身份不明的发言人
Wassim Fares（高级副总裁、治疗领域负责人，罕见肺部疾病）
Chris Prentiss（首席财务官）
身份不明的参会者
Brandon Folkes（H.C. Wainwright）
各位下午好，非常感谢大家参加我们在HC Wainwright年度全球投资会议的活动。我叫Brandon Folkes，是这里的生物制药分析师之一。接下来，我将与Mannkind公司进行一场精彩的侧边讨论。今天，Mannkind公司的代表是Wassim Fares，他是罕见肺部疾病治疗领域的负责人。非常感谢您的到来，Wassim。
谢谢。
还有首席财务官Chris Prentiss。非常感谢两位的参与。
谢谢。
是的，Wassim，我认为您能来到这里本身就证明了Mannkind公司的实力。这也是我们今天要讨论的内容。我会重点关注Mannkind公司的研发管线。不过，Chris，恭喜您最近发布的所有消息。这真是忙碌的一个月。
这个月确实很忙碌，感谢HC Wainwright今天邀请我们参加会议。非常感激。
我认为贵公司已经无需过多介绍，所以我们直接切入正题。请随意，如果在回答问题过程中想强调公司的总体情况，随时可以补充。我们直接开始吧。关于ICON 1的3期临床试验，入组进展似乎非常顺利。您能否介绍一下目前的入组轨迹，以及中期数据读出的最新预期？
当然。再次感谢邀请我们参加会议，我们很珍惜这个机会。ICON 1的入组工作进展非常顺利。我们在财报电话会议中提供的最新更新是，我们已随机分配了90名患者。入组工作继续顺利推进，我们有望在今年年底前完成中期分析所需的入组目标。
非常好。那么关于主要终点，也就是共同主要终点。
是的。
我们能否谈谈美国市场和美国以外市场之间的区别？您计划如何管理不同地区的监管环境和临床试验？
好的。这是同一项临床试验，具有相同的研究设计和纳入标准。试验结束时，我们将为两个市场提供相同的数据集。我们与每个目标卫生当局（如美国FDA、日本PMDA和其他卫生当局）都达成了监管一致性和协议。区别在于主要终点的分析方式。因此，差异更多体现在分析层面，而非研究设计或执行层面。在美国以外地区，主要终点是痰培养转化。
这在历史上一直是该适应症其他药物获批的基础。在美国，除了痰培养转化外，FDA还要求患者报告结局。因此，我们在美国将生活质量问卷作为共同主要终点之一，该指标在美国以外地区也会收集，但在这些地区被视为次要终点。不过，我们与所有相关卫生当局就这些分析和研究设计达成了一致和协议。
非常好。您最近公开了较低的 dropout 率（脱落率）。至少从我们的角度来看，这显然表明耐受性非常好。您能否分享一些早期的安全性见解，特别是与口服氯法齐明相比，潜在的肺部不良事件（AEs）情况？
好的。显然，试验目前仍处于盲态，但我们知道到目前为止随机分配的患者样本量。我们知道其中三分之二接受活性研究药物，三分之一接受安慰剂。因此，从盲态角度观察到目前的整个数据集，我们感到非常鼓舞。从安全性和耐受性结果来看，停药率仍然很低。所以我们对目前看到的情况非常满意。
到目前为止看到的情况，或许我们继续关注101的安全性方面。您知道，101旨在降低口服制剂中观察到的全身暴露和副作用。
是的。
您能否谈谈为支持这种潜在差异化并进入3期临床试验而生成的数据？
好的。这有两个方面：一是低全身浓度，这是很重要的一部分；二是完全绕过胃肠道。对于口服氯法齐明，众所周知它有一些副作用，而且氯法齐明并不是一个新分子，我们对它的了解已经有几十年了。完全绕过胃肠道将消除口服氯法齐明已知的胃肠道相关不良事件，而显著降低的全身浓度将解决口服氯法齐明的其他副作用，特别是皮肤变色和心电图上的QTc间期延长（可能导致严重心律失常）。
我们相信，肺部中的药物浓度将足够高以达到疗效。关于支持这一点的数据，如您所知，氯法齐明不是新分子，其药代动力学分布和药效学已经确立了数十年。我们也进行了自己的临床前研究，以更好地了解吸入制剂在肺部与其他部位的分布情况。我们将这些数据、对氯法齐明的了解以及从1期人体研究中获得的全身药代动力学数据整合在一起，进行了肺部与全身预期浓度的模拟，这就是我们项目的基础。
