身份不明的发言人
Todd Brady（总裁兼首席执行官）
身份不明的参与者
Matthew Caufield（H.C. Wainwright公司）
好的。欢迎各位参加HC Wainwright全球投资会议。我是Matthew Caufield，A.C. Wainwright公司的资深生物技术分析师。我们很高兴邀请到Aldeyra Therapeutics公司的首席执行官Todd Brady博士。Todd，一如既往，很高兴见到你。
谢谢你，Matt。很高兴来到这里。
当然。那么，Todd，或许我们可以从你对主要候选药物Reproxalap在干眼症领域的现状，以及更广泛的RASP管线取得的主要进展的概述开始。
Matt，我还以为我们不打算谈论Reproxalap呢。
是的，不，Reproxalap是我们的主要资产，我想说，我们与投资者的对话中有95%是关于Reproxalap的，因为我们即将在12月中旬迎来PDUFA日期。具体是12月16日。如果该药物获得批准，根据期权协议条款，我们的商业合作伙伴AbbVie有10个工作日的时间来行使期权，若其在获批后行使，我们将获得1.94亿美元的现金。顺便说一下，10个工作日加上12月16日就是12月31日。对于那些在休息时间想追踪进展的人来说，这是个需要注意的日期。
这就是为什么投资者的对话都围绕Reproxalap。如你所知，我们在6月重新提交了新药申请（NDA），由于这是重新提交，因此有6个月的审查流程。上一次提交的问题是FDA发现的基线不平衡，治疗组之间在100分制量表上相差7分。你可以在我们上周发布的最新完整回应函（CRL）中了解到这一点。不过，新试验没有那种基线不平衡。治疗组之间仅相差2分，因此，鉴于具有高度统计学显著性的结果，我们认为从试验角度来看，此次提交的材料状况良好。
非常令人兴奋。那么，已被接受的NDA申请包包括针对眼部不适的3期干眼症 chamber试验，以及支持改善眼部发红和在几分钟内即可测量干眼症改善效果的证据，而不是像标准治疗那样需要等待数周或数月才能看到反应。你认为纳入额外材料（例如干眼症现场试验的安全性数据）是否会使审查更加复杂？
对，这是个好问题，Matt。我的意思是，为了满足完整回应函（CRL）的要求，我们进行了两项试验。一项是chamber试验，效果很好。我刚刚描述了那里的结果。另一项是现场试验。现场试验是指患者回家后持续数周使用药物，并报告他们的感受等，但该试验未达到统计学显著性。FDA允许我们在上一次NDA提交中不提交该试验的数据。然而，安全性数据当然作为该提交中120天安全性更新的一部分纳入其中。
因此，我们只有来自现场试验的安全性数据。而且，正如我们一直披露的那样，我们没有发现任何安全性问题。任何接受该产品治疗的门诊患者，我们迄今为止已治疗了超过2000名患者。
那太好了。显然，投资者对Reproxalap即将在12月16日到来的近期PDUFA日期感到兴奋，这一点你已经提到过。考虑到现有的各种处方药和非处方药选择，你能帮助我们最好地理解当前治疗干眼症的局限性吗？
嗯，Matt，你提到了我们的两个最大优势。谢谢你的商业宣传。一是发红眼药水效果很好，能让你看起来更好。所以，如果市场上有一种眼药水能让患者看起来更好，它们往往会卖得很好。因此，发红是我们所谓的体征。在干眼症中，有体征和症状。体征是研究者、验光师或医生评估的指标，而其中一个体征，或许是患者唯一关心的体征，就是发红。没人想眼睛发红。
这将纳入我们的药品标签。我们有两项阳性的发红试验。我认为这对产品的商业推广是一个利好。事实上，如果Reproxalap获得批准，它将是唯一一种用于慢性治疗且在标签中有发红数据的干眼症药物。另一个方面是不适和干燥感，这些是干眼症的两种常见症状。所以我想说，理论上，使用我们的药物，你会看起来更好，感觉也更好。同时，对于Reproxalap，我们不一定像其他干眼症药物那样需要等待数周或数月才能看到反应，这是其优势。
