身份不明的发言人
John Schroer（首席财务官）
Martin Babler（总裁、首席执行官兼董事会主席）
身份不明的参会者
Derek Archila（富国银行公司）
好的。各位早上好。我想我们接下来开始下一场炉边讨论。我叫Derek Archila，是富国银行的资深生物技术分析师之一。非常高兴明年能有机会。在Alumis的炉边会议中，来自公司的有Martin Babler，总裁兼首席执行官。我们还有首席财务官John Schroer。先生们，非常感谢你们的参与。
感谢邀请我们。
Martin，或许你可以先开始，给我们大致介绍一下Alumis，你们正在开展的工作，然后我们可以深入探讨一些关于你们项目的具体问题。
好的，我们是一家精准免疫学公司，成立于大约四年前。公司主要专注于免疫学领域，尤其是TICK2抑制剂。我们的两个主要分子基本上都在TICK2领域。我们有一个银屑病的3期试验结果将于明年第一季度初公布。我们在系统性红斑狼疮（SLE）中的2B期试验结果将于明年第三季度公布。所以有一些重要的里程碑，这些将对公司产生变革性影响。然后我们通过收购Accelerant公司并与之合并，获得了lanagutamab这一额外项目。
我们还有一个研究机构，正在这一切的基础上创建一条研发管线。公司的真正目标是找到一种方法，为患者提供治疗，主要是口服药物，这些药物不是广谱免疫抑制剂，而且具有高度精准性。因此，我们正在使用数据分析方法，实际上正是通过这种方法，TICK2被确定为一个非常非常有趣的靶点，因为该靶点具有丰富的基因组学基础。
明白了。很好。那么，过去几年TICK2领域有很多动态，我想我们经常被问到的一个关键问题是，你们如何差异化，以及为什么你们认为你们的药物可能比Dukra以及武田等公司的其他药物更好。但是，我想知道你们认为自己的差异化在哪里，以及你们已经生成的数据如何体现这一点？
是的，我认为最重要的是首先确定为什么TICK2是如此有趣的靶点。正如我刚才提到的，TICK2在遗传学上非常丰富，实际上人类的TICK2存在相当多的突变。其中一种突变实际上与我们的药理学作用非常相似。它被称为P1104A突变。这种突变基本上会下调TICK2的激酶功能。这种突变存在于约5%的高加索人和约3%的普通人群中，其有趣之处在于，携带这种突变的人没有表型异常，但同时对自身免疫性疾病有很好的保护作用。
这确实是我们项目建立的基础。有趣的是，当你查看那个数据集时——这也是我们差异化的来源——我们早期从数据集中了解到，如果人们有杂合突变，他们会获得约20%至30%的保护效果。但当他们实际上有纯合突变（即两个等位基因都突变）时，他们实际上有大约80%至90%的保护效果。所以这告诉我们，这是一个我们必须强烈下调激酶功能才能获得最大有益效果的靶点。
因此，从一开始，我们的目标就是用我们的分子对TICK2进行更强、更好的抑制。事实证明，当你将我们的分子与该领域中先于我们研究的其他分子进行比较时，它们都不得不从1期试验降至2期试验时降低剂量，因为它们出现了太多副作用，基本上不得不使用无法实现最大靶点抑制的较低剂量。因此，我们的分子目前是至少在西半球唯一一种处于3期研究中的分子，能够每天24小时将靶点抑制在IC90以上。
如果你查看我们的基因组数据，这些数据实际上转化为了体外数据，我们看到了这种能力，然后我们将其带入1期试验，我们实际上在1期中证明了我们能够24小时维持IC90以上的抑制。然后我们实际上进行了生物标志物评估，结果也显示我们能够进一步抑制靶点。这实际上在临床上的第二高剂量和最高剂量之间转化为，在PASI 75、PASI 90和PASI 100方面，疗效提升了20%。因此，我们基本上从基因组学端到临床端都表明，更强的抑制能带来更好的结果。
这确实是我们的关键差异化优势。我们实际上在最大剂量下的安全性特征比一些竞争对手更好。当涉及到这些其他分子所出现的一些关键耐受性问题时，我们没有出现。而且我们是唯一一家不必降低剂量的公司。
