身份不明的发言人
Ian F. Smith（临时首席执行官）
身份不明的参会者
Pete Stavropoulos（Cantor Fitzgerald）
欢迎来到Cantor全球医疗健康会议。我是Pete Stavropoulos，Kanter的生物技术分析师。今天与我们一起的是Stoke Therapeutics，一家我们覆盖的公司。我很高兴介绍Stoke Therapeutics的临时首席执行官兼董事Ian Smith。欢迎你，Ian，首先请介绍一下你自己，给不熟悉公司的人简要描述一下公司，以及你最近担任临时首席执行官这一职位。是什么促使了这一决定。
Pete，这里有几个问题。首先，感谢你今天以及在线收听的各位的参与。我必须说明，我所做的所有评论都有安全港声明。你们可以查看我们的SEC文件了解该安全港声明。Pete，让我先回答你的第一个问题，关于我自己的介绍。我加入Stoke已有将近两年半的时间。我是Stoke的董事会成员，除了常规的董事会工作外，我还担任了公司两年的顾问。最近在领导层过渡期间，我担任了临时首席执行官一职。
公司请我担任这个职位，是因为我对公司过去几年的情况非常熟悉，与公司关系密切，同时也因为我的过往职业生涯。我在生物技术领域的大部分职业生涯是在Vertex Pharmaceuticals度过的。在那里，我见证了丙型肝炎药物从实验室到患者的全过程。对Stoke而言最重要的是，我见证了囊性纤维化（CF）药物从实验室到患者的全过程，看到这些药物如何改变了儿童的生活，也改变了这些儿童周围的家庭。
我与Stoke之间存在一种相似性和熟悉感，这不仅仅是因为我曾与他们密切合作，还因为这种基因药物应该尽早给这些儿童服用，有可能改变他们的生活。它针对疾病的根本原因——SCN1A基因的单倍体不足，该基因上调Nav 1.1蛋白的表达，这与囊性纤维化类似。德拉韦综合征（Dravet）的病理生理学已为人熟知，就像囊性纤维化一样。我们针对疾病的根本原因及其进展进行治疗。
公司在过去几年的数据表明，这家公司不仅治疗癫痫发作，还远不止于此。它治疗整个综合征，这意味着它有可能帮助这些儿童实现神经发育正常化，或比德拉韦综合征儿童的正常进展更接近神经发育正常化，这对我来说非常令人兴奋。这种熟悉感以及这些因素促使我做出了这个决定。但这也涉及到对公司及其所做工作的描述，对我来说，这正是我加入并表示愿意帮助公司的原因，我非常享受这份工作，并期待在公司发展过程中做更多事情。
感谢你的介绍。你提到公司目前专注于德拉韦综合征。能否从你的角度总体介绍一下德拉韦综合征的发病率和患病率？
好的。德拉韦综合征是一种患病率较高但鲜为人知的疾病。我想说，它影响了世界主要地区近40,000人。这只是世界上七个地区的数据。实际上患者数量要多得多，因为如果包括中国、澳大利亚和其他国家，患者数量远超过40,000，但在美国、英国、日本和欧洲，患者数量为40,000，其发病率约为每15,000至16,000名新生儿中有1例。但这相当于40,000名患者。仅在美国，患者数量可能在15,000至20,000之间。因此，这是一个庞大的患者群体，除了针对癫痫发作外，没有其他治疗方法。
为了帮助你理解，我来描述一下德拉韦综合征儿童的病程。他们出生时，与囊性纤维化不同（每个新生儿都会进行囊性纤维化筛查），德拉韦综合征没有出生筛查。他们出生后，在6个月到1岁左右开始出现癫痫发作，去看儿科医生，医生会给他们开抗癫痫药物。这些抗癫痫药物可能会减轻癫痫发作，但发作仍会持续。然后孩子会回到医生那里，最终医生会下令进行筛查，筛查结果会显示功能性SCN1A基因的缺失。
