身份不明的发言人
Matt Shaulis（北美地区总经理）
Mark Lanasa（高级副总裁兼首席医疗官）
身份不明的参会者
Sean Laaman（摩根士丹利）
SA：好的。没问题。我想我们准备好了。各位下午好，欢迎参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是Sean Laaman，本公司美国中型生物科技股票研究主管。在开始之前，关于重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanleyresearchdisclosures.com。如果您对此有任何疑问，请联系您的摩根士丹利销售代表。在本次会议中，我们邀请到了B1 medicines的实体瘤领域专家Simo、Mark Vanassa以及北美地区总经理Matt Shawlis。希望我念对了名字。
你念对了吗？
我念对了。或许您想先做一些开场发言，还是我直接进入宏观问题？
很乐意直接回答问题。
好的。谢谢。那么，首先请问Mark，随着中国生物技术创新的崛起，您如何看待B1的竞争地位？这会影响贵公司的研发和业务发展战略吗？
谢谢Sean，也感谢您今天邀请我们。百济神州（B1 Medicines）无疑是一家全球化组织。我们目前在全球六大洲拥有11,000名员工。我们的研发和商业团队从一开始就定位为全球化。我们认识到，我们在美国、欧洲药品管理局（EMA）以及中国市场拥有特定优势。我们认为，这使我们能够很好地把握中国新兴生物技术的增长和影响力机遇。我们在中国的研究和发现团队拥有强大的实力，我认为这为我们提供了直接的人际接触和真实的人际关系，能够帮助我们及早洞察新兴数据集，并促成业务发展讨论的联系。
不过，归根结底，我们的业务发展战略在很大程度上是为了补充我们内部强大且不断增长的产品线。
贵公司目前如何利用人工智能（AI），或者如何看待AI未来的潜在颠覆性影响？
AI是一项非常重要的新兴技术，我们在研发组织内部正在广泛思考其应用。在整个研发生命周期中，我们认为AI都有潜在的应用场景。例如，在医学写作和方案制定方面提供帮助，然后将其应用于计划评估、临床数据库构建、表格、图表和列表的编程，以及报告撰写。您可以看到这些环节如何相互关联。
在最近的研发日上，我们举了几个例子，说明我们如何利用AI不仅加速研发周期，还提高质量。例如，我们曾经在严重不良事件（SAE）报告的审查和叙述撰写方面投入大量资源，每月需要200至400小时，而通过AI，我们将其减少了90%，降至每月20至40小时。我们最近还将数据库锁定时间（从数据截止到锁定）从约35天缩短了一半，降至约15天。
我最喜欢的一个数据是，对于我们的1期研究安全委员会（SMC）会议，过去需要2至5天准备会议材料，现在只需3至5分钟即可完成。因此，我们认为AI在研发效率方面具有巨大影响。不过我还要补充的是，在发现阶段，我们尚未看到同等程度的影响。AI非常擅长分析大型数据集、提供独特见解和观察趋势，但在提出真正创新的假设方面还不够出色。
因此，对于在实验室工作的科学家来说，很大程度上仍然需要人类为新问题提出创造性解决方案。
非常好，谢谢。Matt，在监管方面，对B1影响最大的是什么？是最惠国待遇（MFN）、关税，还是美国食品药品监督管理局（FDA）？
是的，或许我可以先评论一下最惠国待遇和关税问题，然后请Mark从监管角度谈一谈。显然，我们一直在关注最惠国待遇的发展情况，特朗普政府曾向17位不同的CEO发出信函。就我们而言，我们没有收到信函，但我们知道其总体目标是通过美国的最惠国待遇机制降低价格，这可能意味着诸如医疗补助（Medicaid）的最惠国待遇，或新药定价遵循最惠国待遇机制，甚至包括直接采购等。
