身份不明的发言人
Martin Babler（总裁、首席执行官兼董事会主席）
John Schroer（首席财务官）
身份不明的参会者
Terence Flynn（摩根士丹利）
太好了。非常感谢各位参加今天会议的最后几场会议之一。我是Terence Flynn，摩根士丹利的美国生物制药分析师，非常高兴今天下午主持Alumis的会议。我们请到了公司总裁兼首席执行官Martin Babler，以及公司首席财务官John Schroer。最后，关于重要披露，请参见摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。非常感谢两位的到来。非常感谢今天抽出时间，很高兴见到你们。我想或许你们可以先从公司的高层 overview 开始，简单介绍一下公司目前的管线状况和战略重点，之后我们会深入探讨更多内容。
感谢邀请我们。我们是一家位于旧金山湾区的精准免疫学公司，成立约四年。目前我们有四个关键资产。领先资产是ESK001，现称为enwudecitinib（NVU）。这是一种Tick2抑制剂，我们正在银屑病中进行三期临床试验，在狼疮中进行二期临床试验。银屑病的数据将于明年第一季度初公布，狼疮的2B期研究将于明年夏季第三季度公布结果。在这之后，我们有第二个Tick2抑制剂，它实际上是一种可穿透血脑屏障的Tick2抑制剂，在一期临床试验中显示血液和大脑中的浓度比例为1:1。
因此，目前它是同类首创和同类最佳资产。对我们来说，这两个资产基本上是我们认为可能成为“一药多管线”的管线资产。除此之外，我们还有通过与Acceleran合并获得的lonigutamab，以及一个目前处于临床前阶段、计划不久后进入临床的资产。我们明年也将获得该资产的一期数据。以上是公司的概况。当我们说精准免疫学公司时，我们花了大量时间进行数据挖掘。
如果你愿意这么说，我们最初是一家数据挖掘公司。因此，我们进行了大量基因组分析，这也是我们对Tick2产生兴趣的原因，同时我们还发现了两个与Tick2相关的生物标志物。一个是Siglec-1，我们已经公开，并曾尝试用它来预测银屑病的反应，但由于无反应者数量太少而未能成功。但我们肯定会在狼疮中研究这一标志物。另一个是我们发现的与Tick2相关的帕金森病中枢神经系统适应症的生物标志物。因此，总体而言，公司在TUK2领域拥有两个关键资产，并正在围绕该领域及其他领域拓展，是一家拥有近期多个读数、两个可能成为“一药多管线”的分子以及我们认为是同类最佳资产的公司。
太好了。非常感谢您的介绍。我想，首先，如您所提到的，领先项目集中在Tick2上。我知道当你们考虑追求这个靶点时，认为其生物学特性非常有吸引力，但或许可以再提醒我们一下，是什么让你们决定将Tick2作为主要靶点。
这是一个非常好的问题。因为我们实际上已经能够证明，我们在基因组学上的发现已转化到临床中。Tick2最令人着迷的一点是，它在基因组学上非常丰富。有相当多的突变，其中一个对我们来说尤为突出，即P1104A突变。这种突变会特异性下调Tick2的激酶功能，而不影响其支架功能和其他功能。这种突变在约5%的高加索人中存在，在普通人群中比例略低。
有趣的是，这种突变实际上没有表型。因此，如果能真正下调Tick2的激酶功能，理论上应该能开发出相当安全的药物。另一点是，携带这种突变的人实际上对多种自身免疫性疾病具有保护作用。以狼疮和银屑病为例，平均保护率约为50%。因此，携带这种突变的人患这些自身免疫性疾病的可能性降低50%。有趣的是，当观察杂合子与纯合子时，杂合子的保护作用约为20%至30%，纯合子的保护作用则高达80%。
因此，对Tick2激酶功能的抑制效果越好，保护作用就越强。因此，我们想看看是否能将这一点转化到临床中。从一开始，对我们来说，靶点的抑制水平就是我们想要解决的关键问题。这就是为什么我们开发了一种能够在不产生副作用的情况下达到最大抑制效果的分子。到目前为止，至少在我们的案例中，这是唯一一种在二期临床试验中无需减量就能达到最大抑制效果的Tick2抑制剂。
这确实是差异化因素。在临床试验中，这导致最高剂量组与第二高剂量组在疗效上有约20%的差异。我们认为这非常有意义。
