身份不明的发言人
Martin Babler（总裁、首席执行官兼董事会主席）
John Schroer（首席财务官）
身份不明的参会者
Eric Schmidt
大家早上好。我们将开始下一场会议。很高兴能主持下一家演讲公司Illumis。我是Eric Schmidt，与我同台的还有Imogen Mansfield。我们很高兴邀请到Illumis的首席执行官Martin Babler以及公司的首席财务官John Schroer。Martin，也许你可以先给我们简要介绍一下贵公司的现状，大约两分钟。
谢谢你，Eric，感谢邀请我们。Illumis是一家精准免疫学公司。目前我们有三个重点项目，还有一个非常强大的研究组织。我们称自己为精准公司，主要是因为我们有很多机器学习工作，并且实际上已经发现了一些与我们项目相关的额外生物标志物。我们正在进行银屑病的第三阶段研究，结果将在明年第一季度初公布。我们还有一个针对狼疮的关键第二阶段研究，结果将在明年第三季度初公布。此外，我们还有另外两个临床项目。
一个是005，这是一种TYK2抑制剂，能够以1:1的比例进入大脑。另一个是longigutamab，我们目前正在评估如何推进。但今天的主要焦点可能会放在狼疮和银屑病项目上。
好的。当然，贵公司的主要焦点一直是TYK2作为靶点。为什么选择TYK2？为什么我们应该对抑制这种酶感到兴奋？
我们选择TYK2实际上是因为大自然已经很好地展示了为什么TYK2如此重要。TYK2有一系列突变。当我们选择TYK2作为靶点时，实际上是基于我们围绕人体突变进行的许多机器学习工作。大约5%的人口有TYK2突变，这种突变会下调激酶功能。事实证明，这些患者有两种现象。一是尽管有这种突变，但他们实际上没有表型。
但第二种现象是，这部分人群实际上对自身免疫性疾病有很高的保护作用。对于这种突变的纯合携带者，保护效果对银屑病或狼疮或其他适应症约为80%。因此，我们确实相信大自然实际上向我们展示了TYK2应该有多有效。到目前为止，我们认为没有分子真正在第三阶段展示了TYK2的全部益处，因为迄今为止进入第三阶段的这些分子中没有一个能够在20至24小时内完全抑制IC90以上的靶点。
所以我认为实际上我们现在才开始了解TYK2的真正潜力。我们希望我们能够展示这是一种高度竞争力的分子，无论是在银屑病、狼疮还是其他适应症中。
好的，所以靶点已经得到验证。你认为你们有更好的方法来攻击这个靶点吗？你认为你们与已获批的药物（如Bristol的TYK2）或与你们开发阶段相当的药物（如Takeda的279）相比有何差异化？
是的。最好的描述方式是，我们的分子实际上是唯一一个在进入第二阶段和第三阶段后不需要减少剂量的分子。我们能够真正实现最大靶点抑制，而不会出现耐受性或安全性问题迫使我们减少剂量。因此，我们的分子的风险收益比似乎略有改善，但对患者来说具有临床相关性。我们还不完全理解为什么在超过IC90后疗效会有显著提升。
可能是放大效应或其他原因，但关键在于在不引起耐受性或安全性问题的情况下实现最大靶点抑制。
好的。我们过去称你们的分子为ESK001，现在称为ENVU或简称NVU。我认为这是正确的。在NVU的第二阶段数据中，我们看到了哪些支持临床差异化的内容，而不仅仅是优越的药理学？
是的。我们认为最重要的是我们看到了非常干净的安全性特征和高水平的疗效。事实上，如果你看看我们看到的PASI 75分数，特别是在长期扩展和NRI分析中，它们是我们在口服药物中见过的最高水平。PASI 90和PASI 100与其他分子相比非常有竞争力，但对我们来说，关键在于我们看到的疗效水平。这种疗效水平实际上是我们现在在注射剂中看到的，同时具有非常干净的安全性特征。
而且我们确实没有看到其他TYK2分子中常见的那些与TYK2相关的副作用，如皮肤表现等。我们认为这可能不一定是由TYK2驱动的，而是由可能击中其他激酶的代谢物驱动的。
