身份不明的发言人
大卫·米克（董事长、总裁兼首席执行官）
身份不明的参与者
迈克尔·乌尔茨（摩根士丹利）
萨·山姆。SA。好的。各位下午好，感谢大家参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是迈克·乌尔茨，这里的生物技术分析师之一。很荣幸向大家介绍Rhythm制药公司的总裁兼首席执行官大卫·米克。在我们开始之前，我需要快速宣读一份披露声明。有关重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。大卫，感谢您今天抽出时间与我们交流。或许我可以先请您简要发表一些介绍性评论，以便那些可能不熟悉贵公司情况的人了解。
当然，好的。不，感谢您 hosting 我们，这对Rhythm来说是个激动人心的时刻。我们在这方面已经努力了一段时间，但在过去的几年里，我们越发坚信黑皮质素4通路的重要性，该通路控制着我们的饱腹感信号——我们进食后，肠道激素发出信号，脂肪细胞释放瘦素，瘦素到达下丘脑并通过黑皮质素4通路发出信号，告诉我们已经饱了。而且，不仅是饱了，还能增加能量消耗。因此，该通路有缺陷的患者会无法感到饱腹感。
他们不停地进食，总是感到饥饿，而且反常的是，由于他们的能量消耗被保持在较低水平，他们会增重，而且增重很多。因此，Rhythm从一开始的策略就是真正解开这个谜团，从一些影响该通路的已知经典遗传缺陷入手。这些是我们最初两个获批的适应症，针对POMC双等位基因缺陷和瘦素受体双等位基因缺陷，且疗效非常显著。事实证明，这些特定人群规模相对较小。我们一开始并没有在这方面投入销售团队，但这确实是强有力的概念验证。下一个适应症是Bardet-Biedl综合征（BBS），于2022年6月获批。
这是一种综合征，因此有多种迹象表明您可能患有这种疾病。因此，在诊断方面，这有助于确诊，而且该人群的规模明显更大。我们说美国有4000至5000名患者，欧洲的数量类似。随着时间的推移，我们对这些数字的信心不断增强。罕见病的一个特点是，有时我认为它们就像一片沙漠。你可能从流行病学数据中得知他们应该存在，但却找不到他们。这通常说明了一些问题。
相反，如果你能找到他们，那是一个相当好的迹象，表明你的流行病学数据如果有问题的话，更可能是偏低，而不是偏高。因此，随着时间的推移，这些机会往往不会达到平台期。众所周知，我来自健赞公司，在那里的许多机会中，几十年后，甚至十多年后，患者数量仍在不断增加，业务持续增长，增速缓慢但稳定，而且正如我所说，从未达到峰值。因此，BBS的首次获批非常重要，你可以围绕它建立一家公司。人们开始对Rhythm感到兴奋，是因为这种获得性下丘脑性肥胖（HO），这是一种疾病，通常患者往往会出现良性肿瘤（也可能不是良性的），但通常是脑下垂体和下丘脑区域的良性肿瘤，肿瘤被切除后，下丘脑受到损伤。
如果下丘脑的这个通路所在部分受到损伤，患者术后体重会急剧增加。问题很明显。但不清楚黑皮质素4受体激动剂是否有效，因为你损伤了大脑的部分区域，可能会失去一些受体，从而可能影响反应能力。但在过去两到三年对该适应症的开发工作中，结果非常显著。这不仅是因为患者体重减轻或BMI下降幅度相当大，还因为反应的一致性。
我的意思是，实际上，如果你服用这种药物，大多数患者，几乎所有患者都会有一定程度的反应。我们正在开放这一领域。我们可以详细讨论，但这确实是一个非常重要的驱动因素。而且我认为，利用这个通路我们还可以做很多其他事情。我们谈到了其他遗传学方面的研究。我们目前正在进行普拉德-威利综合征的II期试验。还处于早期阶段，这是一种极具挑战性的疾病。我们可以讨论这个。但在这方面有很多工作要做，我们认为这个领域既有产品，也有管线，和其他任何领域一样重要。