因此，虽然我们正在密切关注这一情况，进行研究，并从长期规划和运营角度做好准备，但我们也知道目前尚无具有约束力的承诺，最终将取决于做出何种自愿让步。因此，我们欢迎关于药品可及性的对话，并平衡对创新的持续支持，同时认为诸如340B计划和药品福利管理（PBM）改革等议题同样重要。在关税方面，我们已经研究了其对 manufacturing或研发投入的影响，并相信我们的全球 manufacturing布局战略，包括在美国本土的布局，使我们处于稳定状态。我们已经将任何相关影响纳入已提供的指导中，预计不会有额外的重大影响。
不过，Mark，或许您可以从监管角度补充一下。
好的。关于监管方面，我们当然通过新闻了解到FDA的变化和人员调整。尽管如此，凭借我们庞大的产品线，我们与FDA在各个项目上一直保持联系。如果仅根据我们从FDA收到的反馈来评估，我会说没有任何变化。周期时间、审查时间、反馈质量都没有变化。这实际上让我们感到放心，因为我们认为，拥有一个高效运作的FDA作为合作伙伴符合我们和所有人的利益。
非常好，谢谢。或许转向收入问题。Brukinsa（Brickinsa）的新患者起始治疗现在占比超过50%，并且明显超过Imbruvica和Calquence。您如何看待该产品未来的增长势头？例如，Imbruvica仍然产生大量收入，但市场份额正被Brukinsa夺走。您如何描述这种情况？美国市场的下一个增长节点是什么？
当然。我们对迄今为止取得的进展感到非常鼓舞。在B细胞恶性肿瘤中，Brukinsa在整个BTK抑制剂类别的使用率中排名第一。我们的增长持续强劲，这主要基于产品的差异化特征和最广泛的适应症标签。我们还发现，我们正在推动整个BTK抑制剂类别的增长，第二季度该类别规模约为18亿美元，增长率约为11%，而我们的业绩增长由潜在需求驱动，与去年同期第二季度相比增长约35%，环比增长约10%。
因此，我们继续看到Brukinsa是同类最佳产品，包括唯一与其他BTK抑制剂相比具有头对头优势数据的分子。我们正在通过其他数据源进一步阐明这些优势。我们在临床研究中观察到，Brukinsa具有更好的无进展生存期（PFS），并且治疗持续时间（DOT）更长。我们认为，这种治疗持续时间加上新患者起始治疗，将继续推动增长。
明白了。谢谢。贵公司最近宣布了Sunroticlax在套细胞淋巴瘤（MCL）中的积极顶线结果。能否请您回顾一下当前的治疗格局，以及该领域的现状？您认为该药物需要达到的标准是什么？
Mark，不如您先回答这个问题，然后我再补充。
我们对Sunroticlax的数据感到非常兴奋，它有望成为我们新型BCL2抑制剂的首个获批机会。在复发/难治性套细胞淋巴瘤中，目前尚无BCL2抑制剂获批。事实上，在套细胞淋巴瘤中，BCL2抑制剂尚未获得正式批准。通常在复发患者中，新获批的疗法包括BTK抑制剂Piritobrutinib以及细胞疗法。由于细胞疗法的可及性有限，Piritobrutinib是更常用的选择。因此，我们认为这为加速批准设定了监管标准。今天我们还不准备分享具体数据，但我们对所看到的数据充满信心，相信它将支持有利的监管审查，我们期待进行相关对话。
我想在难治性MCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）方面，贵公司已在中国提交了上市申请。但全球监管提交的路径是怎样的？
当然。相当直接。我们在第二季度已在中国提交了复发/难治性MCL的上市申请，然后将在今年晚些时候进行全球提交，这有望在明年在美国获得审查和后续批准。
好的。谢谢。我对贵公司的故事很感兴趣，但尤其感兴趣的是Brukinsa和Sunroticlax联合用药的潜力。如果数据如我们预期的那样发展，这可能是故事中被严重低估的部分。或许可以参考一下，Venetoclax联合obinutuzumab目前是否占据市场主导地位？我认为，当人们分析贵公司业务并评估Sunroticlax的机会时，可能会将其与Venetoclax对标，认为如果一对一竞争，Sunroticlax可能成为一款30亿美元的药物。
