身份不明的发言人
Julie Eastland（首席执行官、总裁兼董事）
身份不明的参与者
Charles Wallace（H.C. Wainwright）
SAM。第27届年度全球投资会议。我叫Charles Wallace，是股票研究团队的成员。现在，我很高兴欢迎Zentalis制药公司（股票代码ZNTL）。Zentalis是一家处于临床阶段的生物制药公司，其主要资产A xenocertib（或称Zn C C3）是一种潜在的同类首创和同类最佳药物。我们正在开发一种用于治疗癌症的WEE1抑制剂。特别是，该药物正被开发作为铂耐药性卵巢癌的单药疗法。今天，我很荣幸地向大家介绍公司首席执行官Julie Eastland。Julie，请开始发言。
好的，谢谢邀请，也感谢今天在座的各位。感谢有机会向大家概述Zentalis，特别是Zen Assertive。今天我们将略微提及前瞻性陈述。因此，在开始之前，我想说明这些前瞻性陈述包含风险和不确定性，可能导致实际结果与预测或估计存在重大差异。有关Zentalis和Zen Assertive的所有风险，我们建议您参考我们向SEC提交的文件，包括10-Q和10-K表格。
今天，我将介绍我们迄今为止通过Zen Assertive产生的数据集。我还将与大家谈谈我们目前正在做的工作以及未来的计划。到目前为止，我们已经为Zen Assertive开发了广泛的数据集，该药物是一种潜在的同类最佳小分子口服非化疗选择，适用于细胞周期蛋白E1阳性的铂耐药性卵巢癌（PROC）患者。在我们的研究中，剂量为400时，我们观察到缓解率超过30%，缓解持续时间超过6个月。
相比之下，该情况下的当前标准治疗是单药化疗，其缓解率通常较低，为4%至13%。因此，对于该情况下的患者，特别是该生物标志物选择的人群，这是一项相当重要的进展。我们将在几分钟后详细讨论这一点。今天，我们一直有意识地专注于制定一项战略，使Zenacerta能够推进其首个潜在商业适应症，即细胞周期蛋白E1阳性的PROC人群。到目前为止，我们已经公布了中期数据，供您参考，我们网站上的公司演示文稿中有大量相关数据，我也建议您参考我们在1月份提供的详细讨论该数据的网络广播。
但我们在多项临床研究中观察到Zen assertive在该人群中具有显著的活性。我们已经确定了与该患者人群中显著活性相关的细胞周期蛋白E1过表达水平。我们通过IHC检测开发了一个 proprietary cutoff，以显示ZEN assertive对该特定患者群体的益处相关性。我们目前正在为加速批准招募注册试验患者。该试验称为Denali研究，是一项多部分试验，我们目前正在招募第二部分患者，我们已与监管机构讨论过，并将介绍该试验设计以及我们在试验中的进展。
至于未来预期的里程碑，我们计划在今年与监管机构讨论同一人群中的III期确证试验，如果数据积极，该试验将作为完全批准的依据，此外还有目前正在招募患者的加速批准试验。今年我们将从FDA获得更多相关意见。此外，到2026年底，我们已指出，预计将获得Denali第2部分试验的顶线数据，该试验我们认为是针对该患者人群加速批准的注册意向试验。
因此，我们将把注意力转向细胞周期蛋白E1的意义。我认为这是一个真正的机会。同类首创始终是一个提供患者在该情况下机会理解的机会。细胞周期蛋白E1过表达可由多种因素驱动。目前最知名的是CCNE1基因扩增，我们稍后将讨论这一点。但蛋白质表达也可由其他转录因子或蛋白质降解缺失驱动。幻灯片的右侧重点介绍了CCNE1基因扩增。
