身份不明的发言人
John Cox（总裁兼首席执行官）
Erick J. Lucera（首席财务官）
身份不明的参会者
Mike Oltz（摩根士丹利）
现在开始。
好的。各位早上好，感谢大家参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是Mike Oltz，这里的生物技术分析师之一。很荣幸为大家介绍Dyne Therapeutics的团队，包括坐在我左手边的总裁兼首席执行官John Cox，以及最左边的首席财务官Eric Lucera。在开始之前，我需要快速宣读一份免责声明。关于重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures，如有任何问题，请联系摩根士丹利销售代表。接下来，我想请John先做一些介绍性发言，以便不熟悉公司的人了解情况。
好的，谢谢Mike。我们也会发表一些前瞻性评论。很高兴见到你。或许我可以先介绍一下公司以及我们目前的状况，因为这对我们公司来说确实是一个重要的时刻。坦率地说，我们一直在等待这个时刻，我们中的许多人加入公司是因为我们想打造一家专注于神经肌肉疾病的纯业务公司。我们正处于实现这一目标的关键时刻。我之所以说处于关键时刻，是因为我们目前有两个主要项目，我相信我们会谈到DMD和DM1，它们都处于注册性队列阶段。
由于这两个项目都采用加速审批途径，这意味着我们可能在2027年将这些产品商业化。事实上，DMD项目我们计划在2027年初上市，两个项目在商业化方面的协同效应非常显著。这意味着我们可能很快就能产生收入。最近另一个重要进展是，我们有意组建了一支管理团队，他们不仅能够筹集资金（Eric Lucera最近就做到了这一点），还能够管理和分配资金，同时这支团队有能力在短期内产生收入，这需要特定类型的领导团队特质。
我觉得我们已经组建并到位了这样的团队。最后一点是，我们的平台正完全按照我们的预期发展。我很乐意详细谈谈这一点，但正是这个平台不仅带来了两个后期阶段的项目，现在我们还有处于临床前或IND申报准备阶段的项目，这使我们能够逐步构建平台和产品线。因此，现在我们已经成为一家全面整合、专注于神经肌肉疾病的纯业务公司。
我们目前的状况非常好。我们对未来一年半感到非常兴奋。
有很多值得期待的地方。或许我们可以从平台开始，因为它是基础，也是所有发现的驱动力。请谈谈Force平台以及它为何如此适合。
好的，我很乐意。Force平台确实是公司的核心竞争力。首先我想说的是，在这个行业中，有时人们会克服一些重大的生物技术障碍，然后就会出现治疗方法的爆发式增长。这样的例子虽然不是无数，但也有一些。在我们的行业历史中，过去10年的一个重大技术障碍是如何将基因药物递送到组织中。人们知道相关的遗传学信息。我们中的许多人多年前就研究过针对DM1等疾病的反义寡核苷酸（ASO）。
问题是无法将足够的基因药物递送到组织，特别是关键组织中。在这种情况下，必须递送到数十亿个关键的肌肉细胞，还需要递送到中枢神经系统（CNS）。第一代递送技术往往侧重于靶向转铁蛋白1受体的单克隆抗体。大自然为我们提供了一个完美的受体，用于将有效载荷（在这种情况下是铁）转运到细胞中。科学家们已经弄清楚如何使用单克隆抗体占据该受体，并将有效载荷转运到细胞中。有时他们设计用于中枢神经系统，但通常无法到达中枢神经系统。
但这种方法的挑战在于，当占据该受体时，会阻断铁的转运，导致贫血，从而限制给药剂量。Dyne的科学家们所做的工作非常有趣。他们的思路是：如果我们设计一个抗体片段（Fab），靶向转铁蛋白受体的特定表位，并且不长期占据该受体，以避免贫血问题，同时高效地将有效载荷转运到细胞中，会怎么样？这样是否能够实现高剂量给药，不仅到达肌肉细胞，还能到达中枢神经系统？我们在动物和人体中的数据表明，我们肯定能到达肌肉细胞，而且可能甚至能到达中枢神经系统。