非常好，感谢您的介绍。或许我们可以从Insivri开始谈起。您刚才提到了一点，关于您目前获批的适应症，以及如何看待当前的增长驱动因素和未来的发展前景。
好的。关于Bardet-Biedl综合征（BBS），我们曾讨论过，我们不提供收入指引，但如果美国有4000至5000名BBS患者，我们有多大可能性让1000名患者用药，可能性似乎很高，净价30万美元。这大致会带来3亿美元的机会。如果我们做得更好，仅在美国就有3亿至5亿美元的机会。因此，正如我所说，我们对BBS作为基础的信心确实增强了。所以，这是我们可以在此基础上发展HO的坚实部分。我们最近谈到，随着我们做了更多工作，进行了一些索赔分析，HO患者有5000至10000名。
我们现在有人员在实地开始描述这种疾病，与该领域的思想领袖和治疗师交流。因此，我们越来越有信心，总体机会可能处于该范围的上限。我们对日本感到兴奋，在日本，基于人口数量的患病率似乎更高一些。我们说日本有5000至8000名患者，我们会继续做更多工作。因此，在我们BBS机会的基础上，这将是增长的重要驱动力之一。我们的PDUFA日期定在今年年底（美国），所以我们将准备好上市。
我们同时在欧洲提交了申请。因此，我们期待有望在明年年中，可能是第三季度获得批准。非常好。
您谈到了对美国HO市场机会的信心不断增强，或许可以谈谈是什么推动了这种想法。有没有可能10000名患者这个数字可能还是保守的？
我的意思是，你知道，很多人都在做这方面的工作，每个人都在做。我只是，你知道，对我来说，数字越高越好。当然。就像我说的，感觉可能有更多的患者在那里，我想，你知道，但我们现在不打算去那里。我认为我们现在不需要去那里。我想，你知道，让我们先确定这些数字。我说过，5000至10000名。我认为我们现在更倾向于这个范围的上限，我认为这是完全合适的。
随着我们了解更多，也许我们会更新这个数字。但团队在实地工作中发现的一个明显情况是，儿科内分泌学家对此非常了解，这并不奇怪，因为他们看到的孩子可能距离受伤、肿瘤和手术的时间不太久。因此，他们更容易将这些 dots 联系起来。而如果你是一名成人内分泌学家，看到一名20多年前有肿瘤切除史的患者，他们有一些垂体功能不全。
所以你在随访他们。他们碰巧肥胖。你可能不会将这些联系起来。而且，与许多疾病一样，在有治疗方法之前，如果你不诊断它，就没有诊断的紧迫性。因此，我认为人们对肥胖的看法仍然惊人地认为它是一种单一疾病。所以很多这些患者都使用过GLP-1类药物。我认为我们对GLP-1类药物在这里的局限性有相当清楚的认识。如果你不纠正潜在的生物学问题，即这种黑皮质素4通路缺陷。所以长话短说，是的，我认为这里有很大的潜力，但我们对10000名患者这个数字感觉非常好。
就这样。
有道理。或许您可以谈谈日本市场？您提到它对您来说是一个潜在的重要机会，以及该市场与美国市场相比有哪些动态？
由于我们可能不完全理解的原因，这些良性肿瘤的患病率似乎更高，这会导致更高的HO诊断率。有一个相当……实际上并没有什么不同，也就是说，那里有一个小型、活跃且知识渊博的专家社区，我们正在与他们合作，得到了内分泌学会等机构的大力支持。日本药品和医疗器械局（PMDA），即日本监管机构，我认为在过去几年，或许更久以前，他们就一直在开放，他们不希望日本获得药物的时间明显延迟，这在历史上是常见的情况。
你必须进行特殊试验和额外的工作，而这些是你原本不需要做的。所以他们对我们真的非常有帮助。我的意思是，如你所知，我们很晚才与他们接触。我们的III期试验已经在进行中，我们向他们提出了一个建议，说：看，我们能否在该试验中额外纳入12名日本患者？这是否足以获得批准？他们说可以。所以，对我来说，这非常好。这确实是一个强烈的信号，表明他们真的有动力与你合作。而且正如我所说，我们不是唯一有这种经历的公司。
