身份不明的发言人
Wesley Kaupinen（总裁兼首席执行官）
身份不明的参与者
Lucy Lai（H.C. Wainwright & Co., LLC）
大家早上好。我叫Lucy Lai，是H.C. Wainwright的研究助理。非常荣幸欢迎大家参加H.C. Wainwright第27届年度全球投资大会。感谢大家今天抽出时间参加我们的会议。我们希望您会发现这些会议内容富有洞察力且引人入胜。现在，我很高兴介绍我们的下一位发言人，Pavila Therapeutics的首席执行官Weiss Covent先生，该公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发和商业化新型疗法，以治疗患有严重罕见遗传性皮肤病的患者。请开始。
非常好，Lucy，感谢你的介绍。大家早上好。我叫Wes Koppen。我是Pavela Therapeutics的创始人兼首席执行官。感谢邀请我进行演讲。
在H.C. Wainwright大会上。我曾有机会在Insmed的早期与Andrew Fine合作，当时他为公司带来了很多关注。
关注他们罕见病管线的建设。我们非常幸运能有Andrew和HC Wainwright团队参与Paul Vella的工作。今天我将发表一些前瞻性陈述。我鼓励大家参考我们的SEC文件，了解与这些陈述相关的风险。我将从Palvela这个名字开始，在芬兰语中它的意思是“服务”。我们公司的使命是为患有严重罕见遗传性皮肤病的患者提供服务。Pavela的战略可以用一个词来概括，那就是“第一”。
我们希望成为那些以前一无所有的患者的疾病领域中的第一。我们认为，这一战略使我们能够为这些患者群体提供潜在的变革性疗效。我们也认为这对我们的股东基础来说也是一个合理的战略。正如您在幻灯片上看到的，我们的愿景是建立罕见病生物制药领域的领导者并打造一家持久的公司。在过去的几年里，我们相信我们已经组建了团队、建立了后期管线和平台，并积累了资本基础来实现这一愿景，令人兴奋的是，这是在一家上市公司的框架内进行的。
研究人员估计，大约有600种罕见皮肤病。不幸的是，对于这些患者来说，超过98%的疾病没有单一的获批疗法。我们希望在Paul Vella改变这种治疗模式。这是孤儿药领域一个高度未被满足需求、竞争强度低的领域。我们实现这一目标的方式是提供首个且唯一获批的疗法，用于那些以前没有获批治疗的疾病。Palvella有很多令人兴奋的新进展。就在上周，我们宣布任命David Osborne为我们的首席创新官。
David在皮肤病药物开发领域拥有长期成功的历史。他最近是Orcutis Biotherapeutics的联合创始人兼首席技术官。我们非常高兴能与皮肤病行业中像David这样有地位的人合作。他将为Palvella专注于我们的下一代Qtorin候选产品，并领导未来的Qtorin产品候选管线。Curtorin Rapamycin（我们的主要候选产品）的商业机会也在逐步形成。研究人员已确定超过25种MTOR驱动的皮肤病。
因此，我们现在将Curtorin Rapamycin视为具有明确且引人注目的管线和产品潜力。我们的初始适应症是微囊型淋巴管畸形。我们估计美国约有30,000名或更多确诊患者。随着时间的推移，我们希望扩展到其他适应症，并将患者可及人群扩大十倍以上。我们的美国上市规划正在全面推进Curtorin Rapamycin。我们聘请了Ashley Klein担任我们的首席商务官。她最著名的成就是推出了一种名为Oxyvate的局部药物，用于治疗神经营养性角膜炎。
神经营养性角膜炎这种疾病以前没有FDA批准的疗法。因此，她是一位罕见病商业领域的资深人士，曾推出过针对该疾病的首个疗法。我们将在今天的幻灯片中介绍一些新的见解。Paul Vela的团队在Astrally的初步工作基础上，多年来一直在为未来七个月内将要宣布的四个里程碑而努力。从左到右，本月晚些时候，我们将宣布Curtorin Rapamycin的第三个适应症。我们预计这将是一种严重的罕见疾病，目前没有FDA批准的疗法。我们还将在第二部分宣布我们的下一个Qtorin项目。这将是一种新的活性药物成分（API）。通过QtoRin技术，我们将把它与一种严重的罕见疾病联系起来。