因此，这是下一代平台的一个阶段性突破，并在我们的临床工作中得到了验证。
我们来谈谈其中一个项目，DNY101用于DM1。或许可以先谈谈为什么选择靶向DM1，以及它的市场机会有多大。
首先，DM1是一种可怕的疾病，在美国约有4万人患病，欧洲可能另有5.5万人。对于罕见病来说，这是一个较大的患者群体。目前针对这些患者没有任何治疗方法。这个疾病的发病机制在很多方面都很特殊，归根结底是细胞核内的核心剪接异常，导致许多不同基因的错误剪接。因此，患者会出现各种不同的症状。有些人多年前研究过DM1的ASO疗法，但问题在于无法将足够的药物递送到关键组织。
我们的Force平台能够将ASO有效载荷递送到细胞核，以解决剪接的核心病理生物学问题，同时使用Fab片段到达肌肉和中枢神经系统。因此，在某种程度上，我们的平台就是为解决DM1的异质性和核心生物学问题而设计的。
明白了。这自然过渡到我们现在在临床上看到的结果。关于Achieve研究，你们已经提供了一些更新。能否谈谈从该研究中获得的关键结论或学到的东西？
好的。Achieve研究是一项多剂量递增研究，我们主要通过活检和评估剪接校正来确定剂量。最终我们确定，在6.8毫克/千克的剂量下，我们开始看到我刚才描述的对疾病多种特征的广泛影响。这非常令人兴奋。其中一些影响是通过一个简单的测量指标——视频手部张开时间（VHOT）来评估的，即受试者在一定时间内张开手并使中指接触桌面的能力。
我们看到该指标有40%的改善。这是临床效果的早期指标，预示着更有意义的临床效果。更有意义的指标包括定量肌肉测试，即根据一套标准方法测试上肢和下肢的力量。我们在6个月时观察到力量有10%的改善，12个月时达到20%的改善。这是肌肉力量的显著改善。然后我们还观察了时间功能测试，即评估肌肉协同工作的能力。
例如5次坐立试验、10米步行/跑步试验，这些指标也有显著改善。最后一个真正引起我们注意的是患者报告结局，使用MD High量表进行评估，其中有6个分量表涉及中枢神经系统相关特征。这些分量表有显著变化，我们看到多个中枢神经系统相关分量表有大约40%的改善。这表明我们的药物到达了肌肉，并且可能到达了中枢神经系统。正如我提到的，该疾病的中枢神经系统影响着大量患者，往往是他们生活中最致残的方面。
Achieve多剂量递增试验的数据确实令人印象深刻，这让我们有信心推进6.8毫克/千克剂量的注册性队列研究。
或许可以谈谈注册性队列，你们在策略上做了一些调整，能否详细说明一下？
好的，我们确实做了调整。当我们开始注册性队列研究时，首先将其作为加速审批途径。在该途径中，你可以使用分子替代终点作为预测指标，或者使用所谓的中间临床终点，该终点可能不具有临床意义，但却是某种反应的早期指标。我们选择剪接校正作为分子替代终点，并开始推进，因为它是到达核心病理生物学的最佳指标。
当我们最近与FDA召开C类会议时，他们回复说，使用剪接指数作为终点是一种新的替代终点，需要更多时间验证。我们提出的替代方案是——很高兴团队能够利用MAT研究的数据——使用VHOT作为中间临床终点，我刚才描述过这个指标。因此，我们转向了这个中间临床终点。我们不必回溯，只需对方案进行修订。
这对我们来说是一个有意义的转变，对投资者来说也是如此，因为我们之前一直专注于剪接。但积极的一面是，我们能够务实调整并转向VHOT。我们现在的注册性队列研究已将患者数量增加到60名，目的是在VHOT上获得统计学显著性，同时我们也会在剪接校正上获得统计学显著性。我们认为，凭借这个样本量，我们还会在其他多个具有临床意义的指标上看到良好的趋势。
有道理。你们与FDA进行了沟通并提交了方案修订。是否收到了FDA的反馈或认可？在这方面还有什么后续步骤，还是已经完成？
我们已向FDA提交了方案修订。对于这类方案修订，FDA没有要求必须回应。因此，在监管流程方面没有其他更新。我可以告诉你的是，一切都在按计划执行。请记住，注册性队列只是我们整体监管计划的一部分。因为第二部分是进入确证性试验，我们之前告诉大家将在明年第一季度启动，很快就会开始。