因此，日本有很多积极的方面。
现在，或许我们回到美国的机会，强调一下未被满足的需求，或者这些患者现在的治疗方式是怎样的？
他们有什么选择？是的，他们的选择很有限，你知道，所以他们是一个，不出所料，是一个患病群体。当我说“患病”时，这可能是我职业生涯中接触过的病情最严重的群体。衡量这一点的一个标准是他们的用药清单有一两页长。我的意思是，仅是各种不同激素替代治疗的数量。他们有癫痫 disorder，在情绪抑郁方面还有其他问题。所以这确实是一个非常、非常艰难的群体。尽管如此，他们所患的下丘脑性肥胖是他们必须应对的主要问题之一。
还有其他激素缺乏症。如果你甲状腺功能减退，你可以补充甲状腺激素，过上相当正常的生活。而这种获得性下丘脑性肥胖，是他们临床表现的一部分，严重影响他们的生活质量，以及家庭的生活质量。我们在生活质量评分和贪食症评分方面都取得了很好的成绩。但当你阅读退出访谈，了解他们之前的生活和现在的生活时，这一点就会真正体现出来。所以，是的，在当前情况下，这一点的重要性非常显著。
所以未被满足的需求非常高。您开始提到了一些看到的数据，或许您可以详细说明一下。您分享了III期Transcend研究的结果，所以或许可以强调一些关键的结论和数据点。
好的，我的意思是，这无疑是该疾病中开展过的最大规模的试验。随机比例为2:1，大约83名患者接受治疗，40名接受安慰剂。这也是我们拥有的最大规模的安慰剂对照组。有几件事很突出。一是治疗组的反应非常好，16%。这是对试验期间因各种原因停药的患者的数据进行了填补。总体 dropout 率不到10%，约为10%，与其他试验相比很低，考虑到我们有安慰剂组，这相当显著。治疗组和安慰剂组的 dropout 率大致各占一半。
但如果你停药了，你的数值会被填补。顺便说一下，这种方法的原理是，你根据安慰剂组的轨迹来告知你要填补的数据。因此，在某种程度上，这是查看该数据的最保守方式。所以，长话短说，治疗组的BMI下降了约16%，准确地说是16.5%。而且非常重要的是，因为在肥胖试验中，安慰剂组通常会有非常显著的效应和体重下降，这是一个常见问题。但在这种疾病中没有安慰剂效应，那些患者的BMI反而增加了3,3%。
所以增幅不算巨大，但从他们的基础水平来看是有意义的。因此，我们的安慰剂校正效应为19.8%。所以总体BMI下降的数字非常强劲。但我之前强调的另一点，我认为非常引人注目，是三个年龄组——6至12岁、12至18岁和18岁以上——结果完全相同。我的意思是，他们的安慰剂校正率都在19%至20%之间。所以，这并不是由一个亚群驱动的。我们早期关于HO的一个问题是，天哪，如果你距离发病事件已经20年，可能反应不如刚受伤两年或刚受伤的孩子好。
但事实并非如此。他们的反应完全相同。我认为我们试验中年龄最大的患者是66岁，他们也有反应。从流行病学角度来看，这些患者往往能过上相对正常的生活。所以80岁以上……20年生存率在80%以上，这取决于出生时间，50%、30%、40%不等。所以，能够在整个年龄范围内治疗他们非常重要。我认为试验支持了这一点。我最后要强调的回到GLP-1的一点是，我们允许使用GLP-1的患者进入试验。
他们不能正在减重。我们大约有30名患者，一半之前使用过GLP-1但开始试验时未使用，另一半之前使用过但在试验期间继续使用。那些之前使用过但停药的患者，反应与其他人相似。但那些同时使用GLP-1的患者，减重了25%。所以，试验没有分层，设计目的不是为了得出关于GLP-1的结论。但你可以查看数据并说，好吧，这里有一组患者对GLP-1没有反应，但一旦你补充了他们的激素缺陷，理论上纠正了潜在的生物学问题，使他们的生理更正常，那么他们对任何抗肥胖药物的反应能力可能会恢复。