明白了。那么你能否为我们介绍一下明年第一季度银屑病3期试验结果公布的情况。给我们一些关于试验设计的细节，它与其他试验的比较，甚至其他TICK2试验的比较。最终，为了在竞争激烈的市场中成为有竞争力的分子，我们需要在疗效方面达到什么水平？
好的，从结果的角度来看，有两种思考方式。对我们来说，关键结果是观察分子的长期疗效，因为我们在与思想领袖和医生的讨论中发现，他们真正关心的是有多少患者最终会对药物产生反应。因此，我们设计该项目的方式是为了在时间上赶上竞争对手，因为当我们启动这个项目时，Duchrovacitinib基本上处于审批阶段，而其他公司都落后了，当时我们实际上排名第四。
我们的目标是基本上与竞争对手大约同时公布3期试验结果。因此，我们的3期试验设计与标准的3期试验设计略有不同，它是6个月的试验，而不是12个月，因为我们有很多来自2期长期扩展试验的长期数据。因此，明年初你们将看到的基本上是16周和24周的数据。16周的数据是安慰剂对照的，24周的数据是活性药物对照的。在两项试验中，我们总共有约1700名患者。
基本上，这些试验将公布所有这些患者的数据，然后这些患者都已进入长期扩展试验，我们将在稍晚阶段从中获得额外的持久性数据。所以这部分不会包含在本次报告中，但你们得到的基本上是这个16周安慰剂对照和24周活性药物对照的数据集。就我们认为需要看到的结果而言，考虑到安全性特征以及该药物的便利性（因为它没有禁食要求等），我们相信如果我们具有竞争力，实际上就已经处于有利地位。
因此，对我们来说，这意味着在16周时，安慰剂对照的PASI 75可能在55%至60%左右，然后在24周至52周的测量中，我们在2期试验中看到的是大约80、60、40，这意味着我们的PASI 75在80%以上，PASI 90在60%以上，PASI 100在40%左右。因此，如果我们能达到2期试验中的那个范围，我们相信基于到目前为止从其他药物看到的数据，我们拥有一个极具竞争力的分子。
明白了。你如何看待与强生的IL23以及武田的Vaso的竞争格局，同样，我们应该很快会从武田那里得到数据。但是，我想知道这一切会如何发展，与这些分子相比，差异化在哪里？
是的。所以，我们对这些药物的数据信息有限。但我们所看到的，来自口服IL23分子的数据集，是一个包含青少年患者的数据集，所以这会使数据集略有偏差。但我们相信，我们刚才提到的80、60、40，以及16周时PASI 75在55%至60%之间，将使我们的分子与该分子非常具有竞争力。我们确实有一个优势，而且这已经被皮肤病学界注意到，那就是我们有一种口服小分子，可以不受食物影响服用。
该分子的口服肽性质使其有点麻烦，因为你基本上必须在服用前两小时禁食，服用后一段时间也要禁食。因此，如果你不遵守这一点，该分子的疗效可能会有所下降。所以我们相信从疗效角度来看，我们具有竞争力。如果我们能够重复我们2期试验的安全性数据，我们的安全性特征非常干净，确实没有发现任何重大的安全信号。然后从便利性角度来看，我们可能略有优势。至于其他TICK2抑制剂，到目前为止我们所看到的是，我们的安全性特征具有高度竞争力，因为我们没有像其他药物那样出现那么多皮肤反应。
同时，我们的分子在多个剂量和时间点都显示出疗效，因此在这方面我们也有一个非常有竞争力的分子。
明白了。我想再问一下，如果结果是积极的，下一步是什么？对于你来说，这是计划自己商业化，还是针对大型适应症进行合作？但是，在这些3期数据之后，有什么商业化计划或者是否有商业化计划？
因此，我们当然在进行商业化准备，但同时，我想说，我们自己在全球范围内商业化这种具有潜力的分子的可能性不是很高。我们一直在深思熟虑地思考如何看待合作关系以及做什么和如何做。但我认为数据集也将在一定程度上决定我们如何最好地做到这一点。我们处于一个幸运的 situation，我们基本上有足够的资金来公布银屑病和狼疮的试验结果，并且可能实际上只在狼疮试验结果公布后做出战略决策，而不必在银屑病试验结果公布后立即做出决定。但我们已经建立了一个商业化组织，负责在上市前及时完成所有需要做的步骤。但分子上市的具体策略将是。