回到注册性队列，你们计划在明年年中获得数据。对于审批，是否只需要达到VHOT的主要终点，还是其他终点对构建整体情况也很重要？
对于加速审批，需要VHOT达到统计学显著性。我们对剪接校正的统计学显著性也有信心，我认为这对FDA来说肯定是补充且重要的。除此之外，对于加速审批，还需要看到合理的趋势。我们的多剂量递增数据显示，这些趋势非常明显，无需费力寻找。因此，我们预计60名患者的数据会显示这些趋势。我还要补充一点之前没有提到的，在与FDA召开C类会议后，我们获得了突破性疗法认定。
明白了。投资者有时会问，你们的竞争对手是否也将VHOT作为主要终点，他们的注册性队列患者数量比你们多。这是否存在风险？
听着，这是一个新兴市场，目前还没有获批药物。我们采取一种监管途径，其他人采取另一种。很难直接比较，但我可以尝试分析一下。首先，当我们谈论患者数量时，我们的注册性队列有60名患者，药物组与安慰剂组的比例为3:1，因此药物组的患者数量相当可观，而不是75名药物组对75名安慰剂组的设计。此外，该研究的多剂量递增部分已有56名患者，其中绝大多数已递增至6.8毫克/千克剂量并继续参与试验。这构成了一组实质性的数据。
因此，综合来看，这不是一个小型试验，而是一项针对罕见病的100名患者的加速审批试验。我认为这使我们能够提供差异化的数据，特别是在剪接方面，因为没有人能提供我们将要展示的剪接数据，以及我刚才描述的所有其他数据。
能否谈谈扩展队列的入组情况是否符合预期？
我想回顾一下，我记得我们在第二季度末提供了最新指导，距今并不久。我们不会提供季度内的进展更新或评论。入组工作正在推进。正如我提到的，第一季度我们也将启动III期试验。因此，所有工作都在向前推进。
你刚才提到确证性研究将在明年第一季度启动。能否谈谈你对研究设计的想法，比如终点指标等？
我们对此感到兴奋，原因有很多。我想强调一点：正如我提到的，加速审批试验我们认为会有一组相当全面的数据，表明在6.8毫克/千克剂量下实现的剪接校正水平不仅能改善肌强直，还能在各个方面带来具有临床意义的改善，这将有助于我们在加速审批的产品标签等方面实现差异化。这是我们的信念。III期试验提供了进一步差异化的机会。在III期试验中，我们不打算将其设计为肌强直VHOT试验。
我们希望关注对患者真正具有临床意义和重要性的方面。从我们目前呈现的数据来看，我认为我们的首席医疗官Doug Kerr及其团队有多种选择，比如五次坐立试验等有意义的时间功能测试，FDA关注这些指标。10米步行/跑步试验也是我们可以在III期评估和纳入的终点类型。此外，我们还有机会进一步评估MD High量表和中枢神经系统分量表，并在中枢神经系统方面开展更多探索性工作。
因此，我认为这将是一项具有决定性意义的III期试验。
关于终点指标的时间安排，12个月是否合理，还是可能6个月？
我们尚未公布。由于获得了突破性疗法认定，我们正在与美国及全球监管机构进行沟通。在启动试验设计之前，我们会让大家知道试验设计的具体情况，包括时间安排。
有道理。关于竞争对手，显然有一家竞争对手正在进行III期试验。你提到了剪接等差异化点，还有其他方面吗？
从差异化角度，我可以分为几个方面。剪接当然是一个重要特征。中枢神经系统也非常重要，我认为其他公司的药物无法到达中枢神经系统。事实上，我认为他们也声称无法到达中枢神经系统。如果你与任何临床医生交谈，就会知道中枢神经系统方面的影响非常重要。第三个方面是安全性。
我们的Fab片段设计旨在实现有效载荷的高剂量递送（6.8毫克/千克），同时避免出现持续性贫血。我想指出的是，对于这些患者，中枢神经系统和身体方面的一个症状就是疲劳。如果再加上贫血，那将是个严重问题。因此，我认为在这三个方面，以及剪接最终带来的差异化功能获益，随着数据的积累，我们有机会实现真正的差异化。
