身份不明的发言人
Carmine Stengone（首席执行官）
Timothy Watkins（首席医疗官兼开发主管）
身份不明的参会者
Alexa Deemer（Cantor Fitzgerald）
好的。大家早上好。我是来自Cantor Biotech股票研究团队的Alexa Deamer，今天早上我很荣幸能与Continuum Therapeutics同台。我们这里有Carmine Sangon和Timothy Watkins。欢迎。希望你们喜欢我们的医疗保健会议。那么，我们就从一般介绍开始吧。对于那些不太熟悉的人，也许你可以概述一下公司的情况以及未来6到12个月的重点。
是的，当然。我想作为一个起点。再次感谢Caner团队今天邀请我们，并给你们一些关于Continuum的背景。所以我们是一家位于圣地亚哥的生物技术公司。我们的主要重点是在神经科学、炎症和免疫学领域。这些领域看起来像是神经科学和免疫学之间不同的领域。但我们发现有很多靶点在这两个领域都有重叠，我们可以深入探讨。关于公司，我们想指出的几个重要事情。第一，我们有两个临床阶段资产。
我们正在围绕这些资产追求多个治疗领域，并且我们有一些相当重要的临床概念验证数据读取和启动即将到来。我们喜欢看的其他事情是我们如何早期降低这些资产的风险。所以我们的两个主要项目，type 307是一种首创的M1受体选择性抑制剂，目前正在与我们的合作伙伴J和J一起进行一项MDB研究。我们最近完成了针对髓鞘再生的复发缓解研究。我们进入这些领域的原因，一是科学引领我们到那里。二是针对这两种疾病使用该靶点有高度的临床验证。
我们从我们的生物学和化学团队发现的是，我们在增强分子方面做得非常好，而大型制药公司无法获得正确的特性。这就是我们与J和J合作的原因。同样地，我们的另一个临床资产，也是我们今天主要要谈论的，pipe 791。这是我们相信是同类最佳的LPA1受体抑制剂。我们可以谈谈那里的临床验证，这也降低了我们的临床转化风险。通过BMSS化合物超过500名患者的数据，我们坚信我们的化合物具有可以增强患者疗效、安全性和给药便利性的特性。
所以我们寻求早期降低风险。我们还采取了额外措施，比如通过我们的项目查看靶点受体占据情况，如果我们能够做到这一点，以确保我们选择正确的剂量并进入我们的概念验证，从而最大化这些化合物的效果。
明白了。好的，所以我们从791开始，然后转到307。那么，你知道，对于IPF。未满足的需求有多大？也许你可以评论一下发病率和预后。
当然。我可以深入探讨一些未满足的需求。显然这是一种罕见病。美国大约有130,000名患者，每年另有30,000到40,000名新发病例，全球大约有300万。有两种药物可以治疗患者。我想大多数人会同意，它们不仅从疗效角度来看不是最理想的，而且可能更从耐受性角度来看。所以这在市场上留下了一个需要解决的大缺口。我们认为这个领域将类似于抗病毒治疗和癌症治疗。
这将是一种多药治疗方法，因为受试者之间存在很大的异质性。
好的。你知道，你刚刚提到了这一点。也许你可以更深入地探讨一下治疗领域中仍然留有创新空间的空白。
当然，是的。所以我想，你知道，我们刚才提前聊过。我认为现在这个市场非常巨大。当你看看当前的治疗格局和提供给患者的方案时，对于特发性肺纤维化，这真的是一种沉默的疾病，直到患者出现症状，呼吸短促，咳嗽，并且开始真正干扰他们的生活质量和进行日常活动的能力。他们寻求医疗服务提供者，最终很可能落到肺科医生手中，在那里做出诊断。
他们已经失去了相当一部分肺功能，并且，你知道，这在整个疾病过程中持续存在。目前可用的治疗方法，fenadone和，至少是减缓疾病进展方面的一大进步，但并没有阻止它。它不能治愈疾病。我认为患者面临的最大挑战是他们在服用这些药物时并没有感觉更好。其耐受性问题包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹、肝功能监测等。对于患有严重衰弱性疾病的患者来说，这些都是挑战。所以患者面临着无法治愈的疾病，我将其比作癌症诊断。相比之下，许多癌症诊断的结果比IPF好得多。所以再次，我认为机会将是ZIF开发治疗方法，首先，患者能够耐受并且不会让他们感觉更糟，方便他们获取，并且显著减缓或阻止疾病进展。并且，你知道，如果我们真的能够。
