身份不明的发言人
Allan Reine（首席执行官）
身份不明的参会者
很荣幸主持Prime Medicine的炉边谈话。我身边是Prime的首席执行官Alan Rine，以及投资者关系主管Greg Dearborn。Alan，Greg，感谢你们的到来。
谢谢。
那么我们先从一些背景开始。Alan，你担任Prime CEO已有几个月了。能否谈谈这个过渡过程以及你对公司的愿景？
我们在5月19日发布了公告，正如你所说，我接任了CEO职位。除此之外，我们完成了管线优先级的最后阶段工作，这是我们去年开始的，我认为我们最终在那个日期完成了这项工作。显然，这是一个持续的过程。我们将继续关注如何优化管线优先级和资本配置策略。但重要的是，我们从一个阶段进入了另一个阶段。当我加入公司时，我们有18个项目在管线中，而现在我们实际上只剩下三个高价值项目：威尔逊病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症和囊性纤维化。
除了我们与BMS的合作外，我们还在开发用于免疫学、血液学和肿瘤学的体外CAR-T疗法。关于未来的愿景，我认为有两个方面。我既考虑短期愿景，也考虑中期和长期愿景。短期愿景主要是为我们的两个关键项目——威尔逊病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症——生成临床数据。我们预计威尔逊病的IND将在明年上半年提交，α-1抗胰蛋白酶缺乏症的IND将在明年年中稍晚提交，两个项目的数据预计将在2027年获得。
因此，2027年将成为公司价值创造的关键年份。中期愿景方面，我们正在开发的囊性纤维化项目主要由囊性纤维化基金会资助。我们针对许多当前标准治疗无法解决的突变，最终我们希望通过少数编辑器治疗93%以上的囊性纤维化患者。因此，中期愿景是另一个高价值项目，我们可以将其推进到临床阶段并获得临床数据，同时在与BMS的合作中取得一些进展。我们获得了1.1亿美元的预付款，还有1.85亿美元的潜在临床前里程碑付款。
因此，即使早期成功也会对我们的资产负债表产生积极影响。关于Prime编辑与其他编辑方法的长期愿景，我认为有两个方面。首先，这是编辑基因组的最通用方法。我们可以做CRISPR Cas9编辑能做的任何事情，可以做碱基编辑能做的任何事情，甚至更多。我们不仅限于敲除某个基因，也不仅限于纠正单个碱基对，而是可以通过我们的技术修复许多不同类型的突变。
我们可以将多个碱基对插入基因组，从而修复移码突变。我们进行所谓的"热点编辑"，可以修复转换突变。在我们可以靶向的范围方面几乎是无限的。因此，长期来看，我认为我们最具差异化的地方在于，公司最终可以进入许多领域。其中一些领域在过去几年中被我们降低了优先级，因为考虑到当前的资本成本，当时的投资是有意义的。
但当我想到神经系统疾病、其他类型的细胞疗法时，Prime编辑有着巨大的机会。如果我要为公司做正确的事情，那就是如何最大化这种潜力。
感谢你的介绍。我想先谈谈一个你尚未提及的话题。你们最近在慢性肉芽肿病(CGD)中实现了Prime编辑在人体中的概念验证。能否从这个项目开始谈谈，你认为这些概念验证数据对你们在威尔逊病和AATD的体内肝脏资产有多少参考价值？
是的。5月19日我们还宣布了另一个消息，就是我们首次在慢性肉芽肿病中获得了临床数据。后来我们又宣布了第二位患者的数据，所以现在我们有两名患者的数据。但我们也宣布将终止这个项目。我们对此略有偏离，我会详细说明。这是一个体外细胞疗法，我们采集患者的造血干细胞，纠正突变后再回输给患者。我们看到的是非常快速的植入。
我们认为，由于只造成单链断裂，对细胞非常温和。与基于CRISPR的疗法相比，我们似乎获得了更快的植入速度。即使在15天内就看到了效果，这相当惊人。这是一种中性粒细胞功能缺陷的疾病，患者会遭受许多难以治疗的感染，还会出现类似炎症性肠病的炎症性疾病。因此有一个相当可靠的生物标志物可以测量，它能很好地指示是否实现了功能性治愈。
