身份不明的发言人
Sean Bohen（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
Li Watsek（Cantor Fitzgerald）
大家好，欢迎参加我们与Olema Pharmaceuticals的下一场会议。我是Lee Wansack，是Cantor Fitzgerald的技术分析师，今天非常荣幸邀请Sean参加我们的五方聊天。考虑到本周的五方新闻，我认为时机非常好。所以，首先也许我们可以请Sean给我们一些简短的介绍性发言。
是的，谢谢。谢谢Lee邀请我们。谢谢大家参加。所以提醒大家，Olema是一家专注于乳腺癌的公司，特别是ER阳性HER2阴性乳腺癌。这是乳腺癌的70%大多数，是女性中最常见的癌症诊断，也是全球第二常见的癌症死亡原因。我们有两个临床阶段资产。我们的主要资产是一种完全雌激素受体拮抗剂，目前正在进行一项3期临床试验，第二项将在本月结束前启动。正在进行的试验称为Opera 01，是在第二/三线晚期转移性环境中作为单药治疗。
那是CDK4/6抑制剂加AI之后。该试验的读出将在明年下半年进行，并且入组情况很好。第二项试验，我应该补充说，这是一个20亿至50亿美元的市场机会。我们已经在ESR1突变环境中展示了有说服力的数据，其他人也取得了一些成功，但在野生型环境中的数据也将非常有意义。这是一个差异化因素。这两者都在该试验中进行测试。另一项关键试验称为Opera 02，是在一线环境中与ribociclib联合使用。该试验将在本月结束前启动。
我们将在几周后更新该联合数据。我们将在10月在柏林举行的ESMO会议上进行。对我们来说是一个新闻流丰富的时期。我们将在那里展示更成熟的PFS数据，之前我们展示的中位PFS超过一年。这是在CDK4/6抑制剂进展后的环境中。我们将在该环境中展示更成熟的数据。但然后我们还将做一些我认为对人们来说会很有趣的事情。我们将在这里分出野生型和突变亚组。该数据集中的大多数患者是野生型，我认为很多人相信在突变中有活性，园艺活性，但对野生型的信心不大。
我们将有机会解决这个问题。我认为对人们来说会很有趣。我们的另一个临床阶段资产是一种称为OP3136的CDK6抑制剂。那是在1期。1B期，它继续单药剂量递增。我们刚刚开始了与Fulvestrant的联合给药，在近期我们将开始与Palbociclib的联合给药。所以这两个资产彼此非常契合。临床前数据表明。所以任何靶向药物都与内分泌药物联合使用。我们的临床前数据表明Fulvestrant确实增强了活性，但Palbociclib更强大。所以我们对看到该联合的结果非常感兴趣。
CDK6的数据将在明年上半年从单药和联合中展示。是的，我认为现在这些就够了。
是的，很好。我想在我们深入讨论Palazestrant和临床试验之前，我确实想听听你对乳腺癌不断发展的格局的看法。考虑到我们最近看到了一些数据集。在ASCO，我们看到了一些，我认为最近SALQT也展示了一些数据。所以我认为在二线ER阳性乳腺癌的背景下，你对格局、机会以及你如何融入有什么看法？
是的，所以我将从每个资产的角度来回答，有点不同。
是的。
因为它们有点不同。
是的。
所以，我认为坐下来思考治疗的目标是什么很重要。当女性，主要是女性，1%男性，但被诊断患有ER阳性HER2阴性转移性乳腺癌时，目标显然是延长生命。而ribociclib Kisqali在一线获胜正是因为这个原因。但也要在质量上延长无进展生存期。生活质量在这里很重要。所以其中一部分是尽可能推迟化疗。所以你想做的是改进靶向治疗并获得新的靶向治疗，你可以排序以实现该目标。
所以从靶向治疗的角度来看，记住它们都与内分泌药物联合使用是很重要的。这种癌症的根本驱动因素是雌激素受体。生物学上发生的是，当癌症发生时，ER阳性HER2阴性癌细胞会共用一个正常的生长和增殖信号雌激素受体。我们作为人类一直看到它的效果。一个年轻女性进入青春期，卵巢开始产生雌激素。多种肿瘤对此有反应，但一个是乳腺组织。那是正常的。乳房休息、生长和发育。这在整个生命周期中都会循环。