不幸的是，孩子通常在2、3岁左右被确诊为德拉韦综合征。德拉韦综合征随后会进展，癫痫发作的频率仍然很高。即使服用抗癫痫药物，发作可能会有所减少，但仍然会有严重的发作。不幸的是，德拉韦综合征儿童的神经发育不会超过两岁水平，并且会伴随他们的余生。最近我还接触了一个16岁患者的家庭，那个孩子坐在轮椅上，不幸的是，他们无法接受父母的任何交流。
他们不知道周围的房间是什么。他们手里拿着一个毛绒玩具。这真的很令人难过，但他们确实处于一种神经发育没有超过两岁的状态。我们的药物希望能为他们带来更多的发育，更多的神经发育恢复，所以这是一种非常重要的药物。是的，它能减少癫痫发作，但还有可能让他们走上更好的神经发育道路。
好的，我想你已经提到了一些。在竞争格局中，你的药物作为一种潜在的疾病修饰技术脱颖而出，你可能能够影响更广泛的疾病。那么现在，当患者服用这些抗癫痫药物时，它们对神经发育有任何影响吗，还是只是暂时控制发作？
没有，目前没有任何药物能够治疗德拉韦综合征儿童的神经发育问题。这是不存在的。这些抗癫痫药物的标签和研究表明，它们是很好的药物，对这些儿童非常重要，但它们的标准治疗效果最多只能减少50%的癫痫发作，有时可能更多，但对神经发育没有任何影响。原因是这些抗癫痫药物的作用是镇静大脑中的神经元。但我们所做的是将功能性蛋白放回大脑中，并上调Nav 1.1的表达，这是疾病的病理生理学根源。
因此，我们期望在标准治疗药物的基础上进一步减少癫痫发作，因为我们有不同的作用途径。稍后我们会详细讨论这一点。并且由于癫痫发作的减少和我们的作用途径，我们期望看到行为和认知方面的益处。这正是我们所观察到的。如你所知，我们现在有我们称之为三年期的数据，但实际上是四年期数据，因为患者在1/2期研究中接受了9个月的治疗，然后转入开放标签研究，我们对他们进行了另外三年的随访。我们看到，他们的神经发育持续改善，癫痫发作的减少也具有持久性。所以这些数据非常令人瞩目。
好的，我想你已经提到了一些。1/2期研究（美国的monarch研究和英国的admiral研究）中，接受多剂量治疗的受试者，关于Zarevinenersen的抗癫痫活性，你想强调哪些关键的疗效结果？
首先，我想从我们纳入的患者开始说起。我们所有的研究患者都在接受标准治疗药物，实际上是3到4种标准治疗药物。然后我们在这些基础上给药，我们的高剂量组（我们进入3期研究的剂量）是初始剂量70毫克，在这些剂量下，我们将癫痫发作中位数减少了85%，这是在标准治疗药物基础上的效果，非常显著。就在这个周末，我们发布了更多关于无癫痫发作天数的数据，你知道，我们为这些患者和家庭提供了更多的无癫痫发作天数，尽管他们仍在服用抗癫痫药物。
其持久性，我认为这一点没有得到足够的重视，其意义在于，有时抗癫痫药物会出现耐药性、突破性发作，它们的效果并不总是一致和持久的。我们现在对这些患者进行了长达四年的随访，即使是低剂量组，癫痫发作的减少也一直保持在较低水平。基于长期给药的这种持久性，在癫痫发作管理方面非常重要。我之前没有提到的一点，非常令人难过的是，这些儿童中20%的死亡率发生在18岁之前。
有时这与神经相关，但也与这些癫痫发作有关。因此，癫痫发作的减少和这种减少的持久性非常重要，我不想低估现有的非常好的抗癫痫药物。但我们在这些药物的基础上提供了更多的益处，这一点非常重要。
那么，你从关键意见领袖（KOL）那里得到了哪些关于抗癫痫发作减少的反馈？我与之交谈过的KOL实际上印象深刻，如你所提到的，患者已经在服用多种抗癫痫药物，然后还能进一步减少70%、80%的发作，他们说这是显著的。你的看法呢，我不需要再补充什么了。在标准治疗药物基础上还能有这样的效果，确实很显著。也许我还可以补充一点，这也非常重要。