开发一些让他们感觉更好的东西。或者缓解症状或改善生活质量，那对于不仅仅是IPF患者来说都是圣杯。顺便说一下，对于患有。其他形式的进行性肺纤维化的患者，有超过200种情况。可以导致这一点。所以有很多创新的空间。
我认为这里重要的一点是，即使有现有的治疗方法，这仍然是一个致命的诊断。并且有50%开始使用尼达尼布或profenadone的患者因为耐受性在一年内停止治疗。
是的。所以有很大的需求，这些患者真的没有好的治疗选择。所以这就是7,91可以介入的地方。所以这是一种LPA1受体拮抗剂。那么LPA到底是什么？它如何导致纤维化？为什么这对IPF来说是一个有吸引力的靶点？
是的，LP溶血磷脂酸是一种重要的元素，已经存在并且已知很多很多年了。它出自Andrew Tager的实验室，真正揭示了它与纤维化的关系。这在IPF和其他纤维化疾病患者中更高。它导致肺部炎症和成纤维细胞的募集，随后导致胶原沉积和基质增加以及肺部瘢痕形成。所以这个特定的靶点已经被探索过几次。但是，你知道，其他人所做的工作，包括我们自己实验室所做的工作，表明这确实是IPF和其他纤维化疾病纤维化模式中的一个基本通路。
好的，让我们更深入地谈谈这一点。那么你从之前开发的LP LPA1受体拮抗剂中学到的一些教训是什么？它与那些药物以及目前也在开发的药物相比如何？
这是个好问题。我想我们对这个靶点了解的一件事是，如果你要停止、减缓或中断那个纤维化过程，高靶点覆盖确实非常重要。所以我想，你知道，如果我们在临床上观察，所有人的目光现在都集中在BMS上。Carmine提到了一个早期分子，该分子在开发中处于2期研究。在IPF患者中。那项研究实际上因为一些肝胆毒性而提前停止。但在停止时，它确实显示了在减少FVC或随时间推移FVC下降方面的剂量相关效应的证据，这是医生在诊所测量肺功能的方式。那个项目被终止了。但BMS目前运行的当前milparot项目也已经出来。在第二项2期研究中，一种新分子在两个队列中击中相同靶点。一个是IPF患者队列，第二个是进行性肺纤维化患者队列。
该药物在那里展示了一些疗效。较低剂量处于疗效的边缘，但较高剂量60mg每日两次在IPF中展示了一些疗效，然后在PPF人群中再次展示。现在我认为，有趣的是，BMS团队一定知道那里仍然有一些改进的空间。所以他们正在3期项目中测试一个更高的剂量，以尝试达到那个靶点覆盖。但与7-9:1相反，我们自己的分子有一些非常独特的PK特性。非常强效，非常选择性，缓慢结合和缓慢解离速率。
这使我们能够在临床中达到，你知道，测试，你知道，90%的靶点覆盖或其倍数，这是我们真正兴奋的事情。我认为，这是在这些人群中展示强大疗效的关键。
明白了。也许你可以更详细地介绍一下你们为微调791的PK特性所做的工作。
是的，这是。我们的化学团队在开发这些分子方面做得非常出色。对于type 791，我们对这个靶点感兴趣已经有一段时间了。Tim提到了BMS引入的最初的LPA1受体拮抗剂，那是BMS020，实际上是通过圣地亚哥一家名为Amira Biosciences的公司收购的。我们的一些科学家是Amira的创始科学家。所以那里有很多知识。当我们开始自己围绕LTA1的研究工作时，我们希望走出由BMS、安进、小野和其他公司建立的IP领域。
我们的化学团队专注于一个新的IP领域。凭借这一点，我们能够获得，正如Tim提到的，一种具有非常缓慢结合和解离速率的化合物。这有一些好处。有了那种缓慢、低结合和解离速率，我们有一个非常平缓的峰谷比。通常当你看到这些化合物的一些耐受性问题时，它们一般发生在峰值期，拥有那种平缓的峰谷比改善了我们的耐受性特性。此外，这显然是一种每日一次给药药物。所以凭借那种结合和解离速率，我们的靶点覆盖率达到90%以上。
