身份不明的发言人
Fred Aslan（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
Josh Schimmer（Cantor生物科技股票研究）
好的，我想我们可以开始了。欢迎大家。我是Cantor生物科技股票研究团队的Josh Schimmer。非常高兴向大家介绍来自Artiva生物治疗公司的首席执行官Fred Aslan。他将为我们概述项目情况，我感觉在这次会议中我们会多次讨论到flu psi。那么，你能否先为我们介绍一下Artiva正在进行的工作以及目前的阶段。
太好了。首先介绍一下背景，我们成立于2019年。我们专注于NK细胞疗法。我们的故事主要有三个要素。第一，我们的NK细胞疗法是一种非基因修饰的NK细胞。由于它是非基因修饰的，我们将其与单克隆抗体结合使用。这样，单克隆抗体负责靶向，NK细胞有机会增强ADCC（抗体依赖性细胞毒性），从而获得比单独使用单克隆抗体更强的B细胞杀伤效果。因为我们不进行基因修饰，所以在制造和CMC（化学、制造和控制）方面具有显著优势。
我们从脐带血单位中获取NK细胞，从一个脐带血单位可以生成数千个含有10亿个冷冻保存NK细胞的小瓶。我们的小瓶保质期为3到4年，而且我们的小瓶中的NK细胞已经准备好用于输注。只需5到10分钟的静脉推注。Josh，这实际上是细胞疗法中最接近生物制剂的。第三个要素是，NK细胞在许多方面与其他疗法不同，特别是NK细胞比所有利用T细胞的疗法更安全。
无论是自体CAR-T、异体CAR-T还是T细胞衔接器，都有报道称这些疗法会引起CRS（细胞因子释放综合征）。而NK细胞的一个特点是，你可以获得非常强的杀伤效果，同时不会出现这些其他T细胞疗法常见的副作用。我们在肿瘤领域进行了大量的临床工作，可以详细讨论。目前我们正在自身免疫领域进行几项不同的试验，探索多种适应症，我相信我们会谈到这些。
在你的回答中，你提到了Allonk平台可以做到而其他平台做不到的事情。在B细胞耗竭领域显然有很多创新，从CAR-T到双特异性抗体，甚至可以考虑FcRn。考虑到医生或患者在实际应用中的便利性，这取决于他们所处的环境，这是一个重要的变量。Allo NK产品的特点或能实现的目标是什么？其他产品可能无法达到这一点。你觉得你们在这个领域的位置在哪里？
对。我们喜欢从疗效的角度来思考这个问题。随着大家开始分享和生成数据，我们会看到不同产品的疗效范围会有所不同，同时我们也会看到安全性范围的不同。这意味着你可以想象一个世界，有些疗法会比其他的更有效，有些疗法会比其他的更适合在社区环境中使用。当我们思考Allo NK的优势时，实际上是追求高度的疗效，因为这是我们从肿瘤学经验中看到的，B细胞杀伤效果可以非常显著，同时我们也追求一种安全性，使我们的疗法能够在社区环境中使用。
我们认为这非常有趣，因为自身免疫领域非常广泛，涉及许多不同的适应症。在某些适应症中，中度至重度疾病的患者住院一段时间是非常合适的。而在其他适应症中，患者通常不会这样做。因此，我们认为我们可以通过选择那些能够发挥我们已证明的安全性和强效B细胞耗竭效果的适应症来取得最佳效果。好的，那么也许先从疗效方面开始，因为竞争领域也在发展。我们稍后会与Cavaletta讨论他们的无淋巴清除方法及其对医生的吸引力。那么回到Allo NK的特点，它确实包括氟达拉滨和环磷酰胺以及利妥昔单抗，帮助我们理解这个方案的安全性，以及医生对这个方案的整体舒适度或不适感。
好的，很好。我认为关于flu psi有很多错误信息，我认为在我们有更多数据后，我们会更好地理解这一点。所以人们试图理解。我认为关于flu psi的担忧最初来自于人们观察到自体CAR-T（这是第一个使用flu psi的疗法）时，他们意识到自体CAR-T最好在医院环境中使用。