有道理。另一个问题是，当竞争对手可能同时获得完全批准时，加速批准的影响如何，你怎么看？
我们已经聘请了商业负责人和团队。他们显然一直在与支付方沟通，我们也与临床医生进行了交流。如果加速批准标签有有意义的数据支持，那么它并不是劣势。我希望我已经说明我们应该会有这样的数据，然后我们可以在标签中描述这些获益。我们将公布这些数据并公之于众。临床医生不关心审批途径，他们关心药物的作用和数据。
我们向支付方展示的是我们有获批药物，不应处于任何劣势。
有道理。归根结底还是数据。关于DM1项目，在明年第一季度启动III期试验和明年年中获得数据之间，还有其他我们应该关注的更新吗？
我们一直在描述我们的“2-2-1”计划或方法和里程碑。我们有两个项目将公布顶线数据：DMD项目的顶线数据将在今年年底公布，DM1项目的顶线数据将在明年年中公布。除此之外，我们将有两个BLA申请，到2027年初我们应该会启动DMD的上市。这就是“2-2-1”计划。我们强调这一点是因为，基于Eric最近筹集的资金以及他在资本管理和预算方面的整体纪律，我们认为这一时间框架的现金跑道可以持续到2027年第三季度。到2027年初我们可能已经开始产生收入。因此，这对大家来说是一系列不错的更新。
你们肯定会很忙。
是的。
或许我们可以深入谈谈DMD项目（DNY251），先从未满足需求和市场机会开始。
好的。很高兴你提到这个项目。我知道DMD最近经常出现在新闻中，主要是关于基因治疗及其安全性问题。我想指出的是，即使不考虑这些，该领域缺乏的是疗效。对于不了解这种疾病进展的人来说，它是毁灭性的。男孩们到8、9岁时，身体机能迅速下降。他们之前可能有缓慢的身体改善，然后急剧恶化，以至于无法从地板上站起来。
到11、12岁时，他们不得不坐轮椅。到24、25岁时，他们会死亡。这是不可避免的，非常可怕。市场上没有任何药物能显著改变这一进程，完全没有。因此，未满足的需求非常巨大。我们专注于最常见的突变类型——外显子51跳跃，约占患者群体的13%，美国约有1600名男孩。
关于这个细分市场，目前的标准治疗是eteplarsen，一种裸PMO。我们的目标是我们的PMO。这些患者的用药依从性较差，可能只有四五百人在用药，还有几百人已经停药，另外四五百人最多可能只使用一些类固醇。因此，他们的医疗需求未得到满足。如果他们使用eteplarsen，需要每周通过静脉输液港给药，存在感染等风险，非常困难。
我们的药物不同之处在于，我们在20毫克/千克和10毫克/千克剂量下看到的数据显示，在6个月、12个月甚至18个月时，患者的状况持续改善，而不仅仅是减缓下降。正如我刚才描述的，这是基线水平上的改善。虽然这是小样本患者数据，这也是我们进行注册性队列研究的原因，但我认为没有人公布过基线改善的数据。其他人的数据都是关于如何比其他药物更好地减缓下降。我们关注的是功能改善。我们的产品似乎能够实现这一点。希望在接下来的几个月里我们能够证明这一点。
你们预计在今年年底公布注册性队列数据。能否谈谈重点是什么，以及你们的信心程度？
这也是一个采用加速审批途径的项目，并且有先例可循。因此，我们对这条路径非常有信心。加速审批的标准已经确立，即抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的改善作为生物标志物。我们在数据中看到，在短短6个月内，经肌肉含量调整后的抗肌萎缩蛋白水平达到约8.7%。抗肌萎缩蛋白的半衰期为4个月，因此应该会继续改善。请记住，外显子51跳跃是最难的，这些患者自然状态下的抗肌萎缩蛋白水平最多只有0.5%。
因此，这是非常显著的改善。小幅改善就应该能获得批准，而我们目前的水平远高于这个标准。除此之外，我们希望更进一步，看到一些临床效果。正如我刚才描述的，我们观察到10米步行/跑步、起立时间、步速第95百分位数等多项指标随着时间的推移实际上有所改善。因此，希望我们能看到非常强劲的趋势，这对患者群体来说将是极其有意义的。