我认为重要的是要注意，在我们基于 proprietary cutoff（细胞周期蛋白E1阳性表达患者）生成的数据中，基因扩增并不总是能说明全部情况。您可以在左侧的饼图中看到，具有基因扩增的患者中，约85%达到了该 cutoff。然而，仍有一部分患者没有高水平的细胞周期蛋白E1表达。相反，对于CCNE1基因未扩增的患者，超过40%的患者实际上具有高水平的细胞周期蛋白E1表达。
这里的要点是，这不仅仅与CCNE1基因扩增有关，而是与细胞周期蛋白E1的蛋白质表达有关。因此，这是我们继续在市场以及向医生传递这一信息的机会。这一点很重要，因为这是一个非常未被满足的需求。这是一个生物标志物选择的人群，没有靶向治疗，并且确实占总PROC人群的很大一部分。根据我们的 cutoff，我们发现约50%的人群可能受益于Zen assertive在该情况下的治疗，这相当于约21,500名细胞周期蛋白E1阳性患者。
此外，伴随诊断已准备就绪，我们将其用作注册研究的前瞻性入组标准。我认为这里的一个相关点是，看看该情况下其他生物标志物选择人群，最显著的是叶酸受体α患者，Eli Lilly的药物极大地改善了患者的生活，并获得了显著的市场份额。然而，那里的机会仅约为35%，而我们看到Zen assertive的潜在机会为50%。但这确实凸显了该情况下对生物标志物选择药物的需求。
我将用一分钟时间谈谈铂耐药性卵巢癌。总体而言，我不会关注整个图表，但当然，随着患者接受化疗、一线和二线维持治疗并进入PROC阶段，这些患者存在高度未满足的需求，他们唯一可用的治疗是非铂类化疗。这是当前的标准治疗，当然，除非您是叶酸受体α高表达患者，可以使用Eli Lilly的药物。再次强调，单药化疗的缓解率非常低，为4%至13%，缓解持续时间也很短，无进展生存期（PFS）不到4个月。
显然，不仅在该情况下的更广泛人群中存在机会，而且对于细胞周期蛋白E1患者尤其如此，他们的预后往往比总体人群更差。我将用两张幻灯片谈谈我们今年早些时候公布的数据，这些数据为我们开展Denali试验（注册意向试验）的原因提供了基础。这张幻灯片展示了我们三项历史研究的综合分析：001试验（Ezenocertive在多种肿瘤类型中的剂量递增研究）、Mammoth试验（包含单药Ezenocertive治疗的产后患者组），以及Denali试验的第一部分（在400毫克剂量下招募了100名患者）。
此图表显示的是接受300毫克和400毫克每日剂量（服药5天，停药2天）患者的综合分析。我们在此比较耐受性特征，接下来将查看临床活性。但总体而言，在这些研究中，这两种剂量的耐受性特征具有可比性且可控。因此，无论剂量是300还是400，我们都认为耐受性非常可控。接下来我想指出我们在这项综合分析中观察到的临床活性。首先，您可以看到，300毫克组约有20名患者，400毫克组约有70名患者（略少一些），这些患者均符合细胞周期蛋白E1表达 cutoff（再次强调是 proprietary cutoff），并且有机会在意向治疗中接受至少一剂药物，并在可评估缓解人群中进行至少一次扫描。
重要的是，您可以看到400毫克剂量的数据量多于300毫克，这仅仅是因为我们在Denali试验中400毫克剂量组招募了100名患者。但无论剂量是300还是400，您都可以在这些人群中看到显著的深度缓解。对于400毫克剂量，尤其是在400毫克综合分析组中，缓解率远高于30%。重要的是，在所有三项研究中，我们均观察到缓解率超过30%。因此，我们认为这是一种重要的药物。我们当然对开展这项试验感到兴奋。
但如您所见，由于300毫克和400毫克剂量的数据量不同，且在不同研究的不同人群中，我们随后将注意力转向Denali第2部分，并对该试验进行了一些修改。这里展示的是Denali第2部分加速批准研究的示意图。我们以1:1的比例随机分配患者接受300毫克或400毫克剂量，原因是我们需要遵守Project Optimus，并需要在相同的入组标准下展示这些剂量。请记住，在先前研究中接受300毫克剂量的患者之前接受过1至13线治疗。