因此，如果你需要额外的减重，那么可能会获得更大的效果。试验中有很多部分非常有帮助。我们有所有31名这些患者的生长曲线，显示他们开始使用不同GLP-1的效果，其中大多数使用的是司美格鲁肽或替尔泊肽。所以他们使用的不是旧药，而是最新一代的药物。你可以看到他们开始使用的时间。模式非常明显。在大多数情况下，如果你给任何人使用GLP-1，他们都会减一些体重。
但在这种疾病中，如果他们对抗这种有缺陷的信号传导、异常的潜在生物学，他们往往会在6至12个月后反弹，再次增重。我们试验中这些患者的生长曲线模式非常支持这一点。
这些结果非常有前景。正如您 earlier 提到的，您已经向FDA提交了申请并获得了受理，PDUFA日期在今年12月。所以，或许您可以谈谈与FDA的互动情况如何，考虑到今年我们看到的领导层变化。
是的，我的意思是，从我们的角度来看，令人放心的是，我们的审查部门似乎相对完整。所以就人员离职而言，在提交过程中的所有互动都很明显，我们举行了面对面会议，这是我大约五年来第一次与FDA举行面对面会议。所有这些都是积极的，我只是将其描述为正常。所以我们很高兴按计划获得了PDUFA日期。这完全符合我们的预期。我知道麦卡里专员昨天再次强调，他们有动力满足PDUFA日期，并在今年获得“创纪录数量的批准”，希望我们能成为其中之一。
听起来不错。您计划在几周后举办一次投资者活动，或许可以更多地说明您对机会和上市的看法。那么我们可以期待在活动中了解到哪些内容？
是的，我的意思是，在获得BBS批准前几个月，我们举办过一次。所以目标是分享一个非常以北美为重点的内容。我们将邀请几位专家。一位在社区中相当知名，另一位可能不太知名，但跟踪大量HL患者。所以我认为我们将获得两个很好的视角，从教育角度分享他们对数据的看法以及他们如何看待这个领域的发展。然后，和大多数公司一样，我们的团队在这一点上。
我们的销售团队建设正在顺利进行，现在有很多人在实地与内分泌学家互动，进行描述等工作。所以我们将分享很多这些经验。这就是，你知道，我认为你期望的内容。我不期望我们重新讨论流行病学数据。我知道人们对此很感兴趣，但，你知道，我认为我们在流行病学解决方案方面处于良好状态。
您能谈谈您目前的基础设施以及如何利用它吗？为了纳入HO，需要多大的提升？
HO，是的，从上市的角度来看，这总是一种提升。但我只想做一个一般性评论。我的意思是，开发一种有效的药物比建立销售团队要困难得多。所以，所谓的“繁重工作”已经完成。在那里的团队，我的意思是，我们做了几件事。我们将我们的医学科学联络官（MSL）医疗事务团队在最近和即将到来的一年里重点围绕HO开展工作，我们有一组称为ADM（区域 district 经理）的人员，他们之前的工作是支持我们的基因检测和临床试验入组。
现在MSL的工作已经完全入组等。所以他们已经被重新定向到疾病认知，并努力了解内分泌学家等。其中一些人在接近上市时将转为销售人员。当然，我们正在扩大总人数。所以你从多个方面开展工作，我们正在推进。
很好。您也在与欧洲讨论并在那里提交了申请，或许可以给我们一些最新情况？
是的，我们确实同时提交了申请，真的。所以我们及时提交了。正如我所说，预计，你知道，可能是第三季度。我不知道我们是否提供了指引，所以我可能在这里提供指引。希望会发生。现在反馈还为时过早，但我不，你知道，总体而言，他们对我们所有的项目都非常接受。所以，我不期望欧洲会有重大问题，但我们会拭目以待。
有道理。或许我们可以回到日本，我们谈到了那里的机会。但您将在明年初获得这12名患者的数据，如果我没记错的话。我们如何看待这些数据？有没有理由认为这些患者的反应可能不同，或者基线特征等有任何影响？
是的，没有理由期望不同。我认为PMDA同意的部分原因是，显然12名患者作为独立的日本队列没有足够的效力来证明任何事情。但从生物学角度来看，没有理由相信这是不同的。我的意思是，他们的表现相似，是一样的。所以，我预计反应会相似。