你提到对加速审批途径的持续信心。考虑到FDA的新领导层，你们是否有过互动，是否有任何问题？
我们对这条路径有信心。我想提醒的是，我们最近也获得了DMD项目的突破性疗法认定。我认为这无疑是来自FDA的积极信号。我们之前与FDA有过沟通，他们明确表示，以抗肌萎缩蛋白作为生物标志物的加速审批途径对我们开放。我参加过一次由Makary博士和Tidmarsh博士主持的会议，他们与CEO们进行交流。我特别提出了关于加速审批的问题，他们非常明确地表示支持加速审批。
Tidmarsh博士在其职业生涯中曾推动过一个加速审批药物，并给予了积极评价。但他们也明确表示，他们希望看到替代终点显示出一些改善，还希望看到功能方面的趋势，并且希望知道公司将进行确证性试验。我们正在做所有这些事情。我们的计划符合这些要求。
既然你们可能在明年年底左右上市，能否谈谈上市计划、目前进展以及准备工作？
我们聘请了商业负责人Johanna Friedelnader，她曾在全球范围内成功上市过Ben Raza等多种罕见病药物。因此，我们一直在做准备。我想说的是，人们开始意识到商业机会是真实存在的，并且可能会从现有疗法迅速转向我们的疗法。患者群体和临床医生正在寻找下一代疗法。基因治疗的热情显然已经减弱，现在正是我们的机会。我们是在外显子51跳跃领域真正处于有利地位、能够抓住商业机会的公司。
还有其他外显子51跳跃药物在开发中吗？
可能有一两个。但我没有看到任何药物有我们公布的数据，或者有与我们相当的方法、作用机制或靶向机制。因此，我认为我们在这一领域处于独特地位。
基于平台以及在外显子51上看到的数据，你们如何考虑其他潜在的外显子跳跃药物，以及推进这些药物的时间线？
打造一个产品组合是令人兴奋的。事实上，这可能是让Eric参与讨论的机会，因为他加入公司时就开始和我谈论这个问题。
好的，谢谢John。
我想说的是，在我进行尽职调查时，我查看了现有的投资论点，我认为DMD部分的故事没有得到应有的关注。当考虑到外显子51仅占患者总数的13%时，还有另外4个外显子我们已经有了开发候选药物，这些只需要微小的改变，其他方面基本相同，这可以使我们覆盖高达40%左右的DMD患者。因此，作为一名前投资者，我的想法是，这实际上是一个我们可以进行多次产品上市的管线和产品。
随着FDA讨论的“篮子试验”类型认定，未来几年我们确实有机会构建这些产品。
能否谈谈商业机会，以及如何利用这一点促进DM1的发展？是否有协同效应？
是的。我加入公司的原因之一是，我认为我们有潜力推出两到三个（如果包括FSHD的话是三个）肌肉疾病产品，它们都针对相同的医疗中心、医生或患者群体。
可能存在一些差异。
但你可以打造一个典型的专业制药、罕见病资本高效型销售团队，我认为这为我们提供了成为可持续组织的差异化机会。
有道理。还剩两分钟。最后一个问题是关于FSHD项目，能否提醒我们该项目的进展和下一步计划？
FSHD项目目前处于IND申报准备阶段。正如我之前所说，我认为FSHD是我们技术的理想市场，规模与DM1相似。在这个项目中我们使用siRNA，我认为这是合适的。我想说的是，我们尚未提供具体日期指导，但我们会的。我们对此非常认真。我们一直在花时间针对该疾病的独特方面优化分子。
该疾病的一个独特方面是DUX4的抑制是可变的，它会波动，不是恒定的。这需要精准的剂量控制。我认为我们有机会利用我们的技术优化有效载荷的量和在细胞中的停留时间，以解决这种波动性。我们正专注于此，也关注可能的安全性和脱靶效应。我们的技术非常适合这个项目。因此，我们正在积极推进，非常认真。正如Eric所说，它非常适合我们的神经肌肉疾病商业结构。
好的，时间差不多了。有很多值得期待的地方。感谢John和Eric的时间，非常感谢。
谢谢Mike。很荣幸，Mike。感谢支持。