或许也可以谈谈中枢神经系统（CNS）方面。您提到了银屑病，但您如何看待CNS领域以及在该领域靶向Tick2的机会？
好的。有趣的是，在我们看来，Tick2在大脑中有两个机会。一是当我们在EAE模型中测试Tick2时，我们发现它可能是我们在所有可穿透血脑屏障的化合物中看到的最强抗炎作用之一。实际上，在该模型中，我们的效果优于标准治疗药物芬戈莫德。在预防性模型中，如果以适当剂量给予我们的分子，实际上甚至无法诱导炎症。另一点是，Tick2实际上会影响小胶质细胞和星形胶质细胞。因此，它在细胞层面的作用非常有趣。
我们曾参与tolebrutinib的开发，我们知道影响小胶质细胞对残疾有非常显著的影响。因此，我们认为这基本上是一种BTK plus的机会，因为你从小胶质细胞方面获得残疾改善效果，从Tick2方面获得强大的抗炎效果。
好的。在深入探讨数据和催化剂之前，一个宏观问题是，对于银屑病领域，注射剂与口服药物的范式，您如何看待未来的发展？考虑到竞争格局的演变以及口服与注射剂的选择，最终的市场结构会是怎样的？
这是一个非常有趣的方面，因为注射剂的美元份额很高，大多数人没有意识到，在银屑病中，生物制剂在确诊患者中的占比不到10%。事实证明，至少在今天的银屑病市场中，口服药物的患者份额高于注射剂。仅根据这些分子的美元份额，你不会做出这样的假设。因此，我们从这一点了解到，患者总体上仍然更倾向于口服药物。
我们只是还没有看到高效口服药物。我们的目标确实是开发高效口服药物。当我们看到二期数据本身时，我们不确定能否达到这一目标。但当我们看到长期扩展数据时，我们看到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）的比例在80%至90%之间，PASI 90在60%至70%之间，PASI 100在40%左右。我们真的觉得我们现在正在接近注射剂所能达到的水平。我们坚信这将改变整个范式。考虑到我们不是唯一一家开发口服药物的公司，我相信市场上会有足够的声音推动这种转变。
对于那些接受三线治疗的患者，他们可能仍然会坚持使用注射剂，但社区皮肤科医生现在可以提供注射剂与口服药物的选择，许多患者可能会选择口服药物，因为两者之间的差距已经大幅缩小。
好的。您提到目前正在为银屑病的NVU开展名为Onward的三期项目，将于明年第一季度初获得数据。能否提醒我们该项目的设计，并基于二期数据设定预期？您如何定义试验的“成功”？您希望看到什么结果？
好的。我们试验的设计包括一个为期四个月（即16周）的安慰剂对照部分，我们将在数据公布时展示这部分数据。另一部分是24个月的活性对照部分。因此，在明年第一季度初，我们的目标是同时公布16周安慰剂对照和24周活性对照的顶线数据，以及相关的安全性数据。然后患者进入长期扩展阶段，继续用药，我们将在52周后获得数据。
但初始数据将包括这两部分。为了申报，我们需要200名患者进入该扩展阶段的停药部分，这将为我们提供持久性和维持性数据，并将纳入申报材料。因此，在标签中，与其他药物一样，你将看到16周安慰剂对照数据、24周活性对照数据（可能以表格形式呈现），以及文本中关于分子持久性和维持性的描述。
是的。关于PASI指标，您提到了这些数字，但值得再次强调如何看待PASI 75的主要终点，以及您对安慰剂组的预期。
好的。在二期临床试验中，我们在第12周时观察到安慰剂校正后的PASI 75为64%。根据我们目前获得的数据集，我们认为在第16周达到50%至60%之间是具有竞争力的。我们尚未看到一些竞争对手在纯成人人群中的数据。到目前为止，至少对于强生公司，我们只看到成人和青少年混合人群的数据。其他Tick2抑制剂已有读数。迄今为止，唯一一个有16周读数的是Setictum，约为40%。
因此，我们明确认为需要比这高出10%以上，即50%至60%。皮肤科医生在AAD会议上描述这些高效口服药物时，假设我们的药物和其他药物将处于“80-60-40范式”，即在24周至52周期间，PASI 75约为80%，PASI 90约为60%，PASI 100约为40%。我们都知道，PASI 75的改善速度快于PASI 100，因此PASI 100的达到时间可能会晚于我们目前在24周测量的时间点。但我们的假设是，这一范围将具有高度竞争力，并将被归类为高效口服药物。