对。所以当人们想到，好吧，使用flu psi的自体CAR-T是在医院环境中进行的。问题是，为什么自体CAR-T在医院环境中使用？是因为flu psi，还是因为自体CAR-T的本质及其如何杀死B细胞？我们有机会因为NK细胞具有非常良性的安全性。这在所有NK细胞试验中都有体现。我们有机会将flu psi的效果与患者身上发生的其他事情分开。
因此，这让我们对flu psi的作用和不作用有一些独特的见解。首先谈谈为什么我们使用cy flu。首先，我认为我们还没有看到任何不使用cy flu的细胞疗法试验是成功的。这里或那里有一些报道，或者可能有一些小样本的数据集。但到目前为止，我认为cy flu对任何细胞疗法都很重要，因为第一，它可以防止免疫系统排斥或攻击异体细胞疗法。
我们已经证明，在我们的实验中，我们的NK细胞疗法通常持续一周左右。这解释了我们的每周给药方案。cy flu使NK细胞在每次给药后存活一周，从而让我们有机会产生效果。cy flu的第二件事是它显著减少了B细胞负担。你可以在一些早期的shed论文中清楚地看到这一点，他证明了在治疗时给予cy flu后，B细胞在外周血中基本上被耗竭，甚至在自体CAR-T在外周血中检测到之前，这表明cy flu提供了一种初始的“地毯式轰炸”效果。
现在，我们知道cy flu可以暂时耗竭B细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。但这是非常短暂的，对吧？所以你需要一种能够深度耗竭的药剂来做到这一点。现在，关于cy flu本身，接下来的问题是，好吧，我们理解为什么它是有益的。我们理解那些试图消除cy flu的人面临的风险是他们的疗效不会那么好。那么，是什么让我们对cy flu的安全性感到放心，认为它不会成为临床或商业上的障碍？首先，我们使用的cy flu剂量实际上非常低。以环磷酰胺为例。
风湿病学家使用的剂量各不相同。PSI的最低推荐剂量是所谓的urolupus方案，使用大约3克PSI。我们使用的PSI剂量，并且我们在方案开始时使用一次，实际上是这个剂量的一半。所以我们从已经被认为非常安全的PSI剂量开始。至于flu，风湿病学家不习惯使用氟达拉滨。但如果你回顾文献，你会发现一些论文甚至有一章提到，数十名患者使用了与我们相同的flu剂量，我们只用一次，但他们每月使用一次，持续六个月。
那一章的结论是，它相当耐受。问题是它的疗效不太好。所以我们讨论的是使用一次cy flu。当你观察cy flu对免疫系统的影响时，它实际上是非常短暂的。持续大约两到四周。在这段时间里，我们试验中的大多数患者都在使用预防性抗生素、抗病毒药和抗真菌药。所以当你考虑cy flu对患者的实际风险时，实际上被夸大了，因为人们无法单独看到cy flu的影响。
最后我想说，我们的目标。我们经常在真空中讨论cy flu。我们说，你喜欢cy flu还是不喜欢cy flu？我认为这不是正确的问题。正确的问题是：我们使用RNK细胞来增强单克隆抗体的活性。所以当你加入cy flu时，治疗患者的医生是否会因为使用cy flu或不使用cy flu而对患者的管理有所不同？因为我认为，如果医生对使用cy flu的患者的管理方式与不使用cy flu但接受利妥昔单抗和我们的疗法的患者的管理方式非常相似，那么患者是否使用cy flu又有什么关系呢？时间会证明一切。
我们必须生成更多的安全性数据。重要的是，我们必须生成疗效数据。同样重要的是，其他人必须尝试不使用cy flu的细胞疗法，这样我们才能讨论他们是否获得了相同的疗效，或者因为对cy flu的担忧而牺牲了疗效。