非常好。如果我们看看当今的难治性非结核分枝杆菌（NTM）领域，显然由Erica主导。但Mannkind公司提到了给药方案，即28天用药、56天停药的模式，认为这可能提高依从性。当然，您目前处于研发阶段而非商业阶段，但从商业角度来看，考虑到您将取代现有药物，您如何设想101在商业上与Erica竞争的定位？
好的。如您所说，在难治性NTM这一适应症中，唯一获批的药物是Erica。因此，假设我们关于疗效、安全性和耐受性的假设都成立（这一点得到了我们目前在盲态下观察到的安全性和耐受性数据的有力支持），我们认为吸入用氯法齐明有其市场定位。我们将其视为难治性NTM的一线治疗药物。对于那些难治性、未接受过Erica或其他替代疗法的患者，吸入用氯法齐明将有很大的应用空间，这是一个很大的亚群。
另一个亚群是那些处方了Erica但因耐受性或安全性问题不得不停药的患者，他们可以转换或改用吸入用氯法齐明。第三个亚群是那些处方了Erica但没有反应的患者，吸入用氯法齐明也将用于这些患者。第四个亚群是那些对Erica有反应但随后复发的患者，众所周知，复发率很高，这也是吸入用氯法齐明的应用场景。
最重要的还是疗效。如果我们至少能达到Erica所示的20%（相比安慰剂）的效果，但安全性和耐受性显著改善（这是我们的预期和假设），那么我们认为吸入用氯法齐明在该患者群体中会有巨大的市场空间。
非常好。当我们考虑印度市场时，地理上很多焦点集中在美国和日本。您能否谈谈治疗模式在这两个市场之间是否存在差异？
在很多方面，两者是相似的。基于指南的治疗方法和背景情况非常相似，Erica在这两个市场都已获批并可获得。在我们的临床试验中，我们看到大多数患者没有接受过Erica治疗，但在美国和日本，都有相当数量的患者曾接受过Erica治疗，他们主要因耐受性或安全性问题停药，也有其他原因。您的问题是关于两者的区别，我们观察到美国对Erica的历史使用率可能高于日本，但除此之外，在临床实践方面没有重大差异。
那么在日本的申报和商业化策略是怎样的？您能否分享一下您的想法？
我们正在等待3期临床试验结束。您之前问到了中期分析，一旦我们获得中期数据集，我们将评估是否需要重新估计样本量或当前样本量是否足够，然后我们将在这两个地区（可能还有其他地区）提交上市申请。
非常好。我想转向Tier One项目。为了节省时间，我确实想提一下这个项目，因为我们有很多关于管线的问题要问，但时间有限。关于Tier One，您曾提到将在年底前启动2期临床试验。
是的。
您能否谈谈该试验的关键设计要素、患者纳入标准和终点指标？
好的。我们首先针对特发性肺纤维化（IPF）这一适应症。如您所知，口服尼达尼布有其他适应症，但至少目前我们将逐个进行研究。这将是一项双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，我们将测试两种不同剂量。作为2期研究，主要目的更多是安全性，但研究设计中也包含了疗效指标，标准指标如用力肺活量（FVC）。三分之二的患者将接受两种剂量中的一种活性药物，三分之一接受安慰剂，双盲期为12周。
之后，我们将提供额外六个月的活性药物开放标签扩展期。
您如何看待患者入组速度？我认为，在过去几年中，关于IPF试验和患者竞争一直有很多讨论。不幸的是，很多试验都没有成功。那么，您对入组速度的基本预期是什么？
好的。您提到其他项目没有成功，从我们的角度来看，就像氯法齐明一样，其作用机制和靶点是明确的。氯法齐明和尼达尼布都是已知分子，我们知道它们在特定适应症中作为分子是有效的。试验真正要回答的是制剂问题。确实，其他项目有失败的情况，但也有入组成功的案例，例如Teton 2试验，以及其他公司如勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的试验。因此，IPF的入组是完全可行的，我们对启动该试验并完成2期入组感到兴奋。
非常好。您能否谈谈监管策略，比如在美国以外地区进行试验，然后将这些海外试验的数据桥接到美国，纳入美国的监管项目并最终提交上市申请？