明白了。或许我们可以稍微转换一下话题，谈谈您的下一代MC4R激动剂，您有两个。那么或许从总体上，带我们了解一下这两个项目以及它们有什么不同。
它们的不同之处。是的，所以这对Rhythm的长期成功至关重要。首先，从知识产权角度来看，这两个项目每个都将我们的知识产权延长到2040年以上。所以这给了我们一个良好的长期跑道来继续工作。我们认为与该通路相关的所有机会。一个是口服的，即bivomelligon。我们刚刚完成了II期试验，令人放心的是，在这项14周的试验中，结果与我们在II期和III期研究中相似时间点看到的结果非常相似。
这非常具有确认性。另一个令人放心且非常有帮助的是，我们看到了明确的剂量反应。200毫克组有一些应答者，但明显少于400毫克和600毫克组。所以我认为我们处于合适的范围。我认为我们不需要做更多的剂量工作。我们将采用与司美格鲁肽开发相同的总体方法进行III期试验，即我们不是测试特定剂量，而是测试剂量范围。司美格鲁肽的剂量范围是1-3毫克，从1毫克开始，逐步增加。
大多数患者使用3毫克。在这里，我们将从200毫克开始，逐步增加到600毫克，根据耐受性调整，看看情况。我认为大多数患者将使用400至600毫克剂量。所以我认为我们了解了开展III期试验所需做的很多工作。另一个项目是每周注射一次的。在我们获得任何数据之前，人们问这两个项目哪个更有可能成功，答案总是，看，小分子有更多未知因素，所以风险可能更高。
每周注射的是7个氨基酸的环肽，7、8个氨基酸的环肽。临床前数据高度相似，几乎毫克对毫克。所以基于所有这些因素，我会认为718是风险较低的项目。所以我们会看到。也就是说，现在我们有了Biva的阳性数据。我仍然认为718成功的概率很高，但我们公司的总体战略不是，你知道，偏好每周注射还是每日口服。答案是作为一家公司，我们不在乎。我们的目标是为患者和医生提供全方位的选择，我认为这两个项目可以做到。
而且，重要的是，我的意思是，这对SEDE来说并不是主要限制，但MC1激动作用，司美格鲁肽的特异性稍低，会导致色素沉着过度。这两个下一代药物都设计为减少这种作用，看起来，我们对这一说法的信心越来越强，即bivomelligon的这种作用非常轻微。我认为有一个非常明确的信号，是的，我们看到了一点，但非常轻微。患者都进入了开放标签扩展期。据我所知，除了我们最初报告的，没有更多更新的事件。
所以我认为可能在有黑素细胞聚集的痣区域有轻微的变黑信号。但就患者担心的总体色素沉着增加而言，似乎没有这种情况。718对MC4的特异性比MC1更高。所以我指望并期望这甚至不是一个问题。我们有6%的患者群体停药，可能更高比例的患者停药的主要原因不是这个，但可能是其中一个因素。他们只是对X、Y或Z不满意。
但色素沉着的发生率不高，所以我认为这将是一个有意义的附加特性。当然，耐受性要好得多。
嘿，我可以追问一下色素沉着过度的问题，或许您可以描述一下司美格鲁肽的表现，然后对比一下您在bivomelligon中看到的情况。
是的，司美格鲁肽，正如我所说，特异性较低，所以你更均匀地激活MC1受体。所以这是均匀的色素沉着增加。我们身体的运作方式是在真黑素和褐黑素之间。真黑素颜色更深，所以肤色越深的人，变得更黑。所以很多患者几乎注意不到，有些患者喜欢，有些患者则非常担心，但这是均匀的。我们在bivomelligon中看到的，正如我所说，在少数患者中，我确信信号是真实的。老实说，我没有看到图片，这也不是其中的一部分。
但我所说的是，在几个患者中，有黑素细胞聚集的区域，即痣的区域，出现了轻微的变黑。还有一些报告对我来说没有意义，比如右大腿，非阳光暴露区域，舌头右侧。我们有一名安慰剂患者报告色素沉着增加。我想这是怎么发生的？我们有高度警惕的患者和研究者群体，因为他们被指示要寻找这种情况，我的意思是，如果你某天看你的手，第二天说告诉我是否变黑了，可能很难判断。