这是你能得到的最接近人类敲除这个的。当你开始查阅文献时，LPA1的敲除动物在博来霉素等方面没有显示任何变化。所以那里有一个临床前验证的分子。现在通过BMS有超过500名患者，我们认为这个机制的风险大大降低了。
好的，所以来自众多公司的管线中有多种用于IPF的疾病修饰剂。那么你如何看待791在IPF治疗领域开辟空间，这是一个赢家通吃的市场还是有多个参与者的空间？
嗯，正如我们提到的，我认为目前现有的两种治疗方法都不是最理想的，并且它们目前不能一起使用。而IPF，特别是通过EOC研究和3期研究，在一段时间内一直是某种墓地，有Bion、Fibrogen和其他公司一路走来。看起来我们在这里有了一些势头，有了bi的药物。所以我们预计它会获得批准。我们认为这是一个增量效益，然后我们将等待，一旦我们从United的Pavaso项目获得更多信息。但从长远来看，拥有一种更安全的药物，这将是一种多药治疗方法，这确实是一个未开发的市场。
即使有所有 intended 的责任。它每年产生了超过40亿美元的销售额吗？
明白了。所以你知道你计划在下个季度启动一项全球2期概念验证研究。那么你能分享一些关于研究设计、终点、数据预期的细节吗？这是一个相当广泛的问题。
你知道，我们正处于启动那项研究的过程中。我可以分享那个。你知道，我们正在制定一个非常谨慎的方案，一个非常稳健的方案，以提供一个与BMS项目在其2期中所做的苹果对苹果的比较。IPF研究，一项全球IPF研究，测量终点，坦率地说，这些终点与后期开发如3期将要测量的终点相同。需要大量的谨慎和精确性来整合。所以团队正在 exactly 工作，即真正开发一个非常谨慎、干净的程序，提供我们想要展示的监测，你知道，与bms相比的强大疗效。我们真正想要展示的另一件事是，你知道，791没有滴定方案。我们将在我们的2期中研究几个剂量，但我们想要展示安全性和耐受性特性，因为我们也认为这是与BMS目前正在整合的方案相比的一个真正的差异化因素。
所以再次，这是疗效，但也是展示我们将提供的安全性、耐受性和便利性。
好的，所以BMS试验是用于这项研究的最佳基准吗？
我会说是的。我认为，你知道，我们当然不想开发任何不如那种试验稳健的东西。所以那是我们的基准，我们正在对此进行一些调整，但我认为那是我们瞄准的地方，与那个进行苹果对苹果的比较。
好的，所以试验预计在第四季度启动。完成入组需要多长时间？我们什么时候可以看到这个的首次数据？
很想分享那个，但目前我们不能。好的，明白了。
好的，所以转到PET受体占据研究。那项研究很快就要出结果了。你们指导在第三季度。那么，也许概述一下这项研究。你希望学到什么？什么样的数据能真正验证这个项目。
是的，所以就像我之前说的，我们真的想确保我们理解对2期最优的剂量。我们用307做了这个，我们可以谈谈那个。查看PET受体占据，那对于决定两种不同疾病的剂量至关重要。在这种情况下，我们有机会和时间来运行一项PET受体占据研究。我们已经有了临床前信息以及我们的1期SAD和MAD PK，在那里我们对大于90%的受体覆盖率有高度的信心。
但我们想确保我们也在患者中验证这一点。所以这里的真正目标是能够证明，用791在人类中，我们可以达到那种高水平的覆盖率。这项研究从来不是2期的关卡研究。那一直是慢性毒理研究。但我们认为这对社区是有用的。在我们看来，BMS的2期。他们的剂量错过了。对吧。所以他们正在推动到120mg每日两次以获得更稳健的覆盖率。而他们的30毫克每日两次真的没有显示任何效果。
我们想要做的是，凭借我们这里独特的PK特性，展示更高的受体占据率，而没有我们相信BMS过去所拥有的耐受性问题。
那么这项研究是其他公司做过的吗？
所以BMS已经运行了两次？对不起，你是指从受体占据的角度？
是的。
我们不知道有任何其他公司能够用他们的项目开发出受体占据数据集。