明白了。这可能是一个很好的过渡到狼疮的话题，我们对狼疮有什么期待。百时美施贵宝的狼疮试验结果公布将是另一个外部催化剂。显然，我们从原始试验中获得了良好的概念验证。我的意思是，考虑到该分子以及该特定分子的一些弱点，你对这些数据的期望是什么？我们应该从中得到什么，并推断到你们的2期试验？
好的，好的。正如我刚才告诉你的，我们坚信对TICK2的抑制越强越好。当你观察狼疮时，有anifrolumab的先例数据表明，在狼疮中你确实希望强烈抑制干扰素信号。因为anifrolumab的数据中存在明显的剂量反应关系。因此，我们相信更强地抑制干扰素和干扰素信号，我可以解读为更好的结果。我们将不得不拭目以待。但我确实认为狼疮的未满足需求非常显著，我们相信拥有一两种口服疗法，耐受性良好且有效，对这些患者来说是一个重要的进展。
因此，我们对这个项目感到非常兴奋。我们认为狼疮试验的成功实际上有两个部分。一个是临床和科学证据。manifrolumab在干扰素方面有很好的验证。在基因组学方面有很好的验证，然后在其他TICK2抑制剂方面也有很好的验证。此外，我们确实认为试验执行在狼疮中绝对至关重要。因此，我们在试验和试验执行中纳入了很多要素，以确保安慰剂率尽可能低。
因此，我们相信这两者结合实际上增加了我们狼疮项目的成功概率。
是的，也许可以详细说明一下。还有一个事实是，很多狼疮试验往往失败，这可能是因为患者群体的异质性。所以，我想知道你们在控制这些因素方面做了什么？
是的。幸运的是，我们的首席医疗官Yarn Drop称自己为狼疮专家，并且参与了许多狼疮试验，实际上已经看到了哪些有效，哪些无效。他是帮助anifrolumab获得批准的人之一。因此，几个关键的经验教训，首先，拥有活动性疾病的患者至关重要。因此，不仅仅是让医生来决定，我们实际上成立了一个小组，审查每一位入组患者，以确保他们确实患有活动性疾病。
另一个是合并用药通常在安慰剂效应中起关键作用。因此，我们对此进行了非常严格的控制，不仅禁止了试验中的某些合并用药，而且对类固醇的使用也进行了限制，并且必须逐渐减少类固醇的用量。第三个是我们认为工具的使用是关键因素。这些工具很复杂，并不理想，但确实需要对研究中心进行良好的培训，并且实际上要非常仔细地监控，确保在内部不会出现错误。
这些工具得到了利用。因此，我们所做的是构建了一个爬虫程序，当数据进来时对数据进行处理，因为我们确实认为，当数据还在研究者的脑海中记忆犹新时，及时解决数据中的任何差异至关重要。因此，我们不是在最后进行大量测试并查看结果，而是在数据进来时密切关注。我们有一个团队基本上在全球范围内旅行，不仅对这些人进行培训，而且在我们发现一些问题时对研究中心进行再培训。
因此，我们相信我们已经做了很多工作，至少有助于降低出现非常高的安慰剂率的风险。因为如果你看看过去的几项试验，这往往是这些试验中的关键问题。明白了。
好的。你认为在疗效方面需要展示什么？显然这是一种口服药物。所以这有点差异化，但我想知道标准是什么？仍然很低还是现在期望更高了？
目前，我们的安慰剂校正获益在8%到15%之间。因此，我们确实相信，如果我们处于这个范围的高端，我们实际上完全没问题。有没有可能更高？是的。那会很棒吗？当然。但我们确实认为，如果你达到接近15%的安慰剂校正获益，作为一种口服疗法，你实际上处于一个很好的位置。有很多患者的疾病时好时坏，但确实需要安全有效的药物。我认为TICK2与其他疗法相比的一个特点是，你可以从疾病中获得缓解，但不会受到其他副作用的困扰。
我想如果你考虑试验入组情况，一旦我们能够向人们展示该药物在银屑病中的作用，一旦人们对它有了一些经验，我们实际上看到该分子的入组情况非常好。因此，我们相信狼疮患者对简单、安全的口服疗法有真正的未满足需求，这种疗法易于给药。因此，我们认为你不必显著超过那个标准就能拥有一个成功的分子。