所以回想我最初说的，我非常有信心我们这里的信号显著减弱了。在痣的区域，那里有黑素细胞的聚集，可能有轻微的变黑信号。但就患者担心的总体色素沉着增加而言，似乎没有这种情况。718对MC4的特异性比MC1更高。所以我期望并指望这甚至不是一个问题。我们有6%的患者群体停药，可能更高比例的患者停药的主要原因不是这个，但可能是其中一个因素。他们只是对X、Y或Z不满意。
但色素沉着的发生率不高，所以我认为这将是一个有意义的附加特性。当然，耐受性要好得多。
嘿，我可以追问一下色素沉着过度的问题，或许您可以描述一下司美格鲁肽的表现，然后对比一下您在bivomelligon中看到的情况。
是的，司美格鲁肽，正如我所说，特异性较低，所以更均匀地作用于MC1受体。所以是均匀的色素沉着增加。我们身体的运作方式是在真黑素和褐黑素之间。真黑素颜色更深，所以肤色越深的人，变得更黑。所以很多患者几乎注意不到，有些患者喜欢，有些患者则非常担心，但这是均匀的。而我们在bivomelligon中看到的，正如我所说，在几个我确信信号真实的患者中。说实话，我没有看到图片，这也不是其中的一部分。
但我所说的是，在黑素细胞聚集的区域，即痣的区域，有几名患者出现了轻微的变黑。还有一些报告对我来说没有意义，比如右大腿，非阳光暴露区域，舌头右侧。我们有一名安慰剂患者报告色素沉着增加。我想这是怎么发生的？因为他们在寻找这种情况，所以患者和研究者群体非常警惕，我的意思是，如果你某天看你的手，第二天说告诉我是否变黑了，可能很难判断。
所以回想我最初说的，我非常有信心我们这里的信号显著减弱了。在痣的区域，那里有黑素细胞的聚集，可能有轻微的变黑信号。但就患者担心的总体色素沉着增加而言，似乎没有这种情况。718对MC4的特异性比MC1更高。所以我期望并指望这甚至不是一个问题。我们有6%的患者群体停药，可能更高比例的患者停药的主要原因不是这个，但可能是其中一个因素。他们只是对X、Y或Z不满意。
但色素沉着的发生率不高，所以我认为这将是一个有意义的附加特性。当然，耐受性要好得多。
嘿，我可以追问一下色素沉着过度的问题，或许您可以描述一下司美格鲁肽的表现，然后对比一下您在bivomelligon中看到的情况。
是的，司美格鲁肽，正如我所说，它的选择性较低，所以会更均匀地作用于MC1受体。因此，会出现均匀的色素沉着增加。我们身体的工作方式是在真黑素和褐黑素之间。真黑素颜色更深，所以肤色越深的人，色素沉着会更明显。因此，许多患者几乎注意不到，有些患者喜欢这种变化，而有些患者则对此非常担忧，但这种色素沉着是均匀的。而我们在bivomelligon中观察到的，正如我所说，在少数患者中，我确信信号是真实的。说实话，我没有看到相关图片，这也不是研究的一部分。
但我所说的是，在一些患者中，我相当确信存在真实的信号。我没有看到图片，说实话，这也不是研究的一部分。但真正让我觉得真实的是，在一些患者中，黑素细胞聚集的区域，也就是痣的区域，出现了色素沉着加深的情况。还有一些报告在我看来没有意义，比如右大腿、非阳光暴露区域、舌头右侧。我们有一名安慰剂组患者报告了色素沉着增加。我想这是怎么发生的呢？我们的患者和研究者群体因为被指示要留意这种情况，所以他们非常警惕，我的意思是，如果你某天看了自己的手，第二天再看并判断是否变黑，这可能是很难的。
所以回到我最初说的，我非常确信我们在这里观察到的信号显著减弱了。在痣所在的黑素细胞聚集区域，可能会有轻微的变黑信号。但就患者所担忧的全身性色素沉着增加而言，bivomelligon似乎没有这种情况。而718对MC4受体的特异性比MC1更高。所以我期望并指望这甚至不会成为一个问题。我们有6%的患者群体因色素沉着问题停药，可能还有更高比例的患者停药的主要原因不是这个，但这可能是其中一个因素。他们可能只是对X、Y或Z等方面不满意。