我们从过去异基因移植的经验中知道这一点。简单来说，我们获得了远高于功能性治愈预期的极高水平。我们治疗的两名患者中，有一位具有很高的炎症性肠病相关生物标志物，是正常水平的15倍，但在一个月内就恢复正常了。这是相当有力的数据。尽管如此，美国可治疗的患者并不多，我们认为大多数患者已经接受了异基因移植。
可能还有几十名患者，大约30-50人，他们要么找不到匹配的供体，要么因为年龄原因无法进行移植，因为随着年龄增长，异基因移植风险更大且效果较差。基于这些数据的强度，我们决定与监管机构进行对话。我们称之为"FDA互动"。尽管只有两名患者，但我们认为这是一种比异基因移植更有效、更安全的治疗方法。
FDA曾讨论过在商业环境中测试某些疗法。我们会看对话如何进行。但基于数据的强度，我们认为进行互动是有意义的。需要明确的是，我们不会为这个项目分配额外资金，也不会在CGD中招募更多患者。这只是评估是否有办法让这种药物惠及患者。但目前不会从Prime获得进一步投资。
如果与FDA的互动结果积极，并获得CGD的批准，你们会考虑自行商业化这个资产，还是会寻求合作伙伴？
如果在财务上有利于我们自己去申请批准并市场化，那么我们就会这么做。
明白了。那么转向体内资产。我想听听你认为威尔逊病和AATD为什么特别适合Prime编辑。威尔逊病方面，你们在基因编辑领域是独特的，但AATD方面有竞争对手，所以想听听你的看法。
对于威尔逊病，我们针对的主要突变有两个。一个是高加索人群中最普遍的突变，另一个在亚洲人群中更常见。这两个都是转换错义突变，没有其他基因编辑技术能够纠正这种突变。因此在AATD方面，我们非常差异化。投资者对AATD了解更多，因为大约有十几家公司在这个领域有所作为。
威尔逊病需要更多教育，但出于多种原因，我们对此也非常兴奋。首先竞争很少，其次这是一个非常大的市场机会。关于AATD，当我们评估所有18个以上的管线项目时，我们会考虑竞争、差异化、商业机会、技术可行性和临床可操作性等因素。对于AATD，我们知道有很多竞争，但问题是我们能否成为同类最佳疗法。
根据我们目前的临床前数据，我们真心相信这可以成为同类最佳疗法。与其他编辑方法或RNA编辑相比，没有其他技术能够将患者恢复到野生型蛋白水平。我们认为，如果要治愈这些疾病或修复突变，理想效果应该是在内源性控制下将患者恢复到野生型状态。没有其他技术能做到这一点。
RNA编辑器虽然看起来有前景的初步数据，但仍存在急性期反应和时间周期的问题。对于Alpha-1这种疾病，Alpha-1水平会在刺激下上升2-4倍。因此不确定这是否是理想方法。碱基编辑虽然也有很有前景的数据，但它们存在旁观者编辑问题，并非所有蛋白都是野生型的。因此我们相信在Alpha-1方面，这是更优越的技术。
暂且不谈旁观者编辑，考虑到碱基编辑方法目前设定的标准是获得超过11微摩尔的MAAT，你认为需要超过这个水平吗？从临床角度看，超过这个水平是否有优势？我很好奇你对野生型AAT实际标准的看法。
FDA过去对替代疗法设定的标准是11微摩尔水平。有讨论认为新替代疗法可能会提高到20。这是一个复杂的问题，因为关键在于内源性控制意味着什么。这意味着在感染或炎症反应下，Alpha-1水平是否能达到抑制肺部中性粒细胞弹性蛋白酶所需的水平，这是保护患者的关键。
11的水平可能足够，因为你有急性期反应。而如果替代疗法达到20，可能不足以保护，因为可能需要达到30、40甚至更高。RNA编辑疗法也存在同样问题。我认为不能简单比较绝对水平。当考虑内源性控制和基因控制时，必须问不同的问题：我是否在正确的时间有正确的反应？我认为基因编辑可以实现这一点。
FDA是否会认为11是正确的数字？我不知道。越高越好。我们希望在周围看到非常低的Z蛋白水平。历史上我们看到杂合子似乎得到了相当好的保护，他们的水平在11-20之间。正常水平是20以上。我认为越高越好，但你需要急性期反应活跃，而基因编辑方法可以让你达到这一点。
你认为AAT资产的市场机会有多大？