但我认为，如果与Brukinsa联合使用，理论上可能会翻倍以上。如果这种联合疗法奏效，市场预期可能会高出数十亿美元。那么，我的这种想法是否正确？或者您有什么不同看法？
当然。或许我可以先从固定疗程的整体视角，以及我们如何看待Brukinsa（Xanu）联合Sunroticlax（Sonrow）的定位谈起。我们确实相信固定疗程的前景。我们之前也提到过成功的三个要求：深度且持久的缓解、强大的PFS，以及良好的安全性和耐受性。我们之前还提到，包括AV（Venetoclax+obinutuzumab）甚至VO（Venetoclax+利妥昔单抗）在内的一些方案仍有改进空间，尤其是在微小残留病（MRD）率方面。我们观察到AV方案的MRD率约为20%左右，而Xanu+Sonrow的1期数据显示MRD率高达90%以上。
我们认为这将转化为非常强劲的疗效。我们还观察到，Venetoclax的局限性部分在于其临床特征。Mark经常提到，我们也经常讨论Sunroticlax的整体效力、选择性以及相对于Venetoclax更短的半衰期，我们认为这些都有助于实现更好的剂量递增和监测，并降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险。我们认为Brukinsa（Zanu）在学术界和部分社区医疗机构的使用率稳定且强劲，但其临床特征限制了在社区医疗机构的应用。
因此，我们认为Xanu+Sonrow可能不仅在疗效和安全性方面解决这些问题，还可能提高临床医生的使用便利性。这是更长期的视角。我们现在相信BTK单药治疗以及固定疗程的局限性，但对Xanu+Sonrow最终成为同类最佳组合充满希望。
好的，谢谢。那么，关于Venetoclax+ocalibrutinib的监管提交，我相信是最近提交的。您如何看待这一点？首先，这是否会对Brukinsa的销售构成潜在风险？其次，当贵公司推出Sonrow与Brukinsa的联合疗法时，这是否可能成为竞争对手？
当然。我很乐意回到那三个成功标准：深度且持久的缓解、强大的PFS以及安全性和耐受性。我们认为AV方案的数据并未达到更高的基准。此外，当我们查看该研究时，发现其入组患者是年轻、身体状况良好的人群，且缺乏日常使用中的一些风险因素。因此，我们认为这些是挑战。而另一方面，BTK单药治疗的数据在该人群中非常令人印象深刻。可能会有一些使用率，但我们认为从长远来看，当Xanu和Sonrow满足这些标准并可能更易于使用时，真正的变革才会发生。
很好，谢谢。贵公司曾指出，短期内固定疗程疗法的使用率不会显著上升，所以我们暂时先不讨论这个话题。但您如何看待Sunroticlax和Brukinsa的固定疗程联合疗法可能取代Brukinsa单药治疗？
是的，我认为这更多是关于未来治疗格局的演变。我们不仅关注治疗线，还关注患者类型。我们在del17P和TP53突变患者中观察到Brukinsa单药治疗的强劲临床数据。而对于其他患者类型，Xanu+Sonrow可能存在机会。它可能在del17P+TP53人群中取得成功，但最终结果还有待观察。我们也知道，如果我们转向更多固定疗程治疗，我们将有机会使用两种药物而非一种，当然我们认为这将带来良好的收入捕获。我们还考虑到治疗格局的演变，我们认为凭借在CLL领域的三个分子，我们有机会实施真正的CLL franchise leadership战略。这可能包括BTK单药治疗或Xanu+Sonrow固定疗程治疗，以及后续治疗线的潜在机会。
例如，我们的降解剂疗法。
好的，请讲，Mark。