今年下半年，我们将看到Takeda的TYK2抑制剂Tac279的第三阶段数据。主要终点可能是16周。这是否为你们提供了一个基准？因为我们确实在更长时间的开放标签扩展中看到了非常令人印象深刻的数据。
是的。我们认为，当你看看医生如何评估药物时，起效速度并不一定是最重要的。患者需要看到益处，这样他们才会继续用药。但皮肤科医生告诉我们最重要的是，有多少患者最终从药物中受益并受益良好。因此，这些分子在哪个阶段达到平台期可能更为重要。所以我认为看待这些药物的方式可能是24周的数据。对皮肤科医生来说，52周的数据比12或16周的数据更重要。
然而，我们知道还有其他分子。我们认为我们最重要的比较对象是口服IL23，因为这将是我们在市场上主要竞争的对象。因此，对我们来说，基准数据更为重要。我们将在今年的AAD上看到一些这样的数据。到目前为止，我们看到的唯一数据集包括青少年患者，我们知道他们的表现总是略好一些。所以我们现在将看到仅包括成人患者的数据集。这对我们来说将是一个重要的数据集。
然后我不知道Takeda将在何时以及具体展示什么，但我们将看看这些数据如何叠加。但最终对我们来说最重要的是，我们能够重复我们在第二阶段和第三阶段看到的结果，即大约80%的患者达到PASI 75，约60%达到PASI 90，约40%达到PASI 100的长期现象。我认为这是我们希望在第三阶段能够重复第二阶段结果的地方。
我想再问一个关于你刚才提到的不同PASI数字的问题。我们听到不同的关键意见领袖关注不同的数字。由于你选择的数字不同，比较研究之间往往具有挑战性。你如何看待这一点？
是的，我们刚刚完成了一些有趣的市场研究，结果表明，虽然关键意见领袖目前更关注PASI 90，但许多关键意见领袖同时告诉我们，第12或16周的PASI 100并不是一个好的衡量标准，因为它变化太大。然而，普通医生实际上仍然认为PASI 75是长期的关键衡量标准。他们还没有完成这种转变。但我们相信，最终我们必须在PASI 75和PASI 90上达标。当然，PASI 100是我们最希望为患者实现的目标。
但看起来我们可能处于75和90之间。如果你看看整个皮肤科医生群体的话。
Martin，你知道，投资者喜欢进行跨试验比较。他们也喜欢看第二阶段数据，看看它如何预测第三阶段结果。对于你们的药物，在这两种情况下，你们在第二阶段和第三阶段之间是否进行了可能影响结果的更改或调整？当你们看基线入组标准时，与竞争格局相比，有哪些不同或相似之处？
是的，你提出了一个非常好的观点。我们实际上做了一个分析，回顾了过去多年进行的所有试验。我们的演示文稿中有一张幻灯片展示了这一点。从中你可以看到，在许多情况下，第二阶段和第三阶段实际上非常相似。但也有一些例外。在这些例外中，通常改变的并不一定是患者群体，而是药物的配方或剂量。因此，鉴于我们没有改变配方或剂量，我们相信我们应该能够重复这一点。
在人口统计学方面，我们有所扩展。我们的第二阶段主要集中在美国和加拿大。我们的第三阶段试验是全球性试验。在我们的第二阶段中，我们看到超过35%的患者有生物制剂使用经验。因此，我们假设这一比例可能会略有下降，但从总体上看，我们认为这将非常相似。另一个有趣的因素是BMI，因为我们在进行跨试验比较时可能需要考虑这一点，因为我们知道对于口服药物，BMI实际上起着关键作用。我认为当我们比较仅在中国和全球范围内进行的试验时，我们已经看到了一些这种影响。
你实际看到的一个现象是BMI存在很大差异，以及这可能如何影响疗效。所以这样做是有风险的。我认为先前的生物制剂使用经验、BMI和疾病持续时间可能是进行比较时需要考虑的关键因素。
你们正在采取什么措施来防止BMI成为混淆因素？
老实说，我们能做的真的不多。我们认为，至少在第二阶段，我们的BMI水平相对较高，但我们的表现非常好。所以我们认为这就是事实。这是你无法真正解释的事情。但在进行跨试验比较时，你必须记住这一点。
你们预计在欧洲患者中BMI会更低吗？
这是一个全球性试验，所以我们假设与第二阶段相比可能会略低。