这种疾病目前没有FDA批准的疗法。我们认为该疾病具有明确的生物学机制和商业上有吸引力的市场。与我们的资本高效方法一致，我们的目标是在不到1000万美元的投入下，并在不到两年半的时间内生成二期数据。在我们今年晚些时候（2025年12月）将要公布结果的第一个临床适应症中，我们将公布皮肤静脉畸形的顶线数据，如幻灯片所示。这是一种严重、罕见、慢性致残性疾病。目前没有获批疗法。我们即将宣布一项15名患者的概念验证研究完成入组。
我很高兴在今年12月公布这些数据。在幻灯片的最右侧，您可以看到我们正在进行的Curtorin Rapamycin治疗微囊型淋巴管畸形的三期研究。这是一种严重、罕见、慢性致残性疾病。这些患者目前没有获批的治疗方法。基于我们成功的二期试验，该试验取得了统计学显著和临床显著的结果，我们获得了突破性疗法认定。我们启动了一项40名患者的三期研究，幸运的是，我们超额完成了入组，在今年6月宣布完成51名患者的入组。
如果在皮肤静脉畸形或微囊型淋巴管畸形中获得批准，根据市场研究，我们预计成为这些患者的一线标准治疗。现在转向讨论Curtorin。Curtorin指的是我们的平台，用于以资本高效的方式 reproducibly 生成新型局部用候选产品。Qtorin能够将高活性载荷融入载体凝胶中。我们认为这对于治疗活性的起效以及实现更高的峰值治疗效果非常重要。我们已经通过几种Qtorin产品证明，我们能够将药物输送到真皮层，而真皮层通常是这些罕见遗传性皮肤病表现的部位。
从安全性和耐受性的角度来看，我们的目标是将药物输送到皮肤深层，然后将药物保留在那里，同时最大限度地减少全身吸收，这是我们QtoRin平台的一个关键特征。在右下角，对于每个QtoRin候选产品，我们都能够申请新的知识产权。我们将在这里讨论我们在Curtorin Rapamycin方面取得的进展，但这最终将使我们能够保护这些创新多年。虽然雷帕霉素在皮肤病学中具有广泛的潜力，但由于幻灯片上列出的原因，其目前的使用受到限制。口服雷帕霉素已知是一种强效免疫抑制剂，会给患者带来许多不必要的全身毒性。或许最重要的是，它在皮肤中的生物分布较差，这实际上限制了其疗效。在幻灯片的最右侧是许多限制因素，这些因素阻碍了商业上可行的局部制剂的开发。我们相信我们的QTORIN技术克服了这些限制。这是我们的突破性创新：Curtorin 3.9%雷帕霉素水凝胶。我们称其为突破性产品。
因为它已获得FDA针对微囊型淋巴管畸形的突破性疗法认定。幻灯片左侧是Curtorin Rapamycin的一些关键创新。通过Curtorin Rapamycin，我们能够在载体凝胶中实现高浓度。我们在临床前研究中显示，我们输送的量大于MTOR抑制的IC90，并且在我们所有的Curtorin Rapamycin研究中，全身吸收都受到了限制。因此，我们非常高兴现在有这个主要候选产品进入完全入组的3期研究。
我们认为Curtorin Rapamycin是一个“产品中的管线”。幻灯片左侧的目标是团队非常关注的，即推动3期研究取得成功结果，并最终获得FDA批准用于微囊型淋巴管畸形。在那里，我们看到美国的患者可及人群约为30,000名。随着时间的推移，我们希望将可及患者群体扩大10倍以上。然后，假设我们在皮肤静脉畸形中显示出安全性和有效性，我们的目标是将其添加到标签中，添加我们本月晚些时候将宣布的第三个适应症，但随后继续扩大标签范围，并最终能够帮助更多患有这些MTOR驱动的皮肤病的患者。
转向我们的主要适应症，微囊型淋巴管畸形。微囊型淋巴管畸形是一种严重、罕见、慢性致残性遗传性疾病。在幻灯片的右上角。
您可以看到，我们估计美国有超过30,000名患者被诊断患有这种疾病。从遗传学和生物学角度来看，这种疾病的特征非常明确。它是由单基因PI3K突变驱动的。这导致MTOR信号通路过度激活。其结果如右图所示，即遗传性畸形血管突出到皮肤内和穿过皮肤。这些患者的主要临床负担称为淋巴液渗漏（lymphoria）。这是内部淋巴液渗漏或排出到皮肤表面或软组织中。其结果是严重的感染，如蜂窝织炎。