所以真的，是为了验证你选择的剂量。
正确。好的，明白了。好的。所以离开IPF，转到慢性疼痛和多发性硬化症。所以你也在探索791用于慢性疼痛和进行性多发性硬化症。那么你如何优先考虑这些项目相对于IPF？我知道你最近推迟了进行性多发性硬化症2期试验的启动。所以也许只是谈谈这些研究的理由以及你为什么决定探索那些适应症。
是的，所以我们要运行的IPF研究对我们来说是一项非常大的研究。这看起来更像一个3期而不是2期。仅仅是站点的数量，我们想确保我们把我们的临床和运营需求放在首位，并让我们能够启动和运行那项研究。所以正如你提到的，我们推迟了进行性多发性硬化症的研究。想对大家说清楚，那些不是终止或取消。它们真的只是稍微推后一点，直到我们在IPF项目上站稳脚跟，对于慢性疼痛。
这是我们在今年早些时候启动的一项探索性研究。这是我们投资组合中一个没有LPA1受体拮抗作用现有临床验证的领域。但临床前数据和文献中关于LPA1在这种情况下的先例对我们来说真的很有说服力。还没有说服力到运行一个全面的2期，但我们想真正涉足一下，运行一个1B期探索性研究。这是在40名受试者中。最多40名受试者。交叉设计。这里的主要重点是能够展示在骨关节炎情况以及慢性下背痛中疼痛的改善。
明白了。那么LPA如何连接IPF、疼痛和多发性硬化症的病理生理学？
是的，所以在所有这些情况下，有一个坏演员，那就是LP本身。所以正如Tim提到的，它是一种生物活性磷脂。当有损伤时它经常增加。所以当有肺损伤时，LPA1在肺中增加，它激活LPA1受体，驱动纤维化，在进行性多发性硬化症中。类似地，发生了一个损伤，然后影响神经胶质细胞上的LP，特别是小胶质细胞，驱动进行性多发性硬化症患者的神经炎症，以及少突胶质细胞，然后导致脱髓鞘，伴有疼痛。它专注于大脑中的传入通路，激活许多不同的皮质区域。
再次，这里有两个重点。有一个中枢成分和一个外周成分。所以随着LP升高，小胶质细胞上激活驱动炎症，然后还有雪旺氏细胞上激活，导致脱髓鞘。我们在一个非人灵长类动物模型的疼痛设置中能够展示的是，一个慢性压迫性损伤和一个真正客观的fMRI测量，这些动物疼痛的减轻。我们选择骨关节炎和下背痛是因为在那两种情况下有关于LP增加的文献证据。并且LP的水平与疼痛评分和疾病严重程度相关。
那么这两种疼痛亚型，骨关节炎疼痛和慢性下背痛？它们目前是如何治疗的？你知道，什么让你有信心791将能够有效治疗这两种亚型？
是的。所以这是一个非阿片类治疗的机会。所以大多数这些患者将继续使用阿片类药物或加巴喷丁。这是一种，我想，更清洁的治疗这些疾病的方式。但再次，完全是一项探索性研究。它没有把握度，它是安慰剂对照的，因为如果我们不进行安慰剂对照并且看到了好的结果，没有人会相信它。但我们将其视为40个N of 1，寻找趋势，给我们信心然后进入一个更稳健的概念项目。
好的，在我们继续讨论307之前，你只是想花点时间总结一下791的催化剂是什么？
当然。所以我们有疼痛研究是我们将要得到的第一个读数，我们将在明年上半年获得顶线数据。对我们来说真正重要的是今年启动IPF研究。并且可以说791最大的催化剂是BMS在明年年底的顶线数据的潜力。所以据我们了解，他们现在已经完全入组。所以估计顶线数据可能在明年下半年的中间。
绝对是我们会留意的东西。所以现在转到307。这是一种毒蕈碱受体拮抗剂，正在复发缓解型多发性硬化症中进行评估。那么你知道，之前的研究支持这种机制在多发性硬化症中。是的，所以一个。
很多这来自我们在ucsf的一位学术创始人。这种临床验证发生的机制，实际上在临床研究之后被科学地证明了。但有一项名为Rebuild Study的研究。药物是Clomastine。所以这实际上是一种第一代抗组胺药，但它具有广泛的抗毒蕈碱特性。Ari Green在UCSF将这种化合物带入一个交叉设计，针对患有慢性视神经病变的复发缓解患者。他能够用clemastine展示的是，再次，这里有耐受性问题和低受体占据率。但即使在一个小型交叉研究中，他也能够展示在一个功能性生物标志物上的改善，即髓鞘再生。