好的。最终目标是全球申报，包括美国。我们决定先在美国以外地区启动2期试验，获取该数据集，而3期试验将在美国和美国以外地区同时进行。
非常好。公司之前提到，与口服制剂相比，该产品有望达到相当或更高的肺部暴露量。您能否分享一下您对所选剂量的信心，以及是否会达到这些阈值的看法？
好的。与我们讨论氯法齐明时类似，尼达尼布也是一个已知分子，我们了解其在特定适应症中的分布、药代动力学和药效学。我们自己进行了临床前研究，包括肺组织活检浓度测定，还从1期人体研究中获得了全身血药浓度的药代动力学数据。我们将所有这些数据（关于尼达尼布的已知信息和我们的临床前及1期数据）整合到一个模拟模型中，预测肺部与全身的预期浓度，这是我们项目的基础。
我们非常有信心，在疗效方面，肺部暴露量至少与口服尼达尼布相当，而全身浓度将极低。但我们确实观察到，吸入后血液中立即出现尼达尼布，其浓度足以让我们相信药物到达了深部肺组织。基于此，加上完全绕过胃肠道（口服尼达尼布的主要问题是腹泻，还有恶心和呕吐等），且没有肝脏首过效应（肝脏毒性是口服尼达尼布已知的潜在安全性问题），我们预计吸入用尼达尼布不会出现这些问题。
非常好。基于这种特性，您如何考虑该产品的商业定位？是作为替代疗法、附加疗法，还是其他？我们应该如何看待其最终的商业用途？
实际上，以上皆是。我们认为目前IPF领域只有两种获批产品：吡非尼酮和尼达尼布，但它们不能联合使用。即使未来尼达尼布的其他剂型获批，其部分不良事件谱也会与现有药物重叠（例如，尼达尼布的腹泻等）。我们认为IPF治疗的未来是联合疗法，因此吸入用尼达尼布有望与其他药物（如尼达尼布的其他剂型、吡非尼酮、Tyvaso（如果获批）等）联合使用。当然，我们尚未进行相关研究，但这是我们对IPF治疗未来的看法。
好的，非常好。考虑到201的特性，虽然现在问可能有点超前，但您如何看待其扩展到进行性纤维化性间质性肺病（PPF）和其他联合疗法的潜力？
是的，关于联合疗法，2期研究设计允许患者接受背景治疗（不是口服尼达尼布，而是吡非尼酮、未来获批的尼达尼布其他剂型等），因此我们将在试验中生成联合用药的数据。对于其他适应症，我们先从IPF开始，但口服尼达尼布有三个适应症（IPF、PPF和系统性硬化症相关间质性肺病），之后我们将与监管机构讨论是否需要桥接研究或其他数据来获取这两个适应症的批准。此外，基于尼达尼布的作用机制，还有一些口服尼达尼布因安全性和耐受性问题未能扩展到的适应症，我们认为吸入制剂有机会拓展到这些领域。
非常好。管线方面确实有很多进展。
非常令人兴奋。
Chris，我想请您加入讨论。我可能沉浸在研发问题中忘了问财务问题。我们提到了忙碌的上个月，看到了收购公告。我想了解资本配置情况，先给您提个醒。但在那之后不久，我们看到了Teton的数据，这可能非常显著地改变了公司的潜在现金流状况。那么，您如何看待未来的资本配置？我们已经讨论了很多管线的机会，显然有很多好机会。但作为公司，从战略角度，我们应如何看待当前的资本配置，以及Teton之后可能的资本配置？
好的，我们目前处于非常有利的位置，有两个后期研发项目。我们与United Therapeutics的合作关系以及从中获得的特许权使用费和 manufacturing revenue（生产收入）在过去几年中稳步增长，这为我们的管线提供了非稀释性融资。显然，上周的消息让我们看到，未来几年这些收入流可能会增加，这增强了我们对研发投入的信心。
我们还有能力投资于两个产品的上市。我们对第四季度完成对SC Pharma的收购感到兴奋，该产品的上市仍处于早期阶段，因此我们相信2026年将对该上市进行进一步投资。此外，我们希望明年夏天获得Afrezza的PDAC儿科适应症批准，并正在为该上市提前投资。因此，我们有很多关键优先事项。幸运的是，我们在过去几年中一直保持现金流为正，现在虽然需要进行一些投资，但我们有良好的现金状况来支持这些举措。
非常好。感谢两位的分享。恭喜你们到目前为止在公司建设方面取得的成功。我想您提到了Fraser，这是我们在这里第一次提到它，但它也可能带来相当可观的收入增长。我们可以在某个阶段专门讨论这个话题。但现在，由于时间关系，我们必须结束讨论了。非常感谢您参加会议。
非常感谢。