而且，在慢性治疗环境中，没有药物被证明能改善发红。因此，我认为基于你提到的这两个原因，我们在商业上具有优势。在很大程度上，我猜这就是AbbVie对Reproxalap行使期权的原因，因为凭借这些商业优势，该药物有潜力实现良好的销售业绩。
当然。那么，考虑到Reproxalap作为活性醛类物质（RASP）调节剂的新颖作用机制，关于该机制如何改进标准干眼症治疗和眼部炎症治疗，最重要的一点是什么？
我们的靶点是所谓的RASP。据我所知，我们是目前唯一一家从事RASP研究的公司。RASP的独特之处在于，与你听说过的其他所有药物不同，它们不是蛋白质。对吧。你服用的每一种药物，可能都会影响某种蛋白质、受体或酶，而RASP是小分子。而且，不仅有一种RASP，还有许多种RASP，它们调节炎症、血管扩张以及你的感觉和症状。因此，如果你能影响RASP，你就能同时影响许多不同的蛋白质。
这可能是我们同时改善发红和不适的体征和症状的原因之一。鉴于RASP作为靶点的广度，一种药物有可能调节多种不同的体征和症状。我实际上认为，当我们的子孙后代服用药物时，他们不会服用只针对一种作用的药物。他们会服用一种能产生多种作用的单一药物。因此，这种基于系统的方法，即不只是攻击一个靶点，而是多个靶点，不只是调节一种蛋白质，而是多种蛋白质，这是药理学的未来发展方向。
我们还没有完全达到那一步，但我认为Reproxalap以及我们稍后将在本次聊天中讨论的RASP调节剂是朝着这个方向迈出的一步。
明白了。你提到了这一点，但Reproxalap的另一个关键部分是与AbbVie的未行使期权协议。这是一个非常有趣且重要的项目机会。你认为投资者近期最需要考虑的因素是什么？显然，PDUFA日期是一个 binary事件。但在考虑因素方面，你有什么想法？
我收到的两个最主要问题是：你们会获得批准吗？AbbVie会行使期权吗？对，这是我收到的两个问题。我们已经讨论了获批的可能性。显然，AbbVie在商业方面非常投入。从已披露的协议条款中可以看出，他们有权参与研发和任何监管活动。并且我们在去年年底扩大了该期权，以包括更多的商业供应，也就是更多的眼药水。因此，你可以想象，如果你是一家大型制药公司，负责推出一款产品，你现在会非常忙碌，因为我们距离PDUFA日期还有三个月。
事实上，这场炉边谈话结束后，我就要赶往机场飞往芝加哥，以便参加明天举行的AbbVie合作会议。但你可以预期，他们不仅在商业化前阶段，而且在研发阶段都非常投入。
这非常令人兴奋。然后，考虑到整个干眼症市场，你能告诉我们更多关于干眼症市场机会以及你认为Reproxalap如何能够渗透该市场吗？你认为患者是否必须先使用标准的环孢素眼药水等药物？你对市场有什么看法？
嗯，在思考这个问题时，已经进行了很多 payer研究，因为现在我们有了干眼症仿制药，即环孢素，也就是仿制药Restasis，顺便说一下，这是Allergan发明的，后来被AbbVie收购。我想说，在某种意义上，AbbVie发明了干眼症治疗领域。因此，他们是我们的理想合作伙伴。他们是唯一一家留在眼前段领域的大型制药公司。我们都会得干眼症。我们只是会的。我的意思是，我们都在盯着电脑屏幕，盯着手机，我们的孩子比我们更频繁地盯着手机。
这只是一种地方性的行为模式，将导致更多的干眼症病例。除此之外，还有全球变暖、花粉、污染。所有这些因素协同作用，加剧了干眼症的发生。所以我告诉人们，如果你的眼睛现在还不干，将来也会干的。你等着瞧。今天，我们有可以在非处方药柜台买到的人工泪液，对那些用药失败的患者只能提供非常短暂的缓解。非处方眼药水无效后，患者会去看医生。现在市场上有几种处方药眼药水。