那就是视觉诱发电位潜伏期。所以复发缓解患者经常患有慢性视神经炎，这是由视神经的脱髓鞘驱动的。那意味着从视网膜到视觉皮层的信号由于那种脱髓鞘而变慢。理论是通过髓鞘再生你可以改善那种视觉诱发电位潜伏期。他能够在一个交叉设计中展示这一点。它实际上是在50名患者中。
好的，所以如果我说错了请纠正我，但低对比度字母敏锐度是检测治疗效果最敏感的测试之一，也许解释一下这是什么以及为什么是这样。
是的，所以低对比度字母敏锐度是一种视觉标记。所以本质上它是一个阅读视力表。一个叫做ERS的是用于那些类型研究的糖尿病视网膜病变标准化视力表。但你在弱光下做。所以，所以你知道，你试图在弱光下阅读这些字母是视力的一个真正敏感的标志。这真的很重要，因为这些患者，你知道，患有视神经病变，这是问题的一部分。并且你知道，这类似于能够，能够在夜间或在黑暗的走廊中有一些视力并知道你在哪里。
但这些字母的变化，你知道，是一个标志，如果，你知道，那实际上随着时间的推移改善了。那是恢复视神经髓鞘再生的一个标志，并且本质上是将那种改善的视觉诱发电位转化为对患者具有临床意义的东西。所以我喜欢这个，因为，并且我认为研究界喜欢这个，因为一，它确实表明F评分的改善真的很强效。你正在修改视觉通路和那个髓鞘再生元素。但二，这对患者也具有临床意义。所以我认为那以及我们在那项研究中正在看的其他几个标志将是强效的。
太好了。
那么也许你可以概述一下这个2期研究。你知道，谈谈试验设计以及我们可以在第四季度顶线读数中期待什么。
在高层次上。这是一个复发缓解患者群体。这是一个26周的安慰剂对照设计，看几个剂量。正如你提到的，低对比度字母敏锐度是主要终点，双眼。但我们也在看另一个，许多其他元素，包括一个九孔 peg 测试，一个步行评估。我们还在看一些生物标志物，包括一种神经丝轻链标志物，并且我们也在看MRI的髓鞘再生元素。所以再次，几种不同的方式来检查这里的治疗效果。当然，很多能力，安全性和脆弱性。
然后在今年第四季度读出。
是的，所以那是我们这里的计划，正在结束那个。
而这个，这个项目是与J和J合作的。所以他们扮演什么角色？
是的，所以我们在2023年上半年与JJ签署了合作伙伴关系。在那个时候，我们几乎一切都准备好运行复发缓解研究。所以我们运行了，我们已经操作了那项研究，我们正在运行它。我们将在今年晚些时候发布顶线数据。再次，那里有临床验证。JJ对M1受体拮抗作用在抑郁症 setting 中也真的很感兴趣。并且有来自NIH的临床验证，通过Wayne Drebitz的实验室。Wayne现在是JJ神经精神病学负责人。所以他展示了用东莨菪碱，M1受体拮抗作用成分的scopone导致通过单次给药在Madras中快速而显著的改善。
实际上，他们目前正在入组现在称为Moonlight One的研究，专注于MDD患者。他们希望为这项研究招募大约124名患者。鉴于我们与JJ的合作，我们不能真正谈论他们在做什么，但对于时间表和更多关于研究设计的信息，ClinicalTrials.gov有预计的时间表。
太棒了。在毒蕈碱受体拮抗剂的安全性方面，我们应该注意什么吗？
不，那是一个。那是我们在公司早期处理的一个污名，因为人们想到东莨菪碱和苯扎托品以及与之相关的认知缺陷。我们进入识别选择性M1受体拮抗剂的理论是，我们可以通过选择性阻断来减轻那种情况。而在我们的健康志愿者工作中，我们实际上让所有72名受试者接受了一系列认知测试，从简单的学习记忆一直到执行功能，并且我们没有看到与安慰剂在认知方面有任何不同。
明白了。好的，我们时间快到了，所以还有什么我们遗漏的你想强调的吗？
现在，在这一点上，我们真的处于临床执行阶段，所以我们在未来12个月内有四个相当重要的临床读数。今年两个，希望明年两个。我们期待一旦我们有顶线数据就尽快更新大家。太棒了。
Carmine，Tim，谢谢。非常感谢你们加入我们。这太棒了，我们真的很期待看到更多数据。谢谢。