我不会给出具体数字，但可以告诉你市场规模。有超过10万名患者有这种突变，但并非所有人都会发病。估计美国有约1-1.5万名确诊患者，可能还存在诊断不足的情况。这是一种遗传性疾病，99%的病例由一种突变引起。因此一个药物产品可以覆盖99%的患者。
相比之下，威尔逊病可能需要多个编辑器才能覆盖60%的患者。定价方面，基因编辑疗法在这个疾病中应该会获得很高的市场份额。在美国和欧洲，如果有2万多名患者需要治疗，我认为最低端是200亿美元市场，甚至可能是300-400亿美元以上的机会。AATD在亚洲人群基本不存在，所以市场主要限于欧美。
你们计划在2026年年中为AATD提交IND或CTA。获得批准后，你们认为可以多快启动一期研究？
我认为可以相当快地完成。虽然基因编辑疗法通过IRB审查并非小事，但很多前期工作可以提前完成。我们看到竞争对手从首次患者给药到获得相当完整的数据集甚至只需9个月。我们会尽力加快进度，确保尽快启动研究中心。
期待听到这个项目的更新。我知道你不能直接评论，但我想问一下你们与BEAM就AATD项目进行的仲裁。我们何时能听到进展更新？不一定是内容，而是时间？
我们不会对正在进行的仲裁提供更新。我们之前说过预计明年上半年会有解决方案，这就是我们愿意评论的全部。
明白了。那么回到威尔逊病。能否分享一下这个机会？正如你所说，有些人对此疾病不如AATD熟悉。市场机会有多大？你们针对的突变患者比例是多少？
高加索人群中的1069Q突变约占30-50%的患者，加上其他几个突变，我们可以覆盖约60%以上的患者。之后比例会下降到1%甚至更低，可能不值得开发。但我们可能会尝试覆盖到1%，因为我们可以利用前期工作。基本上使用相同的LNP和mRNA，只需稍微改变引导序列。
因此我们可以利用相同的IND。如果我们成功覆盖多个突变，甚至可能以相当快的速度获得批准。我们认为同一适应症中每个后续项目的开发成本将显著降低。威尔逊病在美国估计有1-1.1万名患者，欧洲类似。在日本和一些亚洲国家，威尔逊病的患病率实际上更高。在日本，我们可以覆盖70%的患者。
因此日本市场可能与欧美相当甚至更大。全球来看，这可能是一个200-400亿美元的机会，竞争少得多。如果我们能治疗每年100-200名患者或更多的疾病，那么我们就有了一个可以依靠的长期业务。
明白了，很有趣。随着你们向2026年上半年IND/CTA迈进，还需要完成哪些工作？因为你们已经公开了开发候选物。对于这些申请，我们需要关注什么？
我们不会逐步说明，但可以谈谈IND申请前需要完成的工作。显然需要完成所有IND支持研究，包括GLP毒理研究、非GLP毒理研究、生物分布研究等。还有用于GLP研究的GLP生产，用于临床研究的GMP生产，以及编写IND等。其中有一些限速步骤，否则我们会更快。
我保证我们正在尽一切可能加快进度，尽早提交。我们知道这个适应症对公司的重要性，越早进入临床，就能越早获得数据。我们正在朝着IND目标取得良好进展，正在完成我刚才提到的各项任务。
你们对一期设计有什么考虑？在初步数据中，什么将构成概念验证？
在一期研究中，许多患者最初会继续接受标准治疗。因此你不能立即通过铜水平看到影响。这需要时间，通过撤除标准治疗来实现。但我们可以评估不同的生物标志物。可以观察铜蓝蛋白水平，如果在患者中看到一致的效果，这可以很好地衡量对酶水平的影响。
我们正在评估在研究中使用铜PET的可能性。患者将在进行这项研究时暂停几天标准治疗。这样你可以真正看到铜是否以正确方式移动。威尔逊病是由于肝脏中一种酶缺陷导致铜积累。通常这种酶会帮助铜进入胆囊和胆汁，最终通过粪便排出。当这种酶有缺陷时，铜会在肝脏积累，最终溢出到血液中，通过尿液排出。
因此你会因肝脏中铜的毒性作用而患上肝病。其他组织也会受到影响，但最主要的是大脑，会导致严重的神经和精神疾病。因此通过铜PET展示你现在是否能够正确地将铜转移到胆囊和粪便中，而不是进入血液和尿液，这是一个重要的生物标志物。