但色素沉着的发生率并不高，所以我认为这将是一个有意义的附加特性。当然，耐受性也会好得多。
嘿，我能再追问一下色素沉着过度的问题吗？或许您可以描述一下司美格鲁肽导致的色素沉着过度的表现，然后对比一下您在bivomelligon中观察到的情况。
好的，司美格鲁肽，正如我所说，它的选择性较低，所以会更广泛地作用于MC1受体。因此，会导致全身性的色素沉着增加。我们身体中存在真黑素和褐黑素两种黑色素。真黑素颜色较深，所以肤色较深的人，色素沉着会更明显。因此，许多患者几乎注意不到这种变化，有些患者甚至喜欢这种变化，但也有一些患者对此非常担忧，不过这种色素沉着是全身性的、均匀的。而对于bivomelligon，正如我所说，在少数患者中，我确信存在色素沉着的信号。说实话，我没有看到相关图片，这也不是研究的一部分。
但我所说的是，在一些患者中，我相当确定存在真实的信号。我没有看到图片，说实话，这也不是研究的一部分。但真正让我觉得信号真实的是，在一些患者的痣所在的区域，也就是黑素细胞聚集的地方，出现了色素沉着加深的情况。还有一些报告在我看来没有意义，比如右大腿、非阳光照射区域、舌头右侧等部位的色素沉着增加。我们有一名安慰剂组的患者报告了色素沉着增加。我想这是怎么回事呢？因为患者和研究者都被指示要留意这种情况，所以他们都非常警惕，我的意思是，如果你某天看了自己的手，第二天再看，然后判断它是否变黑了，这可能是很困难的。
所以回到我最初的说法，我非常确定我们在bivomelligon中观察到的色素沉着信号显著减弱了。在痣所在的黑素细胞聚集区域，可能会有轻微的色素加深信号。但就患者所担忧的全身性色素沉着增加而言，bivomelligon似乎没有这种情况。而718对MC4受体的特异性比MC1受体更高。所以我期望并相信718的色素沉着问题甚至不会成为一个问题。在我们的患者中，有6%的人因色素沉着问题停药，可能还有更高比例的人停药的主要原因不是这个，但色素沉着问题可能是其中一个因素。他们可能只是对某些方面不满意。
但色素沉着的发生率并不高，所以我认为这将是bivomelligon和718的一个有意义的附加特性。当然，它们的耐受性也会好得多。
好的，关于bivomelligon的III期试验设计，您刚才谈到了一些。或许您可以谈谈什么时候可以开始试验，以及启动试验需要采取哪些后续步骤。
是的，我们现在正在准备一份简报文件。希望能在今年年底前召开II期结束会议，然后开始试验。我们需要完成新的制剂开发。所以试验将在明年上半年开始。这里有一个小消息。我之前提到过我的愿望清单，其中包括是否可以使用外部对照，也就是使用我们III期研究中的对照组。这意味着我们bivomelligon试验中的所有患者都可以接受药物治疗。当我们深入研究这个问题时，团队对我的愿望清单提出了一些很好的反对意见，问题在于，如果我们这样做，那么我们真的需要以几乎完全相同的方式进行试验，因为对照组是固定的，而你不能在治疗组中做出改变。
我们学到了一些东西，比如不同的问卷，我们想将其纳入试验，考虑到欧洲的市场准入，还有一些可能有用的东西。所以我认为我们最终可能会进行一项双盲、随机对照试验。我的愿望清单仍然是希望试验规模小一些。我想，你知道，我们会提出这个理由。FDA非常认同，我想说，非常认同这里的生物学和作用机制。所以我希望他们会接受较小的样本量，但我们会拭目以待。这还在进行中。
是的。
好的。所以您的下一代MC4R激动剂有很大的机会，或许我们可以转换话题，谈谈普拉德-威利综合征，您正在进行II期研究。或许可以谈谈试验设计以及您从之前在普拉德-威利综合征方面的经验中学到了什么。