我认为，问题在某种程度上是：存在固定疗程治疗和持续治疗，问题是患者是否会从持续治疗转向固定疗程治疗？这是可能的。还有一个问题是整个一线治疗生态系统，您可以将化学免疫治疗视为当前的一个选择，但根据我们在Sequoia研究中的数据，我们认为在当前阶段这是一个较劣的选择。仍有相当比例的患者接受固定剂量或固定疗程的化学免疫治疗。因此，凭借真正有吸引力的新型固定疗程治疗，我们可以开拓这个市场，增加BTK+BCL2联合疗法在一线治疗中的份额。因此，这不一定只是从持续治疗中夺取患者，而是创造一个新的或更大的市场。
明白了。贵公司在血液肿瘤领域有多项试验结果即将公布。您如何准备商业上市？
坦率地说，我们的准备非常充分。我们建立了销售、营销、市场准入和医疗事务的所有必要基础设施，并且在CLL获批后的短短两年内，Brukinsa就取得了巨大成就。这使我们能够覆盖学术界和社区医疗机构的血液科医生。我们认为我们为这些后续产品的上市做好了充分准备。总体而言，这不仅适用于Sunroticlax，也适用于未来几年的降解剂。
好的。有几个关于实体瘤的问题。关于4395（CDK4抑制剂），在深入探讨科学细节之前，我想了解一下，当贵公司启动试验时，我记得比辉瑞（Pfizer）落后三年，后来缩小了差距，在研发日上您说缩小到了18个月，对吧？但我认为贵公司计划今年启动注册研究，是的，而辉瑞今年也启动了3期试验。那么，首先，你们如何大幅缩小差距？其次，为什么没有进一步缩小差距？
我们进行了计算，如果我们对所有公开数据来源的解读正确，我们的CDK4选择性抑制剂的首例患者给药时间比辉瑞晚约40个月。我们建立了庞大的运营基础设施，并且不依赖合同研究组织（CRO）。因此，当我们将所有资源（包括全球布局和所有合适的团队）投入其中时，我们可以非常迅速地推进。到目前为止，该研究的首例患者入组是在2023年12月。截至今天，我们已入组超过400名患者。
如您所说，辉瑞在一线治疗的全球3期研究中首例患者入组是在今年3月。因此，我们认为我们可以在辉瑞之后约15个月启动一线3期研究。我们将差距从40个月缩小到15个月，这是非常显著的缩短，使我们在未来的治疗格局中更具竞争力。
很好。能否请您解释一下抑制CDK4而不抑制CDK6的益处，以及相比Ibrance等药物，贵公司希望展示哪些优势？
好的。CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌患者的治疗中具有变革性意义，一线治疗的PFS翻倍，现在总生存期也得到改善。尽管如此，它们并非没有缺点。主要缺点是血液学毒性，还有其他一些可能导致剂量中断和减量的副作用。事实证明，至少在临床前研究中，大部分治疗益处来自对CDK4的抑制，而CDK6主要导致血液学毒性。因此，核心假设是，通过提高对CDK4的效力和对CDK4/6的选择性，我们可以通过增强对靶点的抑制来提高疗效，并通过减少血液学毒性来提高安全性，从而减少剂量中断。
我们认为迄今为止的数据支持这一假设。我们顺利完成了剂量递增，处于目标有效剂量范围内。我们在研发日和去年的圣安东尼奥乳腺癌大会上分享了单药治疗和联合polvestrant的疗效证据。我们正在进行的1B期研究中继续观察到客观缓解。与现有CDK4/6抑制剂相比，我们观察到疗效和血液学安全性的显著改善。因此，我们认为临床前科学正在得到验证。
我们知道这是一个很高的标准，一线治疗的PFS约为两年，我们希望实现超越。这是一个雄心勃勃的目标，但我们认为数据趋势表明我们能够实现这一目标。
好的。如果有人说你们也需要抑制CDK6才能同时实现疗效和安全性呢？
这还有待观察。我们也认同这一假设。因此，我们有一个CDK2小分子抑制剂正在早期研发中，今年年底前将进入临床的新分子之一是CDK2选择性降解剂，可能是同类首个分子。众所周知，当患者暴露于CDK4/6抑制剂时，可能导致细胞周期蛋白E（cyclin E）上调，从而激活CDK2。问题在于，这是一开始就需要抑制的靶点，还是当耐药途径出现时才需要添加的靶点？此外，从双联疗法转向三联疗法时，安全性和耐受性也非常重要。
