定更高的价格，因为你在治疗疾病方面提供了更高的价值。
那么，考虑到未来12个月，您认为对投资者来说最应该关注的价值创造事件或催化剂是什么？
坦率地说，我认为最重要的一点正是我们目前关注的，即我们有责任探索如何尽快将这种药物带给患者，与FDA的讨论。除此之外，我认为是三期临床试验的招募情况，因为这关系到时间线和申报。
其他的可能是开放标签扩展研究中持续的数据更新。这将是一个非常丰富的数据来源。1/2期研究中90%的患者转入了开放标签扩展研究，其中约80%的患者仍在该研究中。因此，我们可以通过不同类型的数据切割来帮助理解药物如何使这些儿童受益。
好的。谈到现金 runway 以及它所覆盖的范围，你们有略超过3.5亿美元的现金，Biogen承担30%的Zarebinosin研发成本。我认为你们说过资金可以支持到2028年年中。那么这笔资金是否完全支持你们的管线计划？而且您在开头说这是一个单倍体不足平台。那么未来还能向哪些方向发展？
是的，公司资本充足，并且在北美以外的商业权利方面有一个很好的合作伙伴Biogen。他们承担Zarebinosin 30%的开发成本。因此，当你将Zarebinosin的研发资金、他们支付的预付款以及我们资产负债表上的资金结合起来，我们在资本方面处于非常有利的地位，足以支持公司超越德拉韦综合征的所有增长前景。我们最近宣布，我们在另一种单倍体不足疾病——常染色体显性视神经萎缩（ADOA）方面已进入临床阶段。
该研究很快将开始。我们正在研究其他单倍体不足神经疾病，如SynGAP1。资产负债表支持所有这些，并保护我们一直到Zarebinosin治疗德拉韦综合征的上市准备阶段。
好的。我们就到这里。再次感谢您的参与。
好的，谢谢Judah。感谢大家的参与。