你能谈谈这个试验在监管方面的一致性吗？比如，它是否可以作为关键试验，以及获得注册需要什么条件？
是的，这是一个非常重要的问题。因此，当我们启动这个项目时，我们决定进行一项非常稳健的试验，因为正如你 earlier 所说，狼疮试验往往规模太小，而且不够明确。你在狼疮中经常看到的是，早期小规模试验实际上取得了成功，然后3期试验失败了。因此，我们基本上决定进行一项稳健的试验。如果我们进行一项稳健的试验，为什么不考虑是否可以将其作为关键试验呢？因此，我们至少与美国的监管机构进行了交谈，并说，如果我们想将其作为关键试验，你们希望看到什么？监管机构给了我们重要的反馈，我们将其纳入了试验设计。
因此，我们正在进行的2B期试验是作为关键试验设计的，这可能使我们只需再进行一项3期试验。当然，这还需要讨论，但至少试验是按照这种方式设置的。我现在无法预测最终我们是进行一项还是两项3期试验。但对我们来说，最重要的是我们有机会可能只需要再进行一项相同规模的试验，基本上就能完成该项目。
这基本上是患者人群的复制吗？还是会有任何差异？
患者人群可能是相同的。不同之处在于，我们目前有三个活性剂量组和安慰剂组，而你基本上只需要一个活性剂量。
明白了。你需要提交多少随访数据？或者这是否可以利用银屑病的经验？
我们可以从银屑病中使用一些数据，但我们实际上正在将狼疮患者纳入长期扩展试验，因此我们也将在那里获得更多信息。
明白了。在顶线数据中，你将分享多少数据？只是主要终点还是会有更多关键次要指标的完整数据集？
在顶线数据中，我们尚未完全决定，但我们使用BITCLA作为主要终点，使用SRI4作为次要终点。但我们究竟要披露什么，尚未完全决定。
明白了。然后你能否谈谈你在狼疮中看到的市场机会。显然仍然服务不足，但你认为TICK2实际上可以发挥什么作用？是早期、晚期，还是所有阶段？
可能最好的描述方式是，今年早些时候在巴塞罗那举行的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）会议上，有很多关于细胞疗法等的讨论。基本上每个展示的患者都不到30岁。因此，一位狼疮思想领袖在演讲时展示的第一张幻灯片是，我们的患者平均49岁，女性，患有该疾病X年。因此，我认为这确实是一种我们认为可能更适合一线早期治疗的药物，人们会首先使用这种药物，如果对他们有益，他们就会继续使用。
我们还认为，现在很多人使用甲氨蝶呤、马法兰或类固醇。可能会出现这样的情况，你尝试这样的药物，因为它不会带来巨大的副作用负担。到目前为止，该药物已被证明是非常安全的。我认为，为狼疮患者提供一种副作用有限的靶向治疗，实际上可以使其在治疗算法中处于非常有利的早期位置。
明白了。好的。我们还应该关注什么，或者你觉得投资者在哪里低估了狼疮的故事？
我认为最重要的一点是，狼疮正在打开相当多的其他机会。我们有目的地追求银屑病中的IL23角度和狼疮中的干扰素角度。因为如果狼疮试验结果为阳性，我们确实相信这表明我们可以针对许多干扰素驱动的疾病。实际上这是一大类适应症，包括干燥综合征等。因此，我认为对我们来说这是重要的一部分。我认为最终的另一点是，作为一个组织，因为我们有多个分子和多种制剂，这也使我们能够在如何考虑推出这些分子方面更具战略性。
明白了。然后是管线中的其他2个资产，A005和lanagutamab，也许第一个A005，另一种可穿透血脑屏障的TICK2抑制剂。非常有趣的特性。也许只是，我是说，你在Principia的经历，也许比较一下你对BTK和TICK2中枢神经系统穿透分子的兴奋程度。
如你所知，我们的许多团队成员来自Principia，我们实际上有两种BTK抑制剂，一种可穿透血脑屏障，另一种则不能。因此，我们实际上在某种程度上遵循了那个策略，但在这里特别是因为我们最初对将PTK抑制剂和TICK2抑制剂结合的机会很感兴趣。这是最初的计划。自从我们越来越深入地了解生物学以来，我们了解到TICK2在大脑中实际上是BTK的升级版，因为其中一个。我们在Principia做了很多关于小胶质细胞的工作，我们基本上对TICK2进行了研究，意识到我们对小胶质细胞有非常相似的作用。