不幸的是，这些患者目前没有获批的治疗方法。历史上的主要治疗方法是手术、硬化疗法、激光疗法，以及最近的口服和局部MTOR抑制剂的标签外使用，这些都有许多局限性。我们为这些患者提供的解决方案是，通过Qtorin rapamycin实现靶向和组织内递送。我们利用雷帕霉素众所周知的治疗特性来抑制微囊型淋巴管畸形中的致病通路，即MTOR通路，并且我们希望在幻灯片右侧所示的疾病表现部位，即真皮层（皮肤的下层）中实现这一目标。我们非常高兴能与幻灯片上列出的关键意见领袖一起进行二期研究。这是一项12名患者的单臂基线对照研究，为期12周。今天我将分享一些我们能够产生的具有临床和统计学意义的结果，从幻灯片左侧开始，即临床医生整体印象变化（Clinician Global Impression of Change）。这是一种单项指标，医生根据患者在第12周的病变严重程度与基线时的状况进行评分。在第12周的临床医生整体印象变化中，我们在-3至+3的量表上显示出平均效应量为2.42。该研究中100%的患者评分为+2或+3，即显著改善或非常显著改善。基于这些数据，我们随后获得了FDA的突破性疗法认定，今天我们想分享几张图片。
看幻灯片左侧，这是我们的一名患者在基线时的情况，其微囊型淋巴管畸形体积显著。您可以看到右侧幻灯片上有出血性 vesicles。幸运的是，在这项二期研究中，我们看到这名患者的病变体积减少，出血性角化过度的存在减少，以及囊肿或 vesicles 的数量减少。
这名患者也有类似的结果。我们可以在幻灯片右侧看到，用Curtorin rapamycin治疗后，几乎没有活动性疾病，有一些色素沉着过度，但这名患者在治疗12周后有非常显著的改善。我们还在二期研究中评估了安全性。在幻灯片中间，您可以看到使用Curtorin rapamycin后雷帕霉素的全身吸收水平低于1纳克/毫升。在肾移植中，该药物口服给药时，雷帕霉素患者的典型血药浓度为10至24纳克/毫升。我们的设计目标是低于5纳克/毫升，这通常是触发免疫抑制作用的下限。这在二期研究中得到了证实。与全身性MTOR抑制剂相关的典型毒性也有所减少或不存在。因此，虽然是初步的二期数据，但令人鼓舞的安全性特征让我们感到高兴，我们很荣幸招募到Joyce Tang作为我们微囊型淋巴管畸形三期关键研究的主要研究者，她是斯坦福大学儿科皮肤病学的长期负责人，也是我们长期的合作者之一。我们计划进行一项40名患者的研究，单臂基线对照，为期24周，每日一次给药。
如前所述，这项研究超额入组，招募了51名患者，我们有望在2026年第一季度获得数据。这里我们强调了三期设计与二期设计之间的相似之处。三期和二期都是基线对照研究，入组的都是中重度患者群体，每日一次给药。我们的三期主要终点也是临床医生终点，与CGIC非常相似，并且我们在幻灯片右侧列出了对该终点的一些关键改进。假设三期研究取得成功，我们预计将获得快速监管通道。基于突破性疗法、快速通道和孤儿药认定，我们将通过505途径提交申请，有可能获得六个月的优先审评和滚动NDA提交。幻灯片右上角，我们非常感谢FDA为这项三期研究提供的资金支持。我们申请了FDA孤儿药 grant。这是由该机构管理的项目。去年有51名申请者，7名获奖者。Paul Vala的Selva三期基线对照研究是宣布的唯一三期项目获奖者。因此，我们非常感谢FDA的支持。
自从Ashley在5月上任以来，现在有很多更新。这是她上任头几个月的主要成果的执行摘要。第一，我们看到一个巨大的孤儿药市场，目前没有竞争，我们认为美国有超过30,000名患者。第二，我们有望成为首个且唯一的FDA批准疗法，基于市场研究（包括儿科患者群体），医生有强烈的处方意愿。我们今天还将谈到预期的定价区间以及处方医生群体的集中程度。这是我们的市场研究重点。我们调查了52名治疗微囊型淋巴管畸形的高容量医生。其中98%的医生表示，3.9%雷帕霉素凝胶的产品特性将使其成为一线疗法，他们在这项调查中表示，约75%的患者适合使用该药物。我们还在幻灯片右上角看到，关于该药物在儿科患者群体中的接受度，初步市场研究结果令人鼓舞。我们的索赔数据（我们已经进行了多轮索赔分析）表明，美国有400个中心目前管理着约50%的确诊患者。我们认为这是一个相对高度集中的处方医生群体。我们的计划是建立一支20至40名代表的孤儿药销售团队。主要重点将放在左侧列出的第一梯队，但我们将确保通过孤儿药销售代表进行积极的个人推广，以及非个人推广，如数字营销和Ashley在Oxyrvate使用的其他方法，覆盖所有列出的梯队。