是的。我想上个月你确实提供了开放标签扩展研究（OLE）的更新，但你能否介绍一下这些数据，包括在1期研究中初始剂量低于70毫克的患者以及实际接受70毫克剂量的患者的情况。Pete，我能否澄清一下问题？你现在问的还是关于癫痫发作的情况吗？好的，是的。低剂量组和高剂量组在癫痫发作减少方面存在差异。但这就是我们进行1/2期研究的原因。这是一项剂量递增研究，起始剂量低至30毫克，然后是45毫克，再提高到70毫克。我们观察到低剂量组和最终进入3期研究的70毫克剂量组之间存在显著差异。低剂量组，在标准治疗基础上，癫痫发作中位数减少约60%。
这仍然非常重要。但我们在70毫克剂量下观察到85%的癫痫发作减少。然而，低剂量组和高剂量组之间的一个一致性是反应的持久性。当观察3年或4年的数据时，癫痫发作的减少持续保持在较低水平。对于那些在开放标签扩展研究中持续接受45毫克剂量的低剂量患者，随着时间的推移，他们的癫痫发作减少程度开始接近高剂量组，这一点在我们上个月左右以及上周末的医学会议上提供的数据中都有体现。
但低剂量患者的数据显示，在三年的时间里，癫痫发作的减少持续下降，这对患者来说非常重要且有益。反应确实在加深。
是的。我与之交谈过的KOL说这很重要。但我向他们提出的一个问题是，你认为患者是否有可能减少抗癫痫药物的使用，只服用一两种，减少暴露？我相信这也会有好处。
这是个好问题。你知道，在某个时候我们应该研究这个问题。目前抗癫痫药物的一个挑战是，我认为最委婉的说法是，它们会让患者处于一种嗜睡、温顺的状态，也就是让患者镇静下来。你知道，有时这对家庭来说是个挑战。因此，如果我们能够在不使用标准治疗药物的情况下控制癫痫发作，因为我们的药物通过蛋白质作用于疾病的根本原因，你知道，我们会在某个时候研究这个问题。
目前，我们的重点是作为一种疾病修饰疗法，在标准治疗药物基础上进行3期研究，并能够治疗整个综合征。
好的，你提到了对认知和行为的影响。但你能否描述一下所使用的量表？我认为一些投资者可能不太熟悉Vineland 3。它到底是什么，你们用它测量了哪些结果？
是的，我们使用一种叫做Vineland 3的量表来测量认知和行为。它包含多个与我们日常生活相关的领域。有沟通领域、运动技能领域、日常社会互动领域。每个领域有多个问题，5到10个问题。简单的问题比如，当我说“嘿，Pete”，你看了我一眼，这就是接受性沟通中的一个问题，你会得到一个分数。当我说“嘿，Pete”，你又看了我一眼。
这意味着你会得到2分。最高分是2分。因为每次我问你这个问题，你都做出了反应，所以得2分。如果你两次中有一次做到，或者偶尔做到，就得1分。遗憾的是，德拉韦综合征儿童不认识自己的名字，不认识父母在和他们说话。这非常令人难过，但他们确实会得0分。我们进行了一项自然史研究，对接受标准治疗药物的德拉韦综合征患者进行了Vineland量表测量，测量了我们在3期研究中使用的五个关键领域。
在24个月的时间里，他们的得分基本是0分左右，加减1、2分。大约一个月前，我们在外部医学会议（8月初的EPNS会议）上公布的数据显示，接受与3期研究中相似剂量治疗的患者，在这些领域的得分达到了8、9、10、11分。要理解8、9、10、11分的意义，医生和神经科医生会告诉你，Vineland得分提高1或2分就是有临床意义的。
而我们的得分达到了8、9、10分。这些数据已经公布，医生对临床意义的评价也与自然史研究一致。这就是Vineland量表。我们在3期临床研究中测量了五个关键领域。还有一些，抱歉，我差点说是轶事。这些都是真实的案例，在医学会议上展示过。2024年12月的AES会议上，一位医生展示了视频。投资者关系部门很乐意提供给大家。但医生们展示了接受我们药物治疗的患者的案例。我们看到，以前不能行走的患者能够行走了。