CDK2抑制剂在安全性方面并非没有挑战。但我们仍然致力于将CDK2作为靶点，并计划开发卵巢抑制+CDK4+CDK2的三联疗法，用于后线或前线治疗。
好的。下一个问题分为两部分。能否请您回顾一下在研发日上展示的CDK4药物数据？有哪些亮点让您有信心继续推进该项目？
好的。我们希望在药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性和疗效方面取得成果。在PK方面，我们展示了良好的剂量比例关系，半衰期为10至14小时，完全支持我们选择的每日两次给药方案。在PD方面，我们有一个明确的药效学标志物，即胸苷激酶1（Tk1）的降低。我们已达到目标水平的Tk1抑制（80%的降低），这是细胞周期（药物作用机制）的标志物。在安全性方面，如前所述，我们观察到非常良好的血液学安全性，3级中性粒细胞减少或贫血的发生率极低。
在疗效方面，我们正在观察到客观缓解和确认缓解的出现。这些药物的作用机制主要是细胞抑制而非细胞毒性，因此缓解可能需要一些时间才能显现。我们对不断涌现的数据感到高兴，并期待在今年晚些时候和明年分享更多数据。
将在圣安东尼奥大会上公布吗？
是的。
很好。能否将其与辉瑞的候选药物进行一些比较？
在临床前研究中，我们的分子在细胞实验中对CDK4的抑制效力比tiramocycline高约4倍以上。这带来了更高的CDK4/6选择性，辉瑞的分子CDK4/6选择性约为20倍，我们的约为35倍。当然，现在还处于早期阶段。辉瑞已经披露了一些数据，但尚未公布大量证据，我们也是如此。但基于现有数据，我们认为血液学毒性的改善与更高的CDK4/6选择性相关。
很好。贵公司如何解决毒性和耐药性问题？
我们的CDK4抑制剂目前观察到的主要毒性是胃肠道毒性，特别是腹泻。大多数接受该药物的患者会出现不同程度的腹泻，但几乎所有病例都是1级或2级。在剂量优化阶段（如我们在研发日所呈现的），尚未出现因腹泻导致的停药或减量。研究者认为这种毒性是完全可控的，并且表示我们观察到的安全性特征完全符合一线药物的标准。关于耐药性，目前还处于早期阶段。我们将在本研究及后续研究中对其进行表征，以了解对更有效、更选择性CDK4抑制剂的治疗耐药机制。
好的。展望未来，该项目的时间线如何？我们将在圣安东尼奥大会上看到一些数据，有哪些关键验证点？
在最近的财报中，我们将二线及后线研究的启动日期调整为2026年。这只是为了让数据更加成熟，以便我们确定所选剂量。我们为后线和一线治疗设定了单一剂量，并计划在明年年中启动一线3期研究。后线研究可能进展相对较快，因为该人群目前可用疗法的PFS可能仅约6个月。
一线研究当然规模更大，对照组的预期PFS约为两年。
好的。明白了。谢谢。回到商业方面，最近一个季度的业绩数据非常强劲，尤其令我印象深刻的是欧洲市场的表现。如果进行基准比较，Brukinsa在欧洲的市场份额可能低于其他公司，这可能被投资者低估。首先，能否确认这一点？其次，贵公司如何实现欧洲市场的增长机会？是扩大销售团队，还是随着时间推移自然实现我们观察到的增长？
是的。在欧洲，我们在覆盖范围和报销方面取得了很大进展。我们认为我们的商业和医疗事务团队规模适当，能够继续实现强劲增长。因此，当我们审视全球所有地区时，我们继续将欧洲视为支持整体全球增长的良好来源。
Wilson，谢谢。我仍然收到一些关于Pertobrutinib的问题，想了解您对其为何可能不会成为一线竞争对手，而可能仍局限于二线或后线治疗的看法，以及贵公司与降解剂的头对头试验情况。