还有其他一些生物标志物，综合起来可以在开发早期就描绘出清晰的图景，显示你是否获得了高效率的编辑。
你们是否考虑在一期设计中加入螯合剂的逐渐减量？
最终你会希望患者停止标准治疗并显示他们能够维持。但我认为还有其他措施。我们不会强制要求，但即使是肝脏活检，如果你能达到编辑水平，也能真正告诉你是否会有预期效果。记住，这不是生物学问题。如果你在肝脏中获得高效率编辑并获得正确数量的蛋白表达，这应该能够正常转运铜。
明白了。你们为这两个肝脏项目使用了相同的LNP，这是你们内部设计的专有LNP。能否分享一下这个LNP本身的情况，以及你们在临床前看到的安全性和生物分布数据？
在安全性方面，我们与其他LNP进行了基准测试，包括一些我们认为已进入临床或至少设计用于临床的LNP。我们的表现相当不错。任何含有可电离脂质的LNP都会引起轻度至中度的LFT变化。这些变化往往发生得很早，也很早解决。我们也看到了这一点。但与其他脂质相比，我们的表现可能更有利。
在相关剂量水平下，我们没有看到任何凝血标志物的变化，而其他已进入临床的LNP会出现这种情况，包括对血小板等的影响。还有一些炎症标志物。总的来说，我们认为我们的LNP在临床前具有非常强的安全性特征。但真正的测试将在进入临床后进行。
在转向CF之前，关于威尔逊病或AATD还有什么想补充的吗？
关于威尔逊病，我认为重要的是仔细查看临床前数据。我们在相关剂量水平下显示了非常高的编辑水平。我们展示了非常强的表型数据。你可以看到肝脏铜的减少相当快，尿铜的减少，而你需要看到相应的粪便铜增加。我们设计了这些小鼠模型来测试这一点，这给了我们进入临床的信心。
对于Alpha-1，我们在编辑水平、Z与M蛋白水平以及我们看到的总体AAT水平方面也有非常强的临床前特征。关键是要看到这些数据在临床中得到积极转化。我们看到多家公司已经证明他们可以安全地将药物递送到肝脏，我们需要证明我们也可以通过Prime编辑做到这一点。
那么转向你们的CF项目。能否谈谈开发这个项目时面临的一些挑战？因为是肺部递送，会使用LNP还是AAV？你们针对的突变类型是什么？总体而言，这个项目目前处于什么阶段，需要做些什么来推进？
这是个很好的问题。首先，关于CGD风险降低的问题，我们在靶向组织类型中获得了极高的编辑水平。对于体外HSC疗法，我们使用电穿孔将货物送入细胞。我们已经真正降低了编辑的风险，特别是Prime编辑的风险。如果你想想我们最初获得Prime编辑技术时的水平，编辑水平非常低。
人们认为这是一项令人难以置信的技术，但能否在不同组织类型中获得高效率编辑？我们已经在十几种不同组织类型和许多疾病中证明了这一点。因此障碍不在于能否获得高编辑效率，而在于能否获得正确的递送。对于任何基因编辑公司来说，关键在于你的编辑技术是什么，以及如何将这些货物送入细胞。你的递送技术是什么？
显然，一些公司在肝脏方面取得了相当成功，我们希望效仿。体外方面也取得了成功，原因很明显，这稍微简单一些。但随着体内进入其他器官，我认为在基因编辑甚至基因治疗方面还有很多风险需要降低。对于肺部，有不同的方法可以解决这个问题，不同公司采取了不同策略。
有一种静脉注射方法可以奏效。通过静脉注射可以到达正确的细胞。我们发现吸入方法可能更适合我们想要到达的细胞类型。我们还没有公开太多数据，尽管有些已经在会议上展示。但我们正在开发两种方法：AAV和LNP。如果我们成功开发出一种，我们会很高兴；如果两种都成功，在其他条件相同的情况下，我们可能会选择LNP，因为重新给药的可能性更大。
但就目前而言，我们在AAV方法上取得了一些重大进展。复杂性或障碍在于，你不仅要尝试编辑分泌性上皮细胞，这些细胞最终会产生CFTR，这是重要的细胞。但你还需要编辑这些基底祖细胞支气管上皮细胞，以获得长期效果。因此你需要一种能够到达这种细胞类型的递送载体。
我们已经通过AAV到达那里，并展示了良好的编辑效果。我们的LNP方法也开始取得一些进展。目前还没有什么可分享的，还有很多风险需要降低。但我要说，这个项目在过去一年半中取得了长足进步，在正确的组织类型和ALI培养中达到了非常高的编辑水平。现在需要将这些转化为体内环境。我们能否在体内环境中做到这一点，通过AAV或LNP或两者达到正确的编辑水平？