所以你们基本上有四个治疗组成部分，甚至更多需要考虑。环磷酰胺。是否包括它？如果包括，合适的剂量是多少？氟达拉滨。是否包括它？合适的剂量是多少？利妥昔单抗。当然还有Allo NK细胞。当你们试图在完美的安全性和强效疗效之间找到平衡时，你们如何思考每一个杠杆，确保你们是最优的？你们是否需要氟达拉滨？因为你们已经有利妥昔单抗了，回答这些问题。
是的。让我们思考一下这些组成部分。首先从利妥昔单抗开始。因为我们的Allo NK的目标是增强单克隆抗体的疗效。单克隆抗体在过去20年中已经优化。无论你看到的是CD19还是CD20，无论是什么CD20，业界已经达成共识，即每隔14天给予1克单克隆抗体。单克隆抗体如何起作用？它最重要的作用机制之一是通过利用内源性NK细胞来驱动疗效。我们了解到，当我们给予非常高剂量的外源性NK细胞时，我们确实增强了单克隆抗体的疗效。所以这是一个组成部分。在这个组合中，目标是使用单克隆抗体。我们完全按照标签建议的方式使用它。然后我们加入高剂量的NK细胞，以增强单克隆抗体的活性。cy flu的给予是为了让NK细胞能够真正发挥作用。
我们使用的cy flu剂量与传统细胞疗法中使用的剂量相同。所以我们并不认为多种药物的使用方式会让你不知道如何比较它们。因为我们知道单克隆抗体单独的作用。我们进入的适应症中，单克隆抗体已经被广泛使用。所以如果你想了解，这是单克隆抗体单独的作用，这是你们的方案的作用。我们寻找的是单克隆抗体单独的作用与我们方案作用之间的显著差异。
当你观察cy flu的作用时，许多临床试验已经表明，cy flu可以在B细胞耗竭和疗效方面给你带来短暂的好处，但这种好处会消失。但cy flu的目标，正如我之前提到的，是初始时对系统进行“地毯式轰炸”以减少B细胞，并给Allo NK更长的存活时间。所以最终，我们确实理解人们会问的第一个问题是，在疗效方面，你们是否比单独使用单克隆抗体更好？我们必须证明，单克隆抗体是长期使用的，而我们试图证明的是，通过一次治疗，我们可以获得很大的好处。
所以你们寻找的是比单克隆抗体单独使用更持久的疗效。第二件事是，我们知道对单克隆抗体的反应率相对较低，而我们试图追求更高的反应率。因此，在此基础上，我们应该清楚地看到我们比单独使用单克隆抗体产生的额外疗效。
你提到两到四周的预防性抗生素、抗真菌药和抗病毒药。这在社区环境中有点挑战，你认为治疗医生或患者对这种方案的接受度如何？这可能是你们最近提供的入组更新和关于这种方案接受度的见解的一个很好的过渡。
是的。在临床试验的早期阶段，如果你问我，我们的主要研究者（PI）们经常问的问题是什么。那些没有淋巴清除经验的PI们会问，这些患者感染的风险有多大？因为这是淋巴清除的一个担忧。所以我们做的是让他们可以选择。我们一直让他们可以选择是否使用预防性药物，如果这让他们更放心的话。如果你有一个严重的自身免疫性疾病病例，医生正在用某种可以显著改善病情的疗法治疗你，我认为同时使用预防性药物也是合理的，如果这让医生感到放心的话。
我认为我们正在寻找的是，这也是为什么我们年底将要分享的一些数据会非常有意义。我们试图回答的问题是：假设你治疗了一群患者，使用cy flu、单克隆抗体和NK细胞，你说这是相当安全的。但这些患者中有多少人因为发烧而必须住院？仅从利妥昔单抗的经验来看，我们知道有大约5%到10%的严重感染发生率。