我们今天想分享的另一项新研究是我们与支付方的研究。我们测试了我们的产品特性。我们预计Curtorin Rapamycin上市后对支付方的预算影响较低。支付方对该药物的接受度良好，我们预计Curtorin Rapamycin不会与未经证实和未批准的其他雷帕霉素版本发生阶梯式编辑（step edits）。这是我们建议的定价区间。已有许多局部用产品在孤儿药领域上市。我们还包括了Ericase，这是我在Insmed上市前参与的一种药物，以及Ashley有效领导其上市的Oxyrvate。我们的计划是生成三期数据，然后在接近FDA批准时进行另一轮支付方测试，然后宣布药物定价。我们将在即将举行的医学大会上有很强的存在感，如血管畸形会议（如ISVA，将于明年5月在费城举行）、皮肤病学会议以及血液学和肿瘤学会议。我们的目标是在此基础上建立我们多年来建立的强大KOL关系，并提高疾病认知度，我们正在积极组建我们的医学事务团队。转向皮肤静脉畸形，与微囊型淋巴管畸形类似，其遗传学和生物学特征已得到很好的表征，这种疾病由两种突变类型驱动：TI2或PI3K。在这两种突变类型中，MTOR信号通路均被上调。同样，您可以在幻灯片右侧看到结果，这些失调的静脉突出穿过皮肤。美国估计有超过75,000名患有这种疾病的患者。如幻灯片所示，这些患者的临床负担包括出血、血栓形成、溃疡、毁容，并且增殖过程对生活质量有显著影响。
这些患者目前的未满足需求是针对这种疾病的靶向局部治疗。在过去几年中，口服全身性雷帕霉素用于内部静脉畸形的证据基础不断增长。幻灯片右侧是我们的一些欧洲合作者的一篇出版物，其中指出雷帕霉素正在成为这些内部静脉畸形的金标准，尽管需要能够解决皮肤疾病的局部制剂——这正是Paul Vela过去几年一直在研究的。如前所述，我们即将宣布我们的二期研究完成入组，该研究将对约15名患者进行12周的给药。我们预计在今年12月获得数据，并且非常高兴有梅奥诊所的Megatolysin以及其他几个领先研究中心参与这项研究。我们的市场研究表明，Curtorin Rapamycin作为一线疗法具有强大的潜力，与我们对微囊型淋巴管畸形的市场研究相似。在初步基础上，86%接受调查的医生表示，他们会考虑将3.9%雷帕霉素局部凝胶的产品特性作为一线疗法。因此，如果我们在二期研究中取得成功，我们将向FDA申请快速通道资格，并可能提交突破性疗法认定申请，对此我们感到兴奋。最后，我们将在今年晚些时候宣布的两个项目。幻灯片左侧：Curtorin Rapamycin的第三个适应症，将与严重疾病战略对齐，无FDA批准疗法，具有商业吸引力。幻灯片右侧：我们的下一个QTORIN项目，同样针对一种严重疾病，目前没有获批疗法，我们的目标是进入二期研究。
因此，对于我们的研发团队来说，这是一个非常激动人心的时刻，他们多年来一直为这些即将到来的公告而努力。资产负债表方面，由于去年12月完成的超额认购PIPE融资，我们有7000万美元现金，由于我们的资本高效运营模式，这为我们提供了约两年的现金 runway。该融资由BVF和Fraser领投。我们感谢他们的支持。我们的长期合作伙伴Ligand Pharmaceuticals和Petrocor也参与了投资。我们通过三部分排他性战略保护我们所有的创新。在Curtorin rapamycin方面，我们有6项已授权专利，有效期至少到2038年。我们还有许多创新作为配方和制造商业秘密保留。我们还预计Curtorin Rapamycin将获得监管排他性。
因此，总结一下，Paul Vela的与众不同之处在于，我们正在罕见遗传性皮肤病领域打造领导者。从使命角度来看，我们所有人都在努力成为这些目前一无所有的患者的第一选择。我们既有后期罕见病管线，也有一个能够 reproducibly 生成这些新型局部用候选产品的平台。在我们的第一个项目Curtorin Rapamycin中，我们有潜力成为微囊型淋巴管畸形和皮肤静脉畸形的首个标准治疗。基于二期研究，我们相信我们的三期研究设计旨在取得成功，我们获得了突破性疗法认定，进行单臂基线对照三期研究，并很高兴获得FDA通过FDA孤儿药 grant提供的资金支持。我们期待有一天能够将这种药物商业化（假设获得FDA批准）。在那里，我们最初预计微囊型淋巴管畸形的总可及市场为数十亿美元，我们希望将QTORIN Rapamycin的使用扩展到这些额外的MTOR驱动的皮肤病中。
感谢大家今天抽出时间，特别是HC Wainwright团队。感谢Palvela团队帮助打造了这个令人难以置信的机会。在Paulvella，我们真的非常有动力打造我们认为将成为罕见病领域终端公司的企业。
谢谢，谢谢，谢谢。