期待听到这个项目的更新。从更宏观的角度来看，你们如何考虑Prime编辑的靶点和适应症选择？我知道你们现在有重点领域，但未来可能会更不受限制。你提到Prime编辑是最通用的基因编辑疗法，我同意这一点。那么你们如何考虑差异化并真正利用你们技术的能力？
我总是认为关键在于我们真正差异化的地方。我一开始就说我们可以做CRISPR能做的任何事情，而且可以更安全地做到。但如果我们去做一堆敲除，虽然我们有差异化，可能没有相同的脱靶问题、染色体重排、易位或真正的脱靶编辑，但在疗效方面可能没有那么大差异。因此这可能不是我们想要进入的领域。
那么我们真正差异化的地方在哪里？显然是在那些无法通过碱基编辑或CRISPR解决的突变类型上。如果有真正的错义突变、移码突变、较长突变甚至我们可以切除的重复扩增，这些都是我们可以做的非常差异化的事情。然后需要将这些与真正的未满足需求结合起来。我们需要思考可以在哪些患者群体中产生重大影响。第三点，不幸的现实是，我们还需要考虑真正的商业影响。因为最终，我们必须为股东创造价值。
如果我们能做到这一点，就可以随着时间的推移为更多患者创造更多Prime药物。这些是我们评估下一步发展方向时考虑的一些因素。以肝脏疾病为例，我们在肝脏疾病方面有更高的成功概率。我们不会去做一些典型的敲除。我们永远不会说永远不，但考虑到许多公司正在开发LDL疗法，我们可能不会成为下一个进入者。但可能还有其他有趣的适应症，我们是唯一能够进行那种编辑的方法。
我们正在评估其中一些，看看是否会有所进展。我们在谈论未来，不是未来六个月内要做的事情。当我们考虑一些神经系统疾病时，又回到了递送问题。我们需要证明可以在临床前做到这一点。David Lu的实验室最近几周发表了一些非常有前景的数据，在一个相当罕见的疾病中展示了Prime编辑方法和三种不同突变的高水平编辑。这是相当惊人的数据。
我们在神经领域工作时也开发了一些内部数据。这些都是我认为潜力巨大的领域。但当我们选择进入管线的项目时，我们希望确保风险已经足够低，或者我们觉得成功的概率足够高，能够真正为投资者资本带来良好回报。我们不会仅仅因为有资本就去投资。投资最终必须是有意义的。
明白了。那么未来BD交易或合作伙伴关系的前景如何？你之前提到过那些可能适合合作的项目。除此之外，前景如何？
我认为到明年此时，我的希望是我们已经完成一项或多项BD交易。我之前提到过一些差异化领域，我认为已经成熟可以进行合作。BMS是我们在这个领域的第一个合作伙伴。我认为在细胞治疗领域还有更多工作可以做。在神经领域也应该有交易可做。甚至在我们考虑其他细胞治疗理念、心脏代谢等领域时也是如此。
因此我认为我们可以在这些领域与其他技术（无论是慢病毒、mRNA还是其他）相比非常差异化。我们一直在与多家制药公司就这些事项进行对话，希望其中一些能够实现。
明白了。我们的时间快到了。Alan，能否提醒我们你们的现金储备情况，并分享一些结束语？
我们最近在8月完成了一轮融资。根据6月的预估，我们现在有约2.6亿美元，可以支撑到2027年。因此资金储备有所延长。如果我们成功，还有其他非股权类事项可以进一步延长这一期限。这可能让我们支撑到数据集出来的时候，我们认为这绝对是有可能的。
结束语我想说，我加入公司是因为我认为这是一项非常特殊的技术。我一直对基因编辑领域着迷，这项技术的可能性让我非常兴奋。现在我们已经制定了推动公司和这项技术前进的正确战略，这让我每天都感到兴奋。我们有一个不可思议的团队来真正实现这一目标。
记住公司才成立5年，有时人们会忘记这一点。但这家公司5年前才从实验室走出来，现在我们已有人体临床数据，明年还将有两个项目进入临床。从我们今天的位置来看，战略和愿景的前景非常美好。我对未来充满期待。
明白了。非常感谢Alan，这是一次精彩的对话，感谢你的参与。
谢谢。