有记录。所以问题是，你们是否与这些生物制剂的表现一致，或者明显更高？因为如果明显更高，那么使用cy flu是有代价的。但如果没有，我认为你们要看两点。一是总体住院率，二是住院的严重程度。所以我对整个领域的细胞因子释放综合征（CRS）的一个担忧是，如果你有发烧，一级CRS只是发烧。但问题是，你如何处理这个发烧？你是否立即给予托珠单抗？研究表明，如果你在自体CAR-T的背景下有发烧，并且立即给予托珠单抗，CRS不会升级，而且会相当安全。
现在，如果你不给予托珠单抗，只是让患者忍受细胞因子释放综合征，问题是它是否会升级，以及升级的速度有多快？我们从erlog的研究中知道，他们对托珠单抗的使用相当积极。大多数情况下，只要患者发烧，他们实际上就会给予托珠单抗，因为他们不希望看到患者病情升级。现在，在尝试在社区环境中使用这些疗法的情况下，你是一个社区医生，你不是在医院环境中治疗患者。
你在输液椅上治疗他们，然后送他们回家，然后他们在半夜打电话给你说发烧了。这时你该怎么办？你是否必须把他们带回来，因为发烧了，你想确保安全，所以必须给他们托珠单抗？或者你可以像处理cy flu和利妥昔单抗一样处理，说，好吧，我先给你泰诺，看看情况如何。只有在情况令人担忧时，我才必须把你带回来。
因为这最终是你们需要在社区环境中使用的目标产品特征。有门诊环境，如果你去一个三级医疗中心，有一个叫做门诊大楼的建筑。一种情况是在那里治疗某人，然后送他们回家，每六个小时打电话看看情况如何。另一种情况是真正在社区环境中，有一个独立的社区诊所。你在输液椅上治疗患者，然后送他们回家，值班的人要么是那个医生，要么是那里的护士。
所以我们正在尝试看看我们是否能生成安全性数据，使我们的疗法与这种真正的社区环境应用兼容。
那么给我们介绍一下入组的最新情况，然后我们开始讨论年底会看到什么样的数据以及如何解读。我们可能会非常关注安全性。我们会寻找免疫重置的迹象。但你们也已经有利妥昔单抗在方案中，为我们调整。也许，是的。
在入组方面，我们在上一次新闻稿中分享了我们有超过十几个中心。我们已经入组了超过十几个患者。我很高兴地分享，在早期阶段确保中心实际上非常困难，因为我们接触的是自体CAR-T中心。正如我们多次讨论的，让一个三级医疗中心接受风湿病领域的自体CAR-T试验实际上非常复杂，因为你需要免疫学、风湿病学与肿瘤学沟通，你必须组织所有这些合同。我们发现，在敲门之后，他们已经忙于许多已经在这方面取得很大进展的领先公司，我们需要很长时间才能确保中心。
由于我们产品的安全性，我们了解到我们可以通过超越这些自体CAR-T中心来提高效率。这解释了为什么我们的入组和中心激活实际上已经加快。所以我们在这方面做得很好，我们有信心随着时间的推移，我们会生成一个强大的数据集。
明白了。好的。那么12名患者入组。关于年底会有多少患者的数据，或者是否会基于随访时间，只分享达到一定时间段的患者的数据，有没有早期的预测？只是想开始规划一些下一次的更新，然后进入2026年，我们预计会有什么。
我们有超过十几个患者接受了治疗。你看到我们与自体CAR-T的区别是，很多时候你入组一个患者，但从入组到药物可用并接受治疗之间有一个等待期。对我们来说，一旦你入组，下周就可以来接受药物，因为它是现成的。所以每当我们谈到患者入组时，基本上是指他们接受了治疗，因为没有延迟。我们还没有确定具体会分享多少患者的数据。但我们之前的指导是，正如我们之前分享的，超过十几个患者接受了治疗，涉及多个不同的适应症。
现实是，很难从任何一个适应症中的1、2或3名患者中做出疗效判断。所以我们分享数据的方式是，我们将在年底前汇总我们已经生成的数据，在可以汇总且有意义的领域。我认为有两个地方是有意义的，一是B细胞耗竭，试图展示我们耗竭B细胞的效果如何。第二个是安全性方面，因为无论你追求什么适应症，安全性应该是相似的。