问题是它们需要数周或数月才能起效。
对。
如果你看看药品标签，没有人会描述在几天内起效，更不用说几分钟了。因此，我们需要一种能快速起效的药物。当患者带着灼热的眼睛来到医生办公室或验光师办公室时，他们最不想做的就是等待数周或持续用药数周。我曾经使用过一些干眼症药物，当我出现急性发作或糟糕的一天时，最不想做的就是再等两周使用这些药物。我认为干眼症的特点就是糟糕的日子。
所以，并不是每天都很糟糕。很多日子都很糟糕。你想治疗糟糕的日子，而不是美好的日子。这就是急性发作。这就是急性发作的定义。模拟急性发作的是干眼症 chamber。那是一个比这里小得多的房间，湿度极低，干燥的空气吹在你的脸上。他们告诉人们，这就像坐在飞机上对着通风口一样。昨天我就遇到了这种情况，对吧。我坐下后，不知为何，我旁边的人把两个通风口都对准了我。
所以我做的第一件事就是把它们都关掉，因为这会使眼表干燥，而且我还一直在盯着电脑屏幕。所以我的意思是，这些都是糟糕的日子。这些都是急性发作和病情加重的情况。这就是我们的临床数据所基于的。它们基于模拟这些糟糕日子的干眼症 chamber。目前市场上没有任何干眼症药物的标签中有干眼症 chamber急性发作数据，绝对没有。因此，我认为这是Reproxalap以及类似Reproxalap的药物可以利用的重大机会。
当然。在起效时间、疗效和长期持久性方面的优势。那么，除了Reproxalap，显然这是投资者关注的重点，但最近也有关于玻璃体内甲氨蝶呤候选药物ADX 2191的公告。包括针对视网膜色素变性的快速通道资格认定和欧洲药品管理局（EMA）孤儿药资格认定，其中包括原发性玻璃体视网膜淋巴瘤。关于管线中非RASP方面的内容，你能告诉我们更多信息吗？
ADX 2191是我们所知的首个玻璃体内甲氨蝶呤。为什么这很有趣？嗯，注射到眼睛里的甲氨蝶呤是一份不断给予的礼物。有许多疾病可以用玻璃体内甲氨蝶呤治疗。主要的一种是眼部淋巴瘤。信不信由你，有些人的淋巴瘤从眼睛开始。问题是，如果你不治疗它，它会转移到大脑。因为眼神经是大脑的一部分，只是大脑的延伸。事实上，眼睛的后部是你可以通过检查看到的大脑唯一部分。
因此，你必须在淋巴瘤转移到大脑之前治疗它。尽管如此，这些患者的中位生存期约为四年半。如今，治疗方法是鞘内注射甲氨蝶呤。也就是将甲氨蝶呤注射到脊柱中，你打开药瓶，用小注射器抽出少量，然后注射到患者的眼睛里。所以你可以想象其中的所有问题。可能存在给药不规则、感染风险等等。因此，首先，玻璃体内甲氨蝶呤（ADX 2191）是与FDA达成特殊方案评估协议的 subject。
他们已经同意了该方案。理论上，这是一项支持NDA提交的单臂试验，或者说是一项支持NDA提交的单臂试验。根据设计，该试验共有20名患者。我们希望在今年年底开始入组。数据可能在明年年底获得。在这些试验中不能使用安慰剂，否则患者会死亡。因此，我们在一个组中每月给药8次，在另一个组中每月给药1次。比较两组的终点是眼后部细胞的清除或缓解。这很令人兴奋，因为目前没有获批用于淋巴瘤的产品。
除此之外，我认为存在真正未被满足的医疗需求。首先是失明，最终是生命丧失。因此，我们很高兴参与该项目。你提到了视网膜色素变性，这是另一种理论上可以用甲氨蝶呤治疗的孤儿病。我们前段时间进行了一项开放标签试验。所有患者与基线相比都有改善。这是另一种基本上没有获批治疗方法且最终会导致失明的疾病。我认为现在有充分的临床和临床前证据表明甲氨蝶呤可以产生效果。因此，希望在未来几年内，我们能在这方面公布积极结果。