当然。Mark，或许我可以先开始，然后由您补充。今天早上礼来发布了一份积极的新闻稿，我认为将其与BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）进行比较的研究很重要，该研究排除了del17p患者。同样，如果我们看Bruin314研究，这是一项基于客观缓解率（ORR）的非劣效性设计。我们从临床医生那里持续听到的反馈是，尽管该药物有一定价值，但患者可能在接受其他机制治疗后才会使用它。Sean，您提到了我们的一些临床试验设计，我们决定开展降解剂与Pertobrutinib的头对头优效性研究。
我们对CDOT降解剂为患者带来的益处充满信心，我们认为这也是Pertobrutinib可能在其他机制之后使用的另一个原因。当然，随着市场通过提供更好PFS的创新药物不断增长，我们认为后线治疗的患者可能会更多。因此，这仍然可能是创新和临床开发活动的可行领域。但我们继续对我们在CLL领域的BTK、BCL2以及降解剂的 franchise战略充满信心。
有哪些
抱歉，我补充几点。您从我们这里看到的一点是药代动力学数据。Brukinsa（Zanabrutinib）的设计目标是实现BTK的全天候抑制，作为共价抑制剂，我们认为其疗效已达到极致。我们将拭目以待礼来的数据，但我们认为我们在Sequoia和Alpine研究中设定了非常高的基准。如Matt所说，我们有技术信心，我们的降解剂在与Pertobrutinib的头对头研究中会显示出优效性。我们在研发日分享的数据显示，在经过多线治疗的患者中，降解剂具有更长的无进展生存期。
您之前提到的最后一点是，Xanahu+Rhodoclax的初治CLL研究（celestial study）在短短一年多时间内入组了600至700名患者。研究者对这两项降解剂3期研究同样充满热情。因此，我们认为我们能够利用运营资源快速入组这两项3期试验。
好的。您提到，在CDK4抑制剂的研发上，贵公司与辉瑞的差距从三年缩小到了18个月（如果我没记错研发日的说法）。但贵公司计划今年启动注册研究，而辉瑞也计划今年启动3期研究。那么，首先，你们如何大幅缩小差距？其次，为什么没有进一步缩小？
关于我们的降解剂项目，
是的。
抱歉，关于下一次数据披露，我目前还不知道答案。
是的，我们将在未来的学术会议上披露更多数据，降解剂的机会将在Sunroticlax之后的几年内显现。
好的。Mark，如果看实体瘤领域的产品线，除了CDK4抑制剂，哪个项目最让您兴奋？我知道您可能会说所有项目，但能否具体谈一个？
好的。我们在研发日重点介绍了四个项目。除了CDK4抑制剂，还有FGFR2B、B7H4抗体偶联药物（ADC），我想重点介绍的是PRMT5抑制剂。这是一种MTA协同PRMT5抑制剂。我们对其良好的安全性、优异的药代动力学和强大的药效学感到兴奋。我们在多种肿瘤中观察到了缓解。我们的分子设计具有中枢神经系统（CNS）穿透性。因此，我们再次利用运营能力迅速缩小与竞争对手的研发差距。我们期待在2026年分享该分子的数据，并对其在多种肿瘤类型中的潜力感到兴奋。
非常好。我不知道现在是否适合问这个问题，但我还是想问。贵公司今年有望实现盈利，并且营收增长势头强劲。由于产品线如此丰富，我们很难预测未来几年的运营支出（OPEX），特别是考虑到贵公司正在赚钱，但现金流是否会更多地投入到产品线中？
我认为可以肯定地说，我们将继续采取平衡的方法。产品线中有大量创新机会，因此我们将继续通过业务发展（BD）对外授权等方式获取资金，同时对产品线进行大力投资。
好的。我们的时间快到了。我想邀请您做总结发言，或者有什么我应该问但没有问的问题吗？
您已经涵盖了所有内容。对我们来说，正如我们所概述的，CLL franchise leadership战略（包括多个分子）以及将这些强劲表现转化为未来创新的机会，是我们未来的发展方向和轨迹。
非常感谢您的时间，先生们。很荣幸主持今天的会议。谢谢。
谢谢。