也许让我们放大一点，谈谈这里的市场机会。在银屑病领域，我们有这些高端生物制剂，它们有非常高的应答率。为什么还需要口服药物？口服药物在这个市场中会扮演什么角色？
这是一个非常好的问题。我认为最重要的一个问题是，因为生物制剂的美元份额如此之高，有一种看法认为许多患者实际上在使用生物制剂。事实证明，在所有确诊的银屑病患者中，实际上不到10%在使用生物制剂。当你看看患者份额时，我们做了一个非常彻底的索赔分析。口服药物的患者份额与生物制剂大致相同。然后外用药物占有重要份额。但我们确实认为，当你实际看看市场研究并询问患者时，他们仍然更喜欢口服药物而不是注射剂。
我认为我们有一点偏见的是，当我们与关键意见领袖交谈时，他们通常在三级中心。所以他们实际上看到的是那些已经尝试过几种治疗方法的患者，我完全预计他们会继续使用生物制剂。然而，有许多诊所注重高吞吐量，让这些患者进出，口服药物实际上可以简单得多。我们认为，口服药物的简便性加上患者对口服药物的偏好，现在可以真正改变局面，因为我们有了具有高水平疗效的口服药物。
我们还不清楚的另一个现象是，口服药物的持久性是否比生物制剂更好，因为当你看看生物制剂时，实际上许多生物制剂确实会看到针对药物的抗体等。因此，在我们的市场研究中，我们看到患者继续使用生物制剂，但这种持久性比TNF抑制剂时代有所增加，但仍然不是五到十年。所以问题是，是否会出现一种现象，即一旦患者病情好转，你会将他们转为口服药物？
你们认为有机会扩大系统性治疗份额，让那些可能患有稍微中度至重度疾病但正在使用外用治疗的患者加入吗？
根据我们目前在自己的市场研究中学到的内容，我们认为有一组更倾向于轻度和中度疾病的患者更有可能转向系统性治疗。实际上有一些有趣的数据显示，与使用外用治疗的患者相比，使用系统性治疗的患者长期表现更好。皮肤老化实际上更慢等等。因此，我们认为有机会不仅针对系统性市场并重新分配系统性市场中的份额，而且还可以通过耐受性更好、更简单、更有效的药物来扩大整个系统性市场。
正如我们讨论过的，TYK2是一种不完美的药物，但它的上市也相当不完美。你们从Bristol的做法中学到了什么？你们如何以更高效和成功的方式将这种药物ENVU带给患者？
我不会详细说明我们对上市不顺利的理解，但我们做了很多相关工作。但我们确实认为，定位、定价、数据以及确保人们真正理解你们的产品是什么至关重要。因此，我们认为这里有一个相当大的机会来扩大市场？市场上也将有多个口服药物参与者，我们认为这将有助于扩大整个市场。因此，从我们的角度来看，我们认为药物的定位、如何定位药物、如何定价药物最终都非常重要。
我们当然正在做很多工作来确保我们正确做到这一点。
你们能大致谈谈定位和定价吗？
现在还有点早，我不想完全透露我们的计划，但我们做了很多工作并继续做很多工作来认真思考这一点。关键部分在于简单性，并真正拥有一个在简单性、价格、数据等方面完整的组合。但在接下来的六到十二个月里，我们还将学到很多东西。不仅是银屑病市场发生的事情，对我们来说另一个关键现象将是我们的狼疮试验结果如何，以及我们认为我们需要如何在银屑病和狼疮之间进行定位。
因此，我们将了解竞争对手的数据。我们将更好地理解我们的分子在疗效和安全性方面的整体定位。我们还将获得更多关于我们自己的分子及其机会的信息。
关于应对这个市场所需的资源呢？这是你们可以独立完成的事情，还是你们正在考虑合作、伙伴关系？
最简单的描述方式是，我们不太可能在全球范围内独立推出这种药物。但我们认为，如果以某些方式进入某些市场对我们有意义，那就有机会。我们现在实际上有一些有趣的例子。我认为Sun Pharma如何最终将他们的银屑病药物打造成十亿美元分子。作为一种在IL17领域的分子，它并不一定与所有药物竞争。但显然有一些例子表明你可以做到这一点。我认为在资源方面的关键设置是，直接面向消费者的广告是否仍将发挥关键作用。
