身份不明的发言人
Jay Duker（首席战略科学官）
George O. Elston（首席财务官）
身份不明的参会者
Yagal Nachman（花旗银行）
提醒一下，如果现场听众有问题，请举手提问。同时也欢迎网络直播的听众。我是花旗银行的生物技术分析师Yagal Nachman。我很荣幸地介绍来自Eyepoint Pharmaceuticals的高管团队：首席执行官Jay Duker和首席财务官George Elston。欢迎两位。非常感谢你们抽出时间进行交流。显然，现在对公司和对湿性年龄相关性黄斑变性领域来说都是非常忙碌的时期。我想首先请Jay花几分钟时间介绍一下公司、你们正在推进的治疗方法，以及关键的临床试验，特别是湿性AMD的三期试验，然后我们可以更详细地讨论。
谢谢。
好的。谢谢大家的光临。Eyepoint专注于眼后部药物递送技术。我们已有四种采用该技术的产品获得FDA批准。最新技术是一种完全可生物降解的植入物，含有varolinib——一种针对所有VEGF受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。我们正在进行两项针对湿性年龄相关性黄斑变性的三期试验，这是所有视网膜血管疾病中最大的市场，仅在美国每年就有约100亿美元的市场规模。我们最近宣布这两项试验已完成全部患者入组。
这两项试验设计相同，主要终点是与标准治疗（阿柏西普）相比在视力变化方面的非劣效性。我们对当前进展感到非常兴奋。正如我对许多人说的，如果四年前我刚加入公司时就规划到现在这个位置，我会说成功的概率非常低。但我们做到了，这要归功于我们有一个非常优秀的团队，能够完成包括这两项试验入组在内的所有里程碑。
每项试验仅用约七个月就完成了入组，这是有记录以来湿性AMD试验中最快的入组速度。其中一个原因是我们有非常好的二期湿性AMD数据，这有助于研究中心说服患者参与试验。当然，这也很好地预示了我们潜在的商业成功——一种通过单次注射就能持续释放药物六个月或更长时间的可降解植入物，对患者和医生都极具吸引力。
我正想问你们将入组速度归因于什么，你刚才已经部分回答了这个问题。
是的，抱歉，我应该停下来让你提问的。不过还有其他原因。我们的首席医疗官Romero Ribeiro（他今天也在场）和他的团队功不可没。Romero之前在国际上领导过视网膜疾病的三期试验，他的经验和领导能力对我们的成功非常有帮助。此外，我们确实进行了二期试验，从中不仅获得了良好的疗效和安全性数据，还学到了很多关于药物作用机制和试验统计的经验。我必须说，特别是在初期，我们犯了一些错误，但从中学到了很多。
在二期试验入组的后期，我们的入组速度已经非常快，我们将这些经验应用到了三期试验中。我们采取了降低风险的策略，选择了非劣效性试验设计——这也是最近四个湿性AMD药物获批采用的设计。基于我们的数据、团队和以患者为中心的试验设计，我们能够真正与视网膜专家群体建立联系。试验中的每位患者都会得到治疗。
我们设定了补救标准或补充注射标准，这意味着如果患者在治疗组或对照组中出现视力下降，他们可以获得补充注射以确保长期不丧失视力。医生和患者都非常欣赏这类设计。
说到补救标准，能否详细说明这些标准如何与真实世界中的患者管理相对应？这种对应关系有多紧密？
首先，补救标准或补充标准的概念相对较新。所有几年前开始研究的缓释治疗方案在一期试验中都包含了补充或补救标准，即如果患者在某些指标上表现不佳，他们可以接受额外注射。但正如你间接指出的，这与真实世界并不对应。包括我本人在内（我仍然是一名执业视网膜专家），我们都不会使用严格的标准来决定是否给患者额外注射或缩短注射间隔。
原因是我们实行个体化治疗。根据患者视力好坏、另一只眼的情况、他们是否感知到问题等因素，我们会做出不同决定。注射间隔还涉及社会因素——有些患者即使需要也无法每月接受治疗。因此，补充注射或补救注射的概念在真实世界中并不存在，但为了完成试验并获得FDA批准，这是必须设定的。
有趣的是，如果你看这些试验，会发现不同公司设定的补充标准各不相同。这是因为FDA承认目前没有统一标准，允许申办方自行决定补救标准。在二期试验中，我们有很多不同的补救标准。Romero团队分析了二期数据后，发现只有一个标准真正对改善视力有效：与研究期间最佳视力相比下降5个字母，并伴有OCT上75微米的新增积液。这就是我们为三期试验确定的关键补救标准。