请提醒我们，你们将同时公布两项试验的数据，对吗？好的，明白了。关于与Setictum在疗效上的差异化，也请提醒我们在安全性和耐受性方面的预期，以及在数据公布前的预期。
好的。在二期临床试验的安全性方面，最突出的差异化因素可能是我们没有出现其他一些Tick2抑制剂相关的皮肤反应，我们认为这可能更多与激酶效应有关，而非Tick2本身的效应。因此，我们的预期是这种情况将持续，皮肤反应的发生率会更低。此外，我们没有观察到任何血液化学变化，这是Setictum目前面临的挑战之一，因为患者实际上需要回来抽血检查。
因此，我们预计在安全性方面不需要进行这种抽血检查。到目前为止，我们没有发现任何安全性信号。已有超过2000名患者使用该药物，许多早期患者已经用药一年半至两年。因此，我们对该分子到目前为止的安全性概况感到相当满意。
好的。我们提到了与Setictum的差异化。我认为人们也关注武田公司的Tick2抑制剂即将公布的数据，他们将在今年晚些时候公布三期数据。强生公司的口服IL23抑制剂已经有三期数据。能否帮助我们分析与这两个资产的差异化？一个是Tick2抑制剂，另一个是口服IL23抑制剂。
好的。我们一直强调靶点抑制水平的重要性。我们的假设实际上已经被其他早期Tick2抑制剂的开发数据所证实。中国有两项二期研究显示，抑制效果更好的分子具有更好的结果。百时美施贵宝公司的另一个分子（现已授权给Bain等公司）的数据也支持这一理论。因此，在我们看来，关键问题是药理学如何转化为临床结果。这有两个方面。
一是我们认为更强的靶点抑制效果更好，我们相信我们的分子能强效抑制靶点。二是银屑病研究中的变异性。如你所知，即使是注射剂试验，有时同一试验分为两个部分，结果也会有很大差异。因此，我们需要谨慎，我们还不知道最终结果如何。但如果药理学确实发挥作用，我们相信有可能看到比Setictum更好的改善。强生公司的数据很有趣，因为到目前为止，我们还没有看到纯成人患者的数据。
我们今天看到的都是成人和青少年混合人群或仅青少年的数据。未来几周将看到一些仅成人的数据，看看这是否会影响疗效。但我们认为所有这些药物都是竞争对手，都是可行的口服药物。问题在于它们之间的比较。我们也相信市场可以容纳多种药物，因为患者不会永远使用一种药物。
有趣的是，在我们的数据中，对于某些亚型，Tick2抑制剂可能更有益。银屑病患者最希望解决的症状是瘙痒。有趣的是，银屑病中的瘙痒并非来自疾病本身，而是来自斑块的机械损伤。对医生来说这可能不是问题，只要告诉患者“不要抓挠”，但对患者而言不同。我们实际上观察到瘙痒的快速且深度缓解，我们认为Tick2抑制剂可能比其他机制更能解决这一问题。其他亚型方面，IL23抑制剂在掌跖型银屑病中的效果可能较差。因此，我们认为存在偏好差异。此外，处方的简便性也是市场中的重要因素。
能否回到关于青少年的评论？我没有仔细研究数据，但言下之意是青少年对治疗的反应更好，因此PASI率高于成人吗？
我对此不是很确定。但我认为这是一个我们都需要注意的重要方面，因为人们会跨试验进行比较，而有三个因素会影响反应差异：一是疾病持续时间，二是疾病发作年龄，三是体重指数（BMI）。
因此，在比较这些试验时，必须考虑这些因素。强生公司公布的青少年单独数据与混合人群数据相比，青少年的效果要好得多。那么问题来了，如果排除青少年，仅成人的数据会如何？从数学和统计学角度来看，至少在该试验中，这一数据可能略低于我们目前看到的结果。看看是否确实如此将会很有趣。另一点是，我们都需要查看研究患者的人口统计学特征，BMI为24与BMI为32的结果有很大差异。我们认为人们在比较不同试验结果时需要考虑这些因素。
好的。现在转向战略和商业化问题，关于合作的最新想法是什么？显然，三期数据将是一个关键的价值拐点，但你们如何看待这一潜在机会？