所以我们计划分享这些数据，作为我们故事构建的一部分，包括MOA（作用机制）按计划工作。安全性特征与我们一直说的社区环境一致。我们在年底前要做的另一件事是宣布我们正在推进的主要适应症。你看，现在我们领域的一个问题是，我们中有许多人都在追求深度B细胞耗竭，我们都在研究各种不同的适应症，这让我们每个人都没有机会脱颖而出。
我认为我们的一些自体CAR-T同行做得很好，Kyverna现在有一组他们正在追求的适应症。Caballetta也一样。我们也想宣布一个我们正在追求的适应症，并有机会从其他领域中脱颖而出。因为最终我们都需要追求一个我们对其疗效和安全性相对于标准疗法感到兴奋的适应症，这将使其非常有吸引力。所以在我们年底宣布这个适应症之后，接下来的想法是在明年上半年，我们将分享在该适应症中入组的一部分患者的疗效数据，这样我们就可以比较标准疗法在该人群中的作用与我们的疗效。
这样人们将对该适应症中疗法的疗效和安全性有一个完整的了解。真正脱颖而出的方式是让投资者能够看公司时说，我理解疗效，我理解安全性，我理解他们需要什么才能获得BLA（生物制品许可申请），我理解他们在这场竞赛中相对于其他人的位置。所以我们认为，如果我们能很好地展示进展，生成正确的数据，这些事情的结合将让我们有机会脱颖而出。
当我们看B细胞耗竭时，我们是否在寻找伴随免疫重置的耗竭？我们如何定义免疫重置？或者你如何定义。
对。我认为我们会说，从生物学上讲，免疫重置是指你非常深度地耗竭B细胞，然后当它们重新生成时，它们以更幼稚的表型重新生成。Sheth描述的方式是，如果你这样做，你会看到自身抗体的减少。一些自身抗体可能仍然存在，因为浆细胞没有被清除，如果你使用CD19或CD20，但你会看到一定程度的临床症状是有意义的，而且患者已经停用了大部分药物。
我认为，随着领域的成熟，我们之所以对B细胞耗竭和免疫重置大做文章，部分原因是我们在寻找疗法实际起作用的早期线索。但现实是，如果我带着B细胞耗竭来找你，并展示细胞以更幼稚的表型回来，你会说，这很好，但这些患者实际上情况如何？他们在用什么药物？所以我不知道一年或两年后，我们是否会如此多地谈论B细胞耗竭和免疫重置，而是会看实际的反应率和FDA可以使用的实际终点，我们会将这些与实际的标準疗法进行比较。
它的生物学将非常有趣。但它不会成为我们是否真的拥有非常引人注目的东西的决定性因素。
当你说与标准疗法相比时，你指的是什么标准疗法？你们在初始方案中包括利妥昔单抗，这是否意味着需要更长时间才能出现这种差异化？或者你认为你们可以生成一个数据集，既优于标准疗法（如果你不将其定义为利妥昔单抗），也优于利妥昔单抗单药治疗？这是LONK方案的一个组成部分。所以，首先，我想说每个人总是会问的问题是，你们比利妥昔单抗多做了什么？
对。显然，我们必须展示我们所做的比单克隆抗体单独好得多，因为单克隆抗体在许多这些适应症中不是标准疗法。有比利妥昔单抗更好的疗法。所以我认为，虽然从机制的角度来看，展示与单克隆抗体相比的差异很重要，但更重要的是试图展示你们比每个适应症中最好的标准疗法更好。所以你问，什么是标准疗法？这取决于适应症。
无论是最好的标准疗法，无论患者在没有这波深度B细胞耗竭疗法的情况下能达到的最佳反应率是什么，你们都要与之比较。因为希望这波深度B细胞耗竭领域，我将其视为一波浪潮，将席卷每一个适应症。所以有一个非常大的市场。大多数现有的疗法都有机会。但问题是，你们在主要追求的适应症中的目标产品特征是什么？它必须比该适应症中的标准疗法好得多。
也许我们可以借用肿瘤学领域的一些文献，给我们一种信心，即该方案在自身免疫中的应用将能够提供深度B细胞耗竭，从而真正持久地使患者受益。