因此，在这项试验中，我们将纳入接受过1至3线治疗的铂耐药性卵巢癌患者。因此，治疗线数甚至少于Denali第1b部分研究。如果患者之前接受过mirvetuximab治疗，则这些患者的治疗线数为1至4线。重要的是，我们使用我们的IHC检测和 proprietary cutoff 来前瞻性选择入组患者。因此，符合这些 eligibility标准的患者将进入试验，以1:1的比例随机分配至300毫克或400毫克剂量组。我们将继续招募和随访患者，同时选择目标剂量并与FDA进行沟通。
一旦FDA同意剂量选择，我们将继续招募该试验患者。这称为无缝设计，因此我们不会浪费时间。这意味着，无论选择何种剂量，加上该试验第二部分的额外入组患者，将构成约100名患者的加速批准试验，主要终点为客观缓解率（ORR），当然也会随访缓解持续时间和无进展生存期（PFS）。这是我们与监管机构讨论过的设计。
当然，根据加速批准指南，我们还将与监管机构讨论III期确证研究，该研究显然是一项与标准治疗对比的随机研究，具体细节将在今年与FDA进一步沟通后确定。如前所述，我们计划在今年与FDA就加速批准试验的第2a部分进行讨论，以确定剂量选择。但由于该试验的所有患者都将纳入我们的加速批准申请包，因此我们可能要等到第2a和2b部分完成后才能获得该试验的临床数据。
如我所述，我们预计在2026年底获得Denali第2部分的顶线数据。然后，我们也将同时开始招募III期确证试验患者。我想用一分钟时间谈谈治疗线数的重要性。我认为人们普遍认为，疾病早期阶段的患者在临床研究中可能表现更好。我们在此进行了事后分析（需注意样本量较小），并在各项试验中询问：治疗线数较少的患者是否表现更好？
我们发现，无论是在可评估缓解人群还是意向治疗人群中，以及在缓解持续时间方面，治疗线数较少的患者在我们的试验中表现出显著差异。当然，我们将观察这是否会在Denali试验中得到证实，但显然，Denali第2部分中额外支持治疗的管理、更少的治疗线数以及前瞻性入组细胞周期蛋白E1阳性患者，都让我们有最佳机会观察到显著的缓解和治疗模式的有意义变化。
总结一下我们的管线，我想我已经明确今天的重点是细胞周期蛋白E1阳性PROC患者中的Zen assertive。这确实是Zen assertive的首个适应症标签探索，但这并不意味着我们会止步于此。这种WEE1抑制剂在多种不同肿瘤环境中作为单药或联合用药具有重要潜力，我们继续完成已开始的其他肿瘤类型和联合用药研究，包括在早期卵巢癌治疗中与贝伐珠单抗联合用药的研究组。
如果我们在此获得积极信号，并且有资金分配，我们当然会考虑推进这些研究。然而，重要的是，我们在第二季度末公布的现金 runway 为3亿，将为我们提供至2027年底的资金支持，这将支持Zen assertive在PROC领域的初步推进。如果之后有剩余资金，我们将继续探索其他领域。因此，我们认为Zen assertive在PROC之外有巨大机会，但我们首先希望将其推向市场，惠及尽可能多的患者。
总结一下重点，该领域的战略重点是，基于我们所见的大量数据，Zen assertive有望成为同类首创且无疑是同类最佳的WEE1抑制剂，我们正在执行加速批准的注册试验，同时计划明年启动Zen assertive的III期研究。该患者人群，特别是该生物标志物选择的人群，存在高度未满足的需求。我们的现金 runway 不仅支持我们在2026年底获得加速批准的顶线数据，还支持我们至2027年底继续招募和推进该项目，包括III期随机研究。
今天的演示到此结束。我不知道是否有问答环节，但很乐意回答几个问题。我的优秀团队也在现场，他们可以提供帮助。