此外，在二期试验中我们允许医生酌情决定补救注射，约20%的补救注射不符合任何标准。但在三期试验中我们不允许这样做。我们还为湿性AMD导致的威胁视力的新出血设定了补救标准，但我们要求研究中心与补救监测员协商——如果他们发现新出血，需要拍照并由值班的补救监测员在几分钟内判断是否适合补救。为什么这么做？因为在二期试验中，三个组共有9例因出血进行的补救注射，其中6例要么没有出血，要么出血不威胁视力，要么与湿性AMD无关。因此我们希望尽量减少三期试验中的补救次数，同时不牺牲视力保护。
这两项三期试验基本上是同时进行的。能否提醒我们数据读出预计在什么时候？
第一项试验叫Lugano，我们宣布最后一名患者在5月底入组。预计顶线数据将在2026年夏季中段发布。Lucia试验晚几个月，最后一名患者在7月底入组。因此两项试验的顶线数据将相隔约两个月，都在2026年，大约一年或更短时间内。
正如你指出的，这是非劣效性研究。你们之前讨论过设定的界值，显然需要达到这个标准。但除了主要终点外，还有什么能代表这些研究的成功？
最终我认为很简单：我们需要在统计学上证明不劣于阿柏西普对照组，设定的非劣效界值是-4.5个字母。在二期试验中，两个研究组的非劣效下限约为2.6个字母，远优于-4.5个字母的标准。此外，我们需要展示持续的安全性——这是我们另一个巨大优势。通过一期和三项二期试验，我们已经用这种药物治疗了190多名患者，没有出现任何与药物或植入物相关的眼部或全身严重不良事件，也没有任何安全性信号。我们对安全性非常满意。
我们最近宣布，数据安全监测委员会已审查三期试验数据，建议不修改试验方案。同时查看两项试验的盲态数据后，没有发现任何超出典型湿性AMD试验预期的安全性问题。这是第二点——持续的安全性，我们对此持乐观态度。第三，我们需要展示治疗负担的减轻——与阿柏西普对照组相比，研究组的注射次数需要减少。在二期试验中，治疗负担减轻了约80%，这非常好。如果你问关键意见领袖(KOL)希望从可降解缓释植入物中获得多少减轻，他们会说50%就不错了。我们当然希望做得更好。但如果我们能证明非劣效性、安全性良好且治疗负担至少减轻50%，这将是一款非常成功的商业药物。
这就涉及到药物在真实世界中的应用。你们预期注射间隔会是怎样的？正如你指出的，背景抗VEGF药物使用会减少，还是说DURAVYU的给药间隔甚至可以长达六个月？
换种问法：你们如何看待这种药物融入湿性AMD的管理？我们知道有多种方式，不同视网膜医生可能有不同理念。能否详细说明？
回顾数据，在二期试验中约三分之二的眼睛在植入DURAVYU后六个月不需要补充注射。我们没有在二期试验中重复注射DURAVYU，50%的患者坚持了一年。因此在难治性湿性AMD人群中，可能有50%或更多的眼睛可以用我们的药物维持一年。但我们选择六个月间隔有几个原因：首先，基于动物数据，我们确信几乎所有人体内varolinib的治疗浓度都能维持至少六个月；其次，我们相信九个月时药物应该基本完全释放完毕；第三，六个月间隔给医生更大灵活性——例如，如果我用DURAVYU治疗的患者在第七个月出现积液，六个月的标签允许立即用DURAVYU再治疗，如果是九个月或十二个月的标签就不行。
关于如何融入实践，我认为可以类比当前湿性AMD的三种治疗策略：最主流的是"治疗和延长"策略——先使患者视网膜干燥，然后逐步延长注射间隔直至再次出现积液；第二种是PRN（按需治疗）策略，每月检查但只在发现积液时治疗；第三种是固定间隔策略。我们认为DURAVYU最可能以第三种方式被采用——医生可以预先安排患者每三个月或六个月复诊，虽然可能过度治疗部分患者，但能确保治疗依从性。长期来看，随着医生对药物特性的熟悉，三种策略都可能被采用。
另一个重要的真实世界问题是药物经济学——价格。对此有什么可以分享的吗？还是说现在讨论为时过早？
可能有点早，但简单的药物经济学模型是：如果研究证实一次DURAVYU治疗相当于三次阿柏西普注射，这可以作为成本建模的基线。如果我们能展示额外获益——如长期更好的治疗效果、潜在的神经保护作用（临床前数据显示我们的药物可能有此作用）、抗纤维化作用（因阻断PDGF）或减少萎缩，我们就有理由定价更高。我们将在关键试验中评估这三方面。