这有两个方面，都是战略性的。首先，我们自己在全球范围内推出具有如此大机会的分子的可能性非常低。我们已经在日本建立了合作伙伴关系，这是我们的战略决策，因此我们仍然可以达成全球交易。在我们看来，这将是一个非常有趣的过程。我们一直希望确保能够为资产获得适当的价值，并且已经进行了一些对话，你们大多数人都知道数据公布后的情况。
然而，第二个方面对我们来说非常重要，即凭借我们目前的资产负债表，我们实际上可能不必仅在银屑病数据公布后做出合作决策，而是可以等到狼疮数据公布后再做决定。如果我们觉得对话中没有获得银屑病单一资产或当时合并资产的期望价值，理论上我们可以等到获得狼疮数据后，再做出最佳的战略决策。这是我们通过合并获得的优势，我们认为从战略角度来看非常重要。
明白了。每日一次（QD）制剂的时间表是什么？我知道你们在并行开发，但我想这也是资产价值的另一个重要方面。
是的。我们实际上已经有一种制剂。我们向外界透露的是，我们知道制剂的样子，实际上有不止一种。我们的目标仍然是在上市后一年内推出每日一次制剂。原因是，如果进行生物等效性研究，这是一种方法；另一种是进行临床试验。如果进行临床试验，我们必须等到新药申请（NDA）获批后才能提交补充新药申请（sNDA）。
有趣的是，FDA对生物等效性主要关注Cmax和AUC，而我们从数据中知道，CMIN和超过IC90的浓度至关重要，因此我们更多地优化AUC和CMIN，而不是Cmax。但这意味着，要同时满足FDA和我们自己的要求，我们必须优化这三个参数。因此，我们仍在尝试看看现有的制剂是否需要调整以实现这一目标。但我们的目标仍然是如我们一直所说的，在上市后一年内推出每日一次制剂。好的，太好了。
另一个我们经常被问到的问题是，观察Setictum的上市情况，它似乎未达预期。你们从中学到了什么，以便为ENVU的潜在上市做准备？你们可以利用哪些经验？
是的，我认为我们可以学到很多，这是一个非常有趣的案例研究。根据我们的分析，皮肤科医生也反复提到，Setictum最初定位为与Skyrizi相当，并以Skyrizi的价格定价，但最终未能达到预期，这是一种“过度承诺和交付不足”。当转而在口服药物市场与其他药物竞争时，由于定价定位不同，就变得更加困难。
因此，我们认为Setictum的问题在于定位不清，既无法与注射剂竞争，也无法在口服药物市场竞争，这是一个非常困难的处境。因此，我们做了大量工作，基于定位制定定价策略。我们认为这不是靶点问题，而是分子和战略问题。这一点非常重要，因为太多人认为“这是靶点的问题”。
如果有高效分子，结果会不同。令人鼓舞的是，参与我们临床试验并使用过Setictum的皮肤科医生告诉我们，我们的药物感觉不同，他们对其效果有不同的预期。但最终，在皮肤科市场，处方的简便性至关重要，无论你的战略如何。
好的，所以我们会关注战略，因为你现在不会告诉我们价格，因为你正在考虑定位。
关于这一点，我想指出一些人们有时没有意识到的事情，因为我们没有明确说过。由于我们有两种Tick2抑制剂和多种制剂，我们在定价方面比竞争对手有更多的自由度。我们也没有需要考虑定价的现有分子。因此，我们认为更多的自由度使我们在定价、上市和商业战略方面具有更大的灵活性。
好的。您提到了NVU的其他适应症，如狼疮。我知道炎症性肠病（IBD）是另一个经常被问到的领域，关于IBD患者有哪些新的口服选择。能否谈谈您对狼疮的信心——历史上这是一个药物开发非常具有挑战性的治疗领域——以及IBD等其他机会？除了狼疮之外，未来的机会集是什么样的？
好的。我们对狼疮的信心非常高，有两个原因。首先，这个靶点是否适合狼疮？我们现在有两个不同机制的成功狼疮试验，都专注于干扰素通路。一个是Biogen的数据，另一个是阿斯利康的anifrolumab。它们都表明，抑制干扰素是帮助狼疮患者的关键途径。这正是我们所做的。我们从一期和二期银屑病患者中了解到，我们将抗干扰素水平下调至正常水平。
因此，我们对该通路有强烈的抑制作用。其次，我们的竞争对手已经在狼疮中显示出积极数据。第三，我一开始提到的P1104突变，在狼疮中的保护作用与在银屑病中一样强，几乎达到50%。因此，我们认为这充分验证了靶点。狼疮的另一个方面是如何在试验中最小化安慰剂效应。