当你查看tolarutinib时，我们现在知道小胶质细胞的作用确实对残疾方面有好处。然而，同时，当我们用TICK2，特别是我们的分子在EAE模型中进行实验时，我们实际上能够防止炎症的发生。因此，TICK2，实际上我们的特定分子A005，是迄今为止唯一一种在EAE模型中，至少在预防性EAE模型中能够防止炎症诱导的分子。因此，当你防止炎症时，它实际上模仿了基因敲入。在该模型中，它在炎症方面比芬戈莫德（Fingolimod）更好，芬戈莫德在该模型中一直是标准药物。
因此，如果你认为tolarutinib在残疾方面有好处，同时TICK2有最强的抗炎作用，真的相信这种组合对多发性硬化症（MS）患者和神经退行性疾病患者非常非常有趣，因为我们现在越来越了解炎症实际上起着关键作用。因此，对我们来说，这种双重功能非常有趣。因此，我们创建了这种分子，我们现在通过腰椎穿刺在人类中表明，我们在外周、血液和大脑之间有1:1的比例。同时，我们还表明，我们不仅获得了1:1的比例，而且我们还能够在两种环境中最大程度地抑制靶点。
我认为这对我们来说是最重要的事情。
明白了。那么下一步是什么？我想知道，如果多发性硬化症是你要追求的机会，那么获得概念验证的最快途径是什么？
在多发性硬化症中，我们计划做一些与tollebrutinib非常相似的事情。我们选择多发性硬化症的原因是，它是了解临床相关剂量的最快方式。你可以进行为期三个月的成像研究，基本上观察病灶减少情况，然后进行扩展试验。在扩展试验中，你可以查看其他因素，如恶化或复发率降低。因此，从我们的角度来看，这是进行这种研究最容易的适应症。因此，这就是我们选择多发性硬化症以及这种方法的原因。
这将简化如果你进入其他需要更长研究时间的适应症，如帕金森病等。
明白了。这类试验的入组速度有多快？还有，在病灶减少方面，我们应该考虑什么基准？
这类研究的一个小挑战是，病灶减少，我们没有足够大的终点来转化为复发率等方面的意义。但至少从我们拥有的数据来看，我们知道在这一点上，我们需要达到80%至90%的病灶减少才能拥有一种可行的药物。因此，我认为这是我们应该考虑的标准。这是我们从Tolebrutinib看到的。该研究实际上相对容易进行。我们为tollebrutinib很快就完成了。
我认为情况有所变化。但我们仍然相信，该研究的持续时间约为三个月，但完成这样的研究可能需要大约12个月。
时间线是什么？我知道你们重申了一些时间线。
关于这个项目，我们做了两处调整。第一个是关于这个项目。事实是，记住，我们最初认为我们会在第二季度公布银屑病研究结果，而且我们的入组速度非常快。因此，我们没有内部资源重新分配到这个项目上。银屑病对我们来说更重要。因此，我们基本上将其从今年年底推迟到明年上半年。因此，我们的计划是在明年上半年某个时候开始这项研究。
我们做的另一项调整是，我们实际上有另一个项目计划很快进入临床。我们基本上改变了这个项目。我们说，与其说我们将在今年年底前将其投入临床，不如说我们将在明年公布1期试验结果。我们这样做的原因是，我们不想。我们不会披露目标是什么，因为在当今环境下，我们认为告诉所有人你在做什么不是很明智。
基本上是有道理的。然后是lanagutamab，这是你们通过收购Accelerant获得的资产。我想知道这在当前的产品组合中处于什么位置，以及在现阶段推进其开发需要什么？
lanagutamab是一个非常有趣的分子，我认为它实际上是一个被误解的分子。Lonigutamab是一种IGF1R分子。与其他TED资产相比，该分子的关键区别在于，它基本上是内化的，而不是IGF1的竞争性抑制剂。因此，你有更少的游离IGF1。因此，这一特性可能转化为关键优势。关键优势可能是你实际上有更少的听力损失和更少与IGF1相关的安全信号。