顺便问一下，刚才应该先确认：Lugano和Lucia这两项研究基本上是相同的试验，对吗？
基本上是相同的，唯一区别是Lucia试验有血清药代动力学采样。
好的。你们在过去几个季度提到，预计在开发长效植入物的公司中，你们将第一个提交申请。这个说法现在仍然准确吗？
我认为非常准确，而且时间推移让我更加确信。回顾历史：我们在四年半前为一期试验首例患者给药DURAVYU，之后完成了1项一期、3项二期和2项三期试验的全部入组，执行得非常出色。但四年前我们处于最后一名——当时有多家公司竞相开发湿性AMD缓释疗法。现在我们已领先全场，坚信处于第一位置。为什么？因为我们将在明年夏天完成最后一名患者观察，有望在明年年底前提交申请。即使采用标准审评流程（我们希望有资格加速审评），如果获批，乐观估计2027年底可以上市。而我们的最近竞争对手都还在进行三期入组，按他们的进度计算，我们至少领先6个月到1年。
让我们谈谈另一个重要的商业话题——你们的制造设施，就在"街对面"（比喻地说）。
不是在昂贵地段（笑），实际上是在马萨诸塞州。
那么请介绍一下这个符合cGMP标准的设施，它的产能如何？能满足多少市场需求？
首先，我们不受关税影响，因为全部在美国生产。如你所说，设施位于波士顿以西一小时车程的Northbridge镇。我们的原料药也在美国生产。四年前我们意识到，若要成功就需要专门的商业化生产设施，于是建立了这个41,000平方英尺、符合欧美cGMP标准的设施，有8个大型洁净室。满负荷运转时，我们每年能生产近100万个植入物，足以满足——甚至超出我们的基本预期——全球需求。
我们正在为潜在上市做准备：升级设施、准备每周5-7天两班制生产、进行注册批次生产，并为FDA批准前检查做准备。一切按计划进行，我们非常乐观——不仅设施将获得FDA认可，而且能够为全球市场提供足够的植入物。
能否为现场和在线听众描述一下这些植入物实际如何工作？传统抗VEGF药物是从小瓶中抽取注射，而这是一个物理给药装置。注射的结构是怎样的？医生如何操作？
我们之前有四种FDA批准的产品，基本技术是将原料药放入基质中。以前的产品中原料药溶解性很高，如果直接注射会扩散太快，需要用聚酰胺非降解外壳包裹，通过孔隙控制释放。DURAVYU没有聚酰胺外壳，完全是药物和基质——通过工艺改进，现在植入物94%是药物，仅6%是基质。九个月时药物应完全释放，基质随后会在几个月内完全降解。植入物呈圆柱形，预装在无菌注射器中。
对医生来说操作很简单：室温储存运输（不像竞品需要冷冻），不含聚乙二醇（PEG，可能引起眼部炎症），也不含PLGA。临床前和临床研究都显示极佳的安全性。只需打开包装、取下盖子、取出导线、移除另一个盖子即可使用。我们在市场调研中发现，即使大型视网膜诊所——人们以为他们最关心成本和减少注射次数——实际上最关心的是不要拖慢诊疗流程。我们的产品无需混合、解冻，能快速获得J代码（医保报销代码），完全符合临床高效运作的需求。
关于不影响医生使用抗VEGF药物的整体节奏，有投资者问：这会改变抗VEGF药物的总体使用量吗？你提到三种治疗策略，听起来会有很多平均效应，实际上不会改变使用量？这样理解对吗？
可以这么说：如果我们成功，部分患者对其他品牌药物的使用会减少。有多少医生和患者选择仅用DURAVYU每六个月治疗一次还有待观察——虽然二期数据显示约三分之二的湿性AMD患者可能仅用我们的药物就能控制。但联合使用不同作用机制药物的理念在慢性病治疗中很常见。眼科中青光眼治疗就经常联合使用不同机制的滴眼液。
目前医生不缺需要注射的患者，他们需要的是更灵活控制注射频率的能力——特别是随着抗补体药物的兴起，注射需求激增。视网膜专家也面临保持注射主导权的压力：如果视网膜专家无法处理全部注射量，担心非视网膜专家会成为主要注射者。视网膜专家认为他们最适合判断疗效和处理并发症。因此医生并不担心DURAVYU会减少他们的注射量。
你提到全球产能和两项三期试验，它们能支持在美国以外的申请吗？在欧洲或其他地区的计划是什么？
我们已宣布EMA批准了我们的试验方案，第二项试验中约20%患者来自欧洲中心，且海外入组速度非常快——显示国外医生对减少注射次数的热情。虽然方案批准不保证产品获批，但EMA不仅评估方案安全性和数据潜力，还会评估产品在欧洲的可批准性。我们相信只要有良好数据，将在欧洲和全球其他地区获得批准。