是的。普拉德-威利综合征是一种棘手的疾病，我们都知道。那么我们知道什么呢？今天没有新消息。我之前说过，我认为成功的几率大约是50%。从生物学角度来看，很明显，15号染色体上受影响的两个基因，MEGL2和Nord115，都对黑皮质素4信号传导有影响。我们从II期Daybreak研究中了解到，在我们研究的患者中，有一组患者的MEGL2基因存在变异。对于那些确认有功能丧失的患者，他们对司美格鲁肽有很好的反应。
而且我们知道小鼠模型对司美格鲁肽高度敏感。因此，特别是MEGL2相关的生物学非常明确。90%以上的患者都涉及这两个基因以及普拉德-威利综合征中受影响的20多个基因。所以我对生物学很有信心，而且我确信，在一定程度上，我们可以改善这种生物学状况。当然，普拉德-威利综合征的挑战在于行为问题和干扰因素。因此，纠正生物学是一回事，在临床上展示出来是另一回事。每个人都必须应对的一个问题是强迫症。
这是疾病的一部分，真正让我产生共鸣的是，如果你纠正了潜在的生物学问题，但由于疾病的强迫症部分，你在上午10点会本能地想吃零食，你就会想吃零食，并且会去吃，这与你是否有进食欲望无关。这就是所有试图开发治疗方法的公司所处的环境，这给他们的研究带来了很多干扰因素，Slanto值得称赞，他们几乎是以英雄般的努力完成了研究。
但即使他们的试验设计也面临了很多挑战，比如COVID疫情的爆发扰乱了研究。这就是普拉德-威利综合征临床开发的挑战。长话短说，我们在2018-2019年进行了一项试验，该试验是基于当时我们所了解的情况设计的，包括短期交叉期等，旨在寻找贪食症的快速变化，这显然不适合普拉德-威利综合征。我们的最大剂量是2.5毫克。因此，我们现在的策略是将剂量提高到5毫克，将所有患者逐步增加到5毫克，根据耐受性调整，尽可能排除“如果我们剂量再高一点，可能会看到效果”这种可能性。
所以。老实说，我认为大多数患者的剂量没有太多提升空间，超过3毫克。我认为3毫克可能会给我们带来大部分疗效，如果有的话。但你知道，我们想排除这种可能性。另一件事是，你知道，无论出于什么原因，他们可能需要更长时间才能对这些行为做出反应。所以对这些患者来说，至少需要治疗6个月。另一件事是，我们允许患者在试验期间继续使用他们稳定使用的任何药物，包括长效噻嗪类药物glycart。
所以我们会看到结果。
好的。您计划在年底前提供更新，我们有明确的目标，但我想知道，当您最终分享数据时，会有多少患者，他们在治疗后会被随访多长时间，比如6个月吗？情况是怎样的？以及您希望看到什么结果才能决定推进这个项目？
是的。这里的目标终点是体重减轻。我的意思是我们不。我知道有几家公司基于Solano的经验正在研究贪食症，但如果药物有效，我们应该能看到体重减轻。根据FDA发布的减肥药物指南，我们认为体重减轻5%是标准。我认为我们还没有与FDA就此进行过讨论，但这对我来说是合理的。我会惊讶于他们不同意这一点。所以这是标准。因此，我们希望看到的是有信心，甚至更有信心，我们可以进行一项52周的试验，并让患者体重减轻5%或更多。
因此，我们这项II期开放标签试验的目标是招募10至20名患者。我希望有一些使用dioxide的患者，也有一些不使用的。但问题是，你与单个研究中心合作，招募并不总是可靠的。所以她去度假了，她生病了，她的研究协调员，你知道，没来上班，这就是生活。但无论如何，这仍然是我们的目标。
我们这项II期开放标签试验的目标是招募10至20名患者。我希望有一些正在使用dioxide的患者，也有一些没有使用的。但问题是，当你与单个研究中心合作时，招募情况并不总是可靠的。比如研究人员去度假、生病，或者研究协调员没来上班等等，这就是现实情况。但无论如何，这仍是我们的目标。
好的。看来时间差不多了，我们就到这里结束吧。非常感谢您，大卫。感谢您的时间。
谢谢。