它在怀孕和哺乳期间循环。肿瘤劫持它并不适当地生长。所以你想关闭它。所以一件事是，任何靶向治疗，CDK4/6、CDK4选择性、PI3激酶、CDK6、Akt，你必须将其与内分泌治疗结合。所以对于Palazestrant，我们相信我们有潜力成为最好的内分泌治疗。内分泌治疗，我们有偏好。所以你谈到了celcuity。我们喜欢新的靶向治疗。这只是另一件可以结合的东西。然而，可结合性并不容易。所以我们发现Palazestrant能够以全剂量与其他药物很好地结合。
这对该类中的所有其他人来说都是一个绊脚石。所以我们与Ribo结合，与Palbo结合，与Alpelisib结合，与Everolimus结合。我们将开始与atormaciclib结合。我确定我们会谈到那个。所以如果另一个像salcuity出现，我们只会说哦，他们将需要与palazestrant结合。这方面的另一个是我们需要更多的靶向治疗。对。所以这就是CDK6的用武之地。这是另一个提供口服药物的机会。记住celcuity分子是静脉注射的。那不是患者真正喜欢的。
它与Fulvestrant结合。那是大容量注射。我们正在追求的是允许患者推迟化疗的口服治疗。所以对我们来说，这是整体背景。
好的。然后也许深入探讨这个二线单药治疗，
是的
你知道，机会。考虑到我们从礼来的分子和arena的vertec也看到的情况，我认为。Sean，正如你之前指出的，投资者可以理解地怀疑这将在野生型患者中起作用。显然你们现在正在入组三期试验，观察所有患者。
我们实际上并不观察所有患者。
好的好的
我们只观察突变型或野生型。
突变型和野生型，就这么说吧。所以你仍然有信心Palazestrant会不同，并且也会在野生型患者中展示一些东西？我想有个问题。你认为二线野生型患者仍然对ER药物敏感吗？你对此有什么看法？
我认为他们中的大多数是。如果我们考虑这种疾病如何演变，他们中的一些肯定不是。这里的生物学很迷人。一线治疗，每个人都知道是什么。现在是CDK4/6抑制剂加AI。真的是Kisqali，因为它们的生存益处，这是事情的发展方向。除非你有禁忌症，那是一小部分患者。但它是Kisqali。有趣的是当你然后进展时。到目前为止，主要的耐药突变是ESR1的激活突变，编码雌激素受体的基因。这些突变发生在配体结合域，它们将雌激素受体从配体调节的转录因子转变为组成型活性转录因子。
两件事正在发生，那是40%到50%的患者。这是一个高患病率。你从带有该突变进展的患者那里学到的两件事。一，他们正在使用雌激素受体，它仍然是一个驱动因素。另一个是AIs Fulvestrant在那里不会做任何事情。所以像veptogestrant、像elacestrant这样的SERMs，弱激动剂，弱拮抗剂，在该人群中显示了一些活性。现在一些患者，另外50%到60%没有突变就进展了。所以这意味着他们正在突变其他通路。现在其中一些突变将绕过雌激素受体。我们有强烈的信念palazestrant是最好的内分泌治疗。
如果雌激素受体没有驱动肿瘤，那就不重要了。他们是真正的内分泌耐药。但我们知道很多那些患者仍然在使用雌激素受体。我们相信你能在这些患者中获得多少活性的假设甚至还没有被测试过，除了我们在二期。所以那些数据展示了什么？在CDK4/6 + AI之后，或+化疗之后，符合emerald资格的人群，我们在ESR1突变型中看到了7.3个月的中位PFS。一个通过在有ESR1突变中获得更好疗效来差异化的机会。但我们在野生型中看到了5.5个月。
在该背景下，那比其他人有ESR1突变中看到的更好。我们认为有一个真正的机会。正如你所说，它正在Opera 01中进行测试，以在这两种方式中的一种或两种中差异化。
然后在三期试验方面，显然你将拥有突变型和野生型。从监管角度来看，你认为PFS门槛会是什么？考虑到在突变型患者中我们已经有了批准的药物，可能我们将相对很快获得两个更多。你如何考虑这个门槛？
是的，门槛没有改变。实际上门槛是最小两个月。所以当前的金标准，并且 admittedly 我认为你是对的，elacestrant不会单独存在太久。但每个人都做了同样的事情。两个月，一个扫描周期八周，这是监管机构需要看到的。而且他们只在突变型中做到了。所以那是门槛。我们认为我们可以在突变型中超过那个。如我所说，如果你得到七个月，那更像是翻倍门槛。而野生型的门槛完全相同。