因为这是像我们这样的公司难以承担的一个方面。如果只是营销成本和销售团队成本，你实际上可以找到我们认为非常可行的模式。这里难以处理的一个关键因素是直接面向消费者的方面。
关于ENVU的最后一个问题，我们稍后会谈到ENVU和银屑病，以及NVU和SLE。但关于每日一次（QD）配方的最新进展是什么？
是的，我们确实有一个配方。实际上我们有多个配方，这给了我们额外的灵活性。我们的计划仍然是，在上市的第一年内推出每日一次的配方。我们现在正在做的就是找出推进这一配方的最佳计划。但我们对目前能够做到的事情感到非常满意。我们一直说，这种分子应该能够获得一个非常好的配方，因为它有一个非常良好的PK/PD关系，并且在PK/PD方面相当紧密。
所以我们目前正处于我们想要的位置。因此，这只是关于我们如何以尽可能小的风险推进的问题。
关于银屑病，我还有最后一个问题。如果你们在26年初有数据，你们什么时候能够提交申请？
我们还没有公开披露，但我认为我们当然希望在时间表上尽可能积极。因此，我们的目标是在26年提交申请，但我们还没有具体说明在什么时间点。
好的，让我们转向SLE。为什么选择TYK2和SLE？提醒我们一下这种受体作用的遗传证据。
是的，如果你看看我之前提到的1104突变，这种突变确实具有保护作用，事实证明，SLE实际上是继银屑病之后保护作用第二高的疾病。在混合人群中，保护作用约为50%。在纯合人群中，保护作用接近80%。除了遗传学之外，我们拥有的另一个验证是，我们实际上有一种干扰素通路抑制剂anifrilumab，已经完成开发并上市。因此，鉴于TYK2对干扰素特征有影响，我们认为那里有一个非常重要的机会。
然后最后一个是我们的一位竞争对手在狼疮方面有第二阶段数据，在所有剂量上都显示出有益效果。所以我们真的认为有非常强的验证。因此，我们正在进行一项第二阶段B研究，这项第二阶段B设计为关键试验，如果成功，我们将与监管机构进行对话，可能在这之后只需要一项第三阶段试验。这项第二阶段B将在明年第三季度公布结果。
我们对此非常兴奋，因为我们也相信它可以打开许多其他由干扰素驱动的疾病适应症，无论是干燥综合征还是其他疾病。我们已经知道在CLE中TYK2实际上表现非常好。所以这是狼疮的另一个亚型，也将非常有趣。因此，对我们来说，这实际上是除了IL23轴之外，真正针对干扰素轴。这就是为什么我们选择了这两个不同的轴，以便真正展示TYK2如何在这两种通路驱动的多种适应症中产生广泛影响。
关于你们正在进行的第二阶段B Loomis研究，提醒我们一下入组标准、患者类型、终点，为我们设定一个基准，说明好的数据可能是什么样子。
是的，狼疮试验设计的关键要素之一。因此，我们希望确保我们有一个非常稳健的试验。我们在试验中入组了408名患者。基本上有三个活性剂量组和一个安慰剂组。我们测试了一个低剂量，每天20毫克。然后我们测试了每天两次20毫克和每天两次40毫克的剂量。最终我们认为每天两次40毫克的剂量可能是赢家。我们的入组标准主要是为了最小化安慰剂效应。
因此，我们实际上有一个评审小组查看每位患者。他们必须患有活动性SLE。所以只有SLE患者。我们不一定有其他狼疮疾病的患者在其中。基本上，我们正在减少联合用药，以确保我们不会从中获得安慰剂效应。然后我们基本上做了很多工作，确保在他们进行试验时我们准确监控输入的内容。我们实际上在数据上放置了一种爬虫，定期爬取数据以查看数据集中是否有任何不一致之处。
因此，我们可以直接回到研究中心，确保在收集数据时没有不一致之处，因为使用的工具在狼疮中相当复杂，我们希望确保研究中心正确使用这些工具。
我想问一个关于工具的问题。你刚才说它们相当复杂。BICLA和SRI4都是相当复杂的终点。你们决定将BICLA作为主要终点。能告诉我们为什么选择这个吗？对于狼疮中的TYK2抑制剂来说，将其作为主要终点有什么优势吗？