我们很幸运，我们的首席医疗官Johan Droppe毕生都是狼疮专家，曾领导多项anifrolumab的成功试验。他既有成功经验，也有失败教训。因此，他做了大量分析，确定了我们需要做的事情。我们认为最重要的是招募合适的患者，确保合并用药得到严格管理，以及确保研究中心和研究者真正了解研究工具。我们通过持续审查数据来控制这一点，以发现任何数据差异。
因此，我们有很高的信心。到明年夏天，当我们有这两个真正变革性的读数时，我们将更好地了解公司应更多聚焦于干扰素通路还是IL23通路。在我们看来，IBD是Tick2抑制剂的一个非常有趣的领域，因为我们查看了IBD的基因组数据，最有趣的是，该突变的杂合子携带者几乎没有保护作用，而纯合子携带者的保护作用约为80%，与其他疾病类似。
因此，在银屑病或狼疮中，保护作用从约30%提高到80-90%；在IBD中，从0提高到约80%。这表明在IBD中，靶点抑制水平可能比在其他适应症中更为重要。我们期待未来看到一些数据，但我们认为这是一个可能的机会，证据虽不如狼疮充分，但显然存在潜力。如果能充分抑制靶点，应该会看到益处。因此，有两种方法：一是最大化抑制，二是联合用药。
好的。现在转向财务方面，John，能否谈谈今年及明年的运营支出（OPEX）、资产负债表状况，以及这些资金能支持公司走多远，特别是考虑到Martin提到的催化剂路径？
当然。第二季度末，我们的现金及现金等价物为4.86亿美元。关于2025年的支出节奏，我们在最近的财报中提到，第三季度和第四季度的运营支出将比第一季度和第二季度显著下降。这是由于试验相关活动的自然减少，因为银屑病项目已完全入组。以年底的现金余额计算，我们目前预计现金 runway 可维持到2027年。
这意味着可以支持度过这些关键拐点？
是的。我们将能够完成银屑病三期数据（明年第一季度初）和狼疮二期b数据（明年第三季度）的公布。
好的。现在转向005，即可口服的CNS穿透性Tick2抑制剂。我们在开始时提到了这一点，能否介绍一下二期试验的启动时间？结合第二季度财报，试验被推迟到2026年上半年。请解释原因，以及关于试验设计和终点的想法？
首先，这不是优先级问题，纯粹是资源问题。请记住，我们最初计划在第二季度公布银屑病数据，现在提前到明年第一季度初，这是因为狼疮试验入组了大量患者，我们需要所有临床资源集中于此。此外，我们希望快速公布结果。因此，这纯粹是临床资源问题，试验从今年年底推迟到明年上半年。
我们必须完成慢性毒性研究，这很重要，因为这使我们能够在该试验中进行长期扩展。我们计划进行的试验是一项为期3个月的多发性硬化症（MS）影像学研究。这种设计已经被采用过几次，虽然尚不足以明确影像学如何转化为三期临床结果，但足以知道如果达到特定标准，应该会有良好的结果。对我们来说，该标准可能是三个月时病变减少80%以上。
如果对该研究进行长期扩展，我们最终将有机会获得不仅关于病变，还关于复发率的数据。我们认为另一个有趣的方面是长期的残疾率数据，但目前尚不清楚如何转化。但从机制上讲，如我所解释，我们认为这在MS中非常有趣。其他适应症可能是神经退行性疾病，现在越来越清楚炎症在其中的重要性。
我们已经发现了帕金森病的生物标志物，并能够了解其如何受到影响，这很重要。阿尔茨海默病是另一个可能的适应症。但最终，通过进行三个月的影像学研究，是确定该分子剂量的最快方法。
明白了。这是否意味着可能在2027年上半年获得概念验证数据？考虑到试验规模和入组时间，这是否合理？
是的。从我们的角度来看，我们与tolebrutinib做了完全相同的试验，并且在不到一年的时间内完成。因此，我们认为即使在当前环境下，这仍然是可行的。
好的。在最后一分钟，关于管线的其他部分，还有什么需要我们关注的吗？
是的。我们将把另一个分子推进到临床，这将是一个新的靶点。我们改变了策略，不再披露靶点，主要是出于竞争原因，但我们对此感到兴奋，并将继续开发强大的管线。我还想提到通过与Acceleran合并获得的lonigutamab，我们认为它具有差异化机制。问题在于如何将其转化为患者的实际益处。我们仍在评估，一旦确定前进方向，将会分享。
太好了。非常感谢。Martin、John，感谢你们的时间，很高兴与你们交流。
谢谢。感谢邀请我们。
谢谢。不客气。