那么欧洲的申请会是分阶段进行吗？
从战略角度看，我们处于有趣时期：我们知道公司价值主要在美国市场，我们有信心在美国自主成功上市。欧洲战略将取决于外部环境——我们准备好在监管方面满足欧洲上市要求，但具体是自主全面上市、寻找合作伙伴，还是选择性进入某些国家，这些选项我们都在权衡。我们将为自主或合作海外上市做好准备。
好的，换个话题——你们在糖尿病黄斑水肿(DME)方面也有研究。能否总结一下已有数据？我知道有可能启动关键试验，但你们尚未最终决定。请解释原因以及何时可能推进。
Verona是一项二期DME试验，我们首次测试了更高载药量的植入物：2.7毫克和1.3毫克两个剂量组对比阿柏西普对照组。这是首个所有入组患者都必须有活动性病变（积液和视力下降）且筛选前两个月未接受注射的试验。基于优异结果，我们对药物治疗DME的能力非常有信心。
主要终点是首次补救时间，两个DURAVYU组都优于阿柏西普对照组。更引人注目的是：在视力方面，两个DURAVYU组在4周时的视力和干燥效果都显著优于阿柏西普。如果这一结果成立——如果我们能证明非劣效于阿柏西普，但达到阿柏西普需要5-6个月才能达到的效果，我们将具有巨大竞争优势。
在高剂量组(2.7毫克)未接受补救注射的患者亚组分析中，超过70%的患者视力改善超过10个字母（阿柏西普初治患者通常改善约8个字母），积液减少120微米。这显著的效果增强了我们对药物治疗活动性DME的信心。
关于关键试验：作为公司我们目前聚焦湿性AMD，确保不危及这一重点。但我们已公开表示预计将进行DME关键项目，首例患者将在2026年入组。我们已成功完成FDA二期结束会议，将于今年秋季更新DME试验设计方案细节。
关于二期结束会议，FDA对试验设计有什么具体建议？
更具体地说，FDA重申：如果要做非劣效性试验，必须对照标签批准的阿柏西普，即在首次给药前随机分组。这与我们的预期一致。
进行DME试验需要额外融资吗？George，你能谈谈这部分吗？
我们目前的现金指引可以支持到2027年。
好的。
这不包括DME试验的实际成本。我们将在明年一季度前确定计划，届时会详细讨论三期设计方案。
好的。你们还研究了其他视网膜疾病，比如非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)等。能谈谈这些吗？
我们进行了一项NPDR试验——这种疾病通常不导致视力下降，没有水肿或玻璃体出血。虽然雷珠单抗和2毫克阿柏西普都获批用于NPDR，但使用率仅约2%，原因是需要频繁注射且医生认为如果出现威胁视力的并发症（如DME）再治疗也不迟。我们的试验显示可以减少DME恶化患者数量，但未达到基于眼底照相改善的主要终点。虽然可以通过其他终点获得NPDR适应症，但考虑到市场规模和所需试验规模，从财务角度继续NPDR项目没有意义。
关于催化剂和其他事项——当然每个人都喜欢催化剂。你们已经提到最大的催化剂是明年夏天的三期数据。在此之前还有什么中期更新吗？你们会在哪些会议上亮相？填补从现在到关键数据之间的空白。
我们将在眼科会议上保持活跃，包括两周后的视网膜学会会议，届时将展示更多DME数据。欧洲视网膜大会本周开始，我将会出席并做报告。其他催化剂包括：数据安全监测委员会再次会议后我们将更新安全性数据；明年初某些会议上我们将开始展示三期试验的汇总人口统计学数据；今年秋季我们将详细讨论DME项目设计和首例患者入组时间。
这让我想起另一个问题：当你们展示Lugano和Lucia数据时，是一次性公布还是分别公布？
我们计划分别公布。没有理由在获得Lugano数据后延迟发布，而且两项试验间隔很短，分别展示更有优势。
获得第一项数据后，你们会滚动提交BLA吗？还是等两项数据都完成？
严格来说，我们可能没有获得FDA的滚动提交许可，但我们已经在滚动准备——临床前模块已经撰写完毕，数据不会改变。如果Lugano数据阳性（我认为Lucia也很可能是阳性，因为试验相同），我们可以根据Lugano数据开始撰写临床模块，然后加入Lucia数据，这将加速NDA提交。
太棒了。再次感谢你们的时间，进展令人印象深刻。期待会议和数据的发布。
谢谢大家的聆听，非常感谢。