有一位年轻女孩以前不会扣衬衫扣子，现在能够扣扣子了。以前不会写字的患者，现在能整齐地写清单了。这些都是运动技能的改善。还有一个视频，治疗前，医生问患者名字，让他们触摸手指，进行互动，患者没有任何反应。治疗一年后，同一位医生，同一个孩子，能够触摸手指、挥手、认出名字并咯咯笑。
这是在去年12月的AES会议上展示的。但这有助于你理解高分值意味着什么。这就是实际发生的情况。因为这些问题，比如接受性沟通、运动技能等，都是Vineland量表中的内容。
你们有最初的1/2期数据，然后是12个月数据、24个月数据、36个月数据。在这些得分上，是达到平台期还是持续增长？
还有待观察？我的意思是，当你看三年期数据（实际上是四年期数据），在多个领域都有持续的增长。就在这个周末，我们还公布了生活质量测量的数据。你可以看到，第一年生活质量有改善，第二年更高，第三年更高，都是通过量表测量的。我们在本周末的医学会议上公布了这些数据，公司在本周二发布了新闻稿。
所以你也可以看到这一点。这是生活质量测量。但是的，我们看到这种持续的改善。对我们来说，真正的问题是，当你给一个两岁的孩子服药时，改善的速度是多少？我们在临床研究中纳入的患者年龄在2到18岁之间。所以，你知道，我们在广泛年龄段的患者中看到了我所说的癫痫发作、认知和行为方面的益处。但是当你通过筛查早期诊断，并给一个2岁的孩子服药，进行持续给药。
你能让他们的神经发育接近正常发育水平吗？我们目前还没有这方面的数据，但药物的作用机制是将蛋白质放回大脑并上调表达，你知道，如果你早期给药，我们能为这些孩子提供多大的益处还有待观察。
嗯，我的假设是，给药越早，允许建立的正常神经连接就越多，接近正常神经发育儿童的水平，获得的收益就越大。我认为这是神经发育障碍的总体观点，无论是亨特综合征还是其他任何障碍。越早干预，阻止潜在的病理生物学和疾病驱动因素，看到的改善就越多。我同意。
囊性纤维化也是如此，你知道，早期气道保持开放，如果你能早期治疗，就能获得更大的益处，让他们走上正常的发展道路。我认为大脑的神经可塑性在很长一段时间内都存在。但我仍然希望能够早期筛查这些患者，诊断疾病并尽早治疗，给这些孩子和他们的家庭一个机会。
是的。你刚刚启动了Emperor研究，这是3期研究。你能介绍一下整体研究设计，以及主要和关键次要终点的检验效能假设吗？
是的，这项研究为期52周，有8周的导入期。这8周的导入期显然是为了筛选患者，确保他们符合1/2期研究和开放标签扩展研究中的患者特征。同时也是为了确保他们的基础用药稳定。我们不希望患者在试验期间更换药物。然后是52周的治疗期。我们在第28周测量主要终点，即癫痫发作减少。然后次要终点按层级排序，首先是癫痫发作的持续减少或持久减少。
其他关键次要终点是Vineland量表的五个关键子领域。研究计划纳入170名患者，将在美国、英国、日本和欧洲进行。我们已经开始给药，正在快速开设试验站点，预计将于明年下半年完成全部入组。最近我们让大家了解了入组速度。在这项170名患者的研究中，已有超过150名患者进入预筛查阶段。所以进展非常顺利。如果你参加我们和医生参加的医学会议，你会发现对这种药物和试验的认知度非常高。
患者对参与研究有很大的需求。人们跨国家、跨地区旅行，想要参加试验。所以研究启动得非常顺利。
你说Emperor研究的设计与成功的1/2期研究非常相似。在哪些方面是相同的，哪些方面进行了优化以提高成功的可能性？
与1/2期研究相比，主要的变化是，1/2期研究是单次或多次给药（如45毫克、70毫克），然后转入开放标签扩展研究。而3期研究的设计实际上是将负荷剂量研究和开放标签扩展研究合并了。这是唯一的设计变化。但入组患者的年龄完全相同，2至18岁，在特定时间段内的癫痫发作次数要求也完全相同。