当你今天与患者交谈时，很多患者不会使用IGF1药物或像Topaza这样的药物，因为他们已经失去了视力，现在面临失去听力的风险。因此，我们确实相信，对于安全性特征有所改善的分子，有巨大的机会。问题是，你如何评估这种改善的安全性？如果你以最有效的方式做到这一点，这对时间线有什么影响？你什么时候启动等等。因此，我们采取了一些措施。
自从我们获得这个分子以来，我们很幸运拥有整个研究机构。Accelerant实际上本身没有研究机构。他们主要关注开发，但他们有一些非常优秀的科学家，确实深入研究了其中一些内容。因此，我们采取了一些措施，我们只是在继续评估，在我们当前的产品组合动态下，利用这种分子的最佳方式是什么。是TED，还是其他什么？或者我们在那里做什么？我们还没有完成评估。
一旦我们知道我们要做什么，我们会告诉大家。但对我们来说，这里有趣的方面确实是有一个有趣的假设。问题是，你能否在整个产品组合的背景下，以最有效的方式评估该假设？
我是说，你认为，我们之前报道过Accelerant，但我想知道是否做了足够的剂量工作来真正理解，或者你认为。我想知道的是，这是一个3期准备就绪的资产，还是我们必须再次进行一些剂量探索，才能真正理解推进关键试验所需的条件。
我们的观点是，你需要真正理解，你是否可以在纸上计算出来，或者你实际上必须这样做，我现在不会决定。但你提出了一个很好的观点，即如果你同时优化安全性和疗效结果，你必须真正弄清楚最佳方式是什么。明白了。
然后也许只是在资金、战略和现金方面，有很多项目。所以我想知道在分配方面，你就A005的时间安排发表了一些评论。但我想知道你如何考虑未来的现金分配？显然，这里有一些转折点，可能会决定未来六个月你将关注什么，无论是银屑病还是狼疮等等。这一切如何影响 funding 策略？
我会先开始，然后交给John。我对你的唯一评论是，对我们来说，最关键的是我们能够公布银屑病和狼疮的试验结果，并且仍然有资金剩余和缓冲，因为我们希望基于这两个数据集做出战略决策。因此，这是最重要的事情。我会让John谈谈我们的想法。好的，谢谢。我们刚刚结束了。
基线是，我们在第二季度末拥有4.86亿美元的现金和现金等价物。这为我们提供了到2027年的资金 runway。正如Martin所说，当我们公布这两项重要试验（银屑病和狼疮）的结果时，我认为这也将为我们创造机会，重新审视我们当前的现金需求和可用性。
最后一个问题。我知道我特别问过狼疮试验的情况，但也许只是针对整个Alumis的故事，你认为投资者现在在哪里低估了这个故事？比如他们可能不相信什么，或者他们需要看到数据？你得到的阻力是什么，以及你认为在哪里被低估了？
我认为最重要的是，我们首先是一家TICK2公司。不幸的是，这个国家有一个规则：三振出局。有三个分子令人失望。我在开始时告诉你，这些分子都没有达到最大靶点抑制。因此，我们实际上认为我们不知道TICK2的潜力，因为我们在数据中看到，如果你低于某个水平，疗效会急剧下降。
我们认为这可能与激酶的放大有关。因此，我们实际上认为我们还不知道TICK2能做什么。因此，基于以前使用所有已降低剂量的分子所做的数据做出了判断。因此，我认为最大的低估是，这里有一个巨大的机会，基因组学有非常强的支持，临床有非常强的支持，我们只需要展示数据，以确保人们理解有一个非常重要的机会。除了我们的数据之外，还有其他数据集支持这一假设。
有几家中国公司在患者中获得了数据，是的，他们的体重指数较小等，但他们看到了一些比我们在口服药物中看到的任何数据都要好的惊人数据。例如，在CLE中，即使是duchrositnib的数据，TICK2显示出的反应也比任何其他机制迄今为止显示的都要好。因此，有数据集支持TICK2实际上是一个非常非常重要、有趣的靶点这一事实。我认为这只是因为人们对其他分子的表现感到失望而被低估了。
但这是可以解释的，基本上是的。
好的，我们期待第一季度的数据。好的，我们就到这里。谢谢Martin。谢谢John。
谢谢。
谢谢。好的，很高兴见到你。谢谢。谢谢。