BICLA与SRI4相比的一个有趣方面是，它更详细地捕捉了一些皮肤表现，因为它是一个不那么粗糙的量表。因此，鉴于这一点，我们希望确保我们捕捉到其中的一些。我们选择使用BICLA是因为SRI4在这方面是一个更粗糙的工具。我们将SRI4作为次要终点进行测量。所以我们会有这些数据。但我们认为BICLA是我们更喜欢的，基于我们对疾病的了解以及我们希望确保评估的内容。
你们能比anifrolumab在这种适应症中做得更好吗？或者干扰素信号是你们希望实现的目标？
发言人：Martin Babler
这是一个非常有趣的问题，我们仍在努力解决。我们之所以努力解决这个问题，是因为我们在思考药物机制的方式上过于粗糙。不仅仅是干扰素，也不仅仅是IL23，还有TYK2对细胞类型的影响。我们对其他细胞类型的重要性以及TYK2如何影响这一点还不够了解。我们从我们在大脑中的另一个TYK2分子的工作中知道这一点，例如小胶质细胞的细胞类型起着关键作用。
所以我们还不知道这里是否有一个干扰素加的部分，或者是否只是干扰素本身。所以我们不知道这个问题的答案。但我们的假设是，我们至少应该达到anifrolumab的水平。
关键意见领袖对sotic 2的第二阶段数据非常热情。你们认为你们能比那做得更好吗？
根据我们自己的评估，我们现在知道他们在第三阶段使用的剂量。问题是，你获得了什么水平的抑制？这种抑制水平在狼疮中和在银屑病中一样重要。我们的观点是，这很重要，因为我们相信可能存在放大效应或其他类似效应。所以我们必须看看。但基本上，我们的观点是，从风险收益比来看，我们有一种可能优于Kravosit的药物。
你们还有另一个分子，我们应该在最后几分钟谈谈。John，我也想从你那里获得关于现金和你们今年早些时候增加现金的非常聪明的策略的更新。但首先，关于脑渗透性005，Martin，这种化合物有什么有趣之处？下一步是什么？
是的，我们在临床前围绕TYK2做了很多基因组学工作，真的认为当涉及到大脑中的炎症或炎症性疾病时，有一个有趣的方面，比如多发性硬化症。然后通过炎症成分对神经退行性疾病也是如此。因为我们相信炎症在这些疾病中起着相当大的作用，无论是帕金森病还是阿尔茨海默病等。我们在帕金森病方面发现了一个非常独特的生物标志物，它受到TYK2的影响，这是我们正在探索的一个方向。
但要真正了解最佳剂量是什么，我们认为最好的方法是在多发性硬化症中进行第二阶段剂量寻找研究，并进行为期三个月的影像学研究。就像我们之前用Tolebrutinib所做的那样。这就是我们即将开始的试验。出于内部研究目的，我们将其推迟到明年上半年。但目前计划是在多发性硬化症中进行试验，并进行三个月的影像学试验。
你们能从三个月的MRI研究中获得多详细的结果？你们真正试图关注什么标志物来获得疗效的感觉？
是的，因为我们有使用tolebrutinib的经验，我们认为实际上如果你在病变减少80%到90%的水平上，这就是门槛，目前还不清楚，因为样本量仍然太小，你如何最终将其转化为结果。我们认为TYK2有两个有趣的方面。第一个是我们现在知道，如果你影响小胶质细胞，你会对残疾产生显著影响。同时我们从tolebrutinib知道，你还必须有强大的抗炎效果。
而TYK2的抗炎效果实际上非常非常强。所以真正的问题是，你是否能获得类似BTK的反应，即结合强大的抗炎效果和对残疾的强大影响。这就是我们想要达到的目标。所以正如你所说，这并不是从研究中一对一地转化，但它将帮助我们真正理解在推进其他适应症时所需的剂量。
好的，John，只剩下半分钟左右了。现金余额是多少？现金跑道？在成本方面还有什么想告诉我们的吗？
我们在六月季度结束时拥有4.86亿美元的现金及现金等价物，预计这将支撑我们到2027年的现金跑道。我们确实强调过，随着第三阶段试验入组的加速，短期内我们会看到研发支出的激增。我们预计今年下半年这一数字将显著下降。
在今年下半年，甚至在第三阶段结果公布之前，随着患者逐渐退出。
没错。
太好了。这就是我们所有的时间。Martin，John，非常感谢你们的更新。
感谢邀请我们。非常感谢。我们最大的粉丝。非常感谢。