而且我认为还有另一种适应症确实需要一种产品。
当然。那么，在RASP管线中还有其他几个候选药物，你计划如何确定这些不同项目的优先级？或许首先关注包括ADX 248（特应性皮炎）和ADX 629（酒精相关性肝炎）项目在内的临床工作。还有约根·拉森综合征。到目前为止，你如何看待临床领域中的这些独立项目？
嗯，勇敢地说，RASP是促炎性的。因此，我们拥有的抗RASP分子具有抗炎作用，我对广泛的炎症和免疫学领域一直印象深刻。谈谈具有多种适应症的药物。想想Dupixent。想想AbbVie的药物Rinvoq和Skyrizi。想想在这些药物之前的Humira。我的意思是，一种具有免疫活性的药物，可以开发许多不同的适应症。这就是ADX248背后的理念。因此，它不是眼药水，而是一种口服药物。我们希望ADX248成为首个口服治疗轻中度特应性皮炎的药物。这很重要。
今天，我们可以用注射剂治疗重度特应性皮炎，但谁愿意接受注射呢？尤其是孩子。特应性皮炎是儿科人群中的常见疾病。对于口服药物存在巨大的未满足需求。目前没有获批用于特应性皮炎的口服药物。因此，我们正在进行1期试验。好消息是，到目前为止，该药物似乎非常安全。坏消息是，剂量递增和测试越来越高的剂量需要更多时间。不过，我宁愿处于这种情况，也不愿处于另一种情况，即药物不安全且治疗窗口狭窄。
因此，希望能在今年年底或明年年初完成1期试验，我们将再次进入特应性皮炎领域，希望成为首批获批用于特应性皮炎口服治疗的药物之一。在这之后，我们有ADX246的未来1期项目，这是另一种用于干性年龄相关性黄斑变性（干性AMD）的眼内注射剂，干性AMD或干性年龄相关性黄斑变性是另一种我们都会患上的疾病。我们正处于干燥的问题中。眼前段是干眼症，眼后段是干性AMD。这是一种与年龄相关的疾病。
干性AMD没有改良疗法。我们有针对地图样萎缩的获批疗法，即补体抑制剂，但没有真正显示出能改善视力的药物，而这是关键。我今天早些时候刚告诉Matt，我现在年纪大了，晚上看不太清楚，还会被我的狗绊倒之类的。这是干性AMD的主要症状。如果你晚上看不太清楚，尤其是周边视力，负责暗适应视力的是视网膜周边部分。这些是干性年龄相关性黄斑变性的一些早期症状。
我们需要一种在临床上已被证明能改善症状的药物。你能看多清楚？你在暗适应环境中，特别是周边环境中，对光线的感知能力如何？这就是我们的目标。RASP至少在临床前与暗适应视力密切相关。事实上，如果你体内的RASP水平较高，你的暗适应视觉能力就会大幅下降。这就是我们打算在临床上进行测试的。希望我们明年能进入临床。
太好了。管线方面有一些非常令人兴奋的工作，或许在我们剩下的最后一分钟左右。我只想问一下，除了Reproxalap在12月16日的PDUFA日期这一明显的焦点之外，投资者还能在2025年底到2026年期间关注什么？我知道你提到了一些试验时间表。你认为最重要的一两个催化剂是什么？
嗯，我认为除了12月的PDUFA日期、期权行使的可能性以及Reproxalap的上市之外，你还将看到淋巴瘤试验的启动，这是一项旨在支持NDA提交的单臂关键试验，数据可能最早在明年年底获得。除此之外，我们刚才讨论的两个项目（特应性皮炎和干性年龄相关性黄斑变性）将启动2期试验，具体数据取决于试验启动时间。但我们的目标确实是从现在开始到可预见的未来，先有一系列后期催化剂，然后是早期催化剂，以便我们有规律的新闻流。
太好了。管线方面有一些非常令人兴奋的工作，或许在我们剩下的最后一分钟左右。我只想问一下，除了Reproxalap在12月16日的PDUFA日期这一明显的焦点之外，投资者还能在2025年底到2026年期间关注什么？我知道你提到了一些试验时间表。你认为最重要的一两个催化剂是什么？
谢谢。