很好。我认为我们需要做的一件事是，多年来人们一直对NK细胞感到兴奋，但我们有点忘记了该领域发生了什么。我认为如果你回顾过去五年，我们成功证明的一件事是，我们进行的每一项试验实际上都非常成功。我们进行了一项利用RNK细胞与利妥昔单抗治疗侵袭性NHL患者的试验，我们展示的完全缓解率与自体CAR-T相当。
我们最近展示了该疗法的持久性，我们还没有达到中位缓解持续时间，但我们已经达到19.4个月。19.4个月。我们必须意识到，人们一直在说，哦，NK细胞没有持久性。人们一直在说的是，在大多数NK细胞试验中，因为你没有足够深度地耗竭B细胞，你没有获得很好的反应。所以疾病会进展。在我们的案例中，在我们的经验中，我们实现了高完全缓解率和良好的持久性。这是与CD20生物制剂一起。我们与Afymed进行了一项试验，这是一种CD30生物制剂，用于霍奇金淋巴瘤。
同样，B细胞，霍奇金淋巴瘤。在那里，我们也能够展示非常高的完全缓解率和良好的持久性。所以我认为我们已经能够证明，从机制上讲，当你只使用单克隆抗体，比如利妥昔单抗在侵袭性NHL患者中，你永远不会获得与我们完整方案相同的完全缓解率和持久性。与AFIMAD药物一样，当他们尝试将其作为单药治疗时，反应率非常低。但当你将其与RNK细胞和我们的方案结合时，反应率非常高，而且非常持久。
所以如果机制是深度B细胞耗竭，这是一个多么好的试验场。在B细胞癌症中测试这一点，如果你没有杀死所有已经转化的B细胞，疾病肯定会进展。所以我们试图将这一经验带入自身免疫领域，我们从一种在B细胞耗竭方面已经显示出相当强效的方案开始。并且有机会展示比其他疗法更安全的安全性。
你们是否觉得需要与CAR-T在持久性上匹配，或者Allo NK方法带来的优势是否允许更多的灵活性，如果患者开始复发，比如一年或两年后，可以回来接受另一种更容易耐受的药物？
不，我们不这么认为。我们认为不需要与自体CAR-T相同的疗效水平。自体CAR-T需要一个更复杂的治疗模式，而我们正在做的则不需要。所以我们认为，在社区环境中使用我们的方案的门槛会更低，因为我们是现成的，可以给予NK细胞。而且因为我们接受了淋巴清除，你可以多次进行。在我们的当前方案中，我们首先治疗患者，然后医生和患者有机会在六个月后进行第二个周期，如果他们还没有达到他们希望的疗效水平。
所以我们希望看到大多数患者从一个周期中受益，但协议因为药物的使用灵活性，已经允许患者在六个月后接受第二个周期。随着时间的推移，随着我们优化多次给药的概念，这会是你每12、18、24个月接受一次的东西吗？或者如果第一次给药没有达到你期望的效果，你会接受第二次给药吗？底线是，不。
重要的是整体目标产品特征。在给定的安全性特征和你可以多次给药的灵活性下，疗效的适当程度。
当你们确定一个目标适应症，主要适应症时，你们认为你们离拥有足够强大的数据集以开始考虑关键试验还有多远？因为我们从该领域看到的是非常快速的关键试验，实际上是非常小的关键试验。
对。是的，这是我们认为我们拥有的一个优势，即我们在自身免疫领域开始时使用的剂量和方案已经在肿瘤学中显示出活性。所以我们的试验从每次给药10亿个细胞开始，最高剂量是每次40亿个细胞，两个剂量水平。我们在肿瘤学中测试了这两个剂量水平。它们的效果相似。我们将看看在自身免疫背景下的结果。但很棒的是，由于安全性特征，不需要做很多优化。
所以回答你的问题，是的，我们希望在我们定义适应症并生成我们需要的数据时，我们已经在生成我们希望一直采用的治疗指数内的数据。
好的。我们期待今年年底和明年的大更新。Fred，非常感谢你与我们分享Artiva的故事。
谢谢邀请我们，Josh。
谢谢大家。