所有这些都是相同的。唯一的真正变化是给予两次负荷剂量，然后每四个月给药45毫克。但其他方面都是相同的。
好的，我想投资者心中的一个关键问题，我相信你今天可能已经被问过很多次了，就是更快上市的可能性。你们已经有36个月的开放标签扩展研究数据。还有butterfly自然史研究，结合FDA对严重疾病加速批准的指导原则（根据文件，严重疾病是指与发病率相关、对日常功能有重大影响且不可逆或持续存在的疾病），以及药物提供比现有疗法有意义的优势（你们的药物似乎符合这一点）。
基于1/2期开放标签扩展研究数据，向FDA申请加速批准并获得同意的可能性有多大？
Pete，这个问题包含很多内容。或许先了解一下背景，我们在2024年底获得了突破性疗法认定。实际上，在我们与FDA就3期研究设计达成一致的同时，我们获得了该认定。获得突破性疗法认定后，FDA要求进行所谓的多学科会议。在会议前，你需要准备一份简报手册，其中包括疾病的病理生物学、药物的作用机制、安全性和有效性数据，以及开发和监管途径的讨论。
我们尚未举行这次会议，计划在今年举行。但不同寻常的是，我们已有四年的安全性和有效性数据。我说安全性和有效性是因为有时人们会忽视我们有四年的安全性数据，药物耐受性良好。所以我们将准备这份简报手册，其中会包含关于加速申报和途径的问题，与FDA进行迭代讨论。但总体而言，由于突破性疗法认定和我们看到的数据，我们有责任探索如何尽快将药物带给患者。
这就是正在进行的流程。我们预计在今年年底前与FDA会面，期待这次会议及其结果。那么你们已经开始准备简报手册了吗，还是已经提交了？
我们将在今年下半年举行会议。我不想确定具体日期。
好的，假设在3期研究中，你们能够像在1/2期研究中那样改善Vineland 3子领域的得分，这对药物标签和支付方价值有何影响？
如果你不介意的话，我倒着回答。支付方价值将体现在药物对患者及其家庭的价值上。首先，药物在标准治疗基础上减少癫痫发作，这本身就定义了一种高价值药物，超越了现有标准治疗的价值，因为我们在标准治疗的基础上增加了益处。但真正的价值在于神经认知和行为测量。因此，如果这些结果在3期研究中取得成功并体现在标签上，对患者、家庭以及整个综合征的管理都将具有巨大价值。
因此，凭借所有这些数据，支付方会对药物进行适当的价值评估，你知道，它开始变得更像，我一直提到这一点是因为我熟悉，更像CF药物或甚至Spinraza这样的药物。Spinraza是Biogen公司用于脊髓性肌萎缩症（SMA）的一种神奇药物，它改变了那些婴儿和他们家庭的生活。这就是你为患者提供的价值，这种价值应该在药物的定价中得到认可。
所以，你们最终可能会获得高定价，类似于反义寡核苷酸（ASO）药物，而不是像Ventabola这样高价的抗癫痫药物（ASM）。
这是一个很好的总结。
好的。我想我们时间差不多了，但如果一年后我们坐在这里，你希望Stoke在创造价值方面取得了哪些成就。
价值，让患者更接近获得药物，让药物更接近患者。我认为这将是令人激动的。你知道，我提到了我在Vertex的经历。没有什么比建立一家公司，研发出能够改变这些孩子和支持他们的家庭生活的药物更有意义的了。所以我希望我们离实现这一目标更近了。至于是否已经实现，目前还不知道，但我希望我们更接近了。这可以体现在3期研究的完全入组。
也可能体现在我们正在走向申报的路上。还有很多其他可能性，但目前Stoke的重点是德拉韦综合征。尽管基于我们的单倍体不足疾病平台，我们还有其他管线项目，但目前这是我们的优先事项。
好的，非常感谢你参加Cantor医疗健康会议，期待今年的所有进展。
谢谢你，Pete。
谢谢。