是两个月。只是还没有被任何人实现。所以那是我们在那里寻找的机会。
好的。然后在商业机会方面，显然你们将有自己的时间，顶线读出，你知道，明年，手指交叉，也许你们将展示，你知道，在野生型患者中的益处。显然那对你们来说将是一个全垒打，你知道，情况。对？但如果万一你没有看到，你知道，你想在野生型患者中看到的东西，但你确实，你知道，达到了野生型。你如何考虑，你知道，那里的机会，考虑到，你知道，我们提到有几个药物可能到那时上市。
而你仍然有信心也许继续并，你知道，推出这个产品？
我们有。所以首先，我认为看市场规模很重要。对？市场是20亿到50亿。我们认为那是一个大范围。对。所以为什么二到五？嗯，正是你所说的。你知道，40%到50%是突变型。那让你得到二如果你能获得野生型，五如果你不需要做测试并且你可以治疗每个人，你是。我认为我同意你的论点，你非常差异化。现在如果只是突变型或PTS肯定更高会发生什么？我认为有几件事会发生。
一是在疗效方面仍然有机会做得更好，以有意义的方式。而那对于一家市值约5亿的公司来说，20亿美元的市场是一个很大、很大的机会。现在如果只是突变型，那是繁忙的，正如你指出的。但我们有另一个动机，这与其他分子不同，那就是我们有一个生命周期，因为我们有Opera 02与Ribo在后面。所以获得首次批准，出来并让医生舒适并学习使用palazestrant对于设置那个Opera 02一线ribociclib读出非常有价值。
现在，那与其他分子不同。它们都没有一线机会。所以我认为它为palazestrant和olema创造了一个不同的背景。
好的。然后你选择了90。那个。三期单药治疗剂量。所以在90和100之间，你知道，20。你们如何决定哪个。哪个剂量。去暴露，临床活性。
是的。所以暴露是相同的。
好的。
所以。所以这意味着，老实说，我们没有强烈的信念 either way。我们本来会只做90。
是的
但有项目乐观主义者，你必须做这些事情。我。确实是90被选中。我不会说我们选择了。对。所以发生的是Opera 01第1部分解盲。我们的IDMC可以看到那些数据，安全性和有效性，并提出了建议。再次，暴露是相同的。我们已经看到解盲的暴露数据。FDA然后查看数据和IDMC的建议并同意。
所以我们以90继续前进，再次，对我们来说，真的没有影响。如果暴露显著较低，我认为那会让我们担心。但它是相同的。
好的。然后回到三期一线与ribo的联合试验，我认为你所做的是非常独特的。与ribo结合，我认为。在你可以开始该试验之前，有哪些门控步骤？
没有门控步骤。
没有门控步骤。好的。
是的。我们将在本月结束前启动试验。
好的
所有监管互动都已完成。去年底有一个大的门控步骤，那就是筹集资金并获得大量ribo，但那也已经过去了，所以
是的
没有剩余的门控步骤。通过我们与诺华的合作以及我们在11月能够做的PIPE，所以我们开始了。调查人员对此有很高的热情。我们有站点，如我所说，监管互动已完成。所以它真的是Olema大部分执行的重点。
好的。现在，在执行方面，这将是一个相当大的试验，而且很好你们得到了这个，你知道，与诺华的合作，你知道，正在进行中。那么诺华是否会提供任何运营援助，你知道，为一线试验或。
我的意思是，他们是一个积极的合作者。
是的
我们没有正式的援助协议。真的，我们是赞助商，我们领导它。他们有很多可见性。有来自他们的主要运营援助。在供应方面，那不会让你惊讶。这不是所以我认为只是给每个人你所说的是对的。这是一个1000名患者的试验。对照组是ribociclib加letrozole。实验组是ribociclib加palazestrant。这是一个盲法安慰剂对照试验。显然那是1000名患者都得到ribociclib。而那个ribociclib供应来自诺华。所以有很多供应、分销、物流支持。
运营执行是我们。但再次他们有高可见性，他们有很多经验。所以我们确实得到输入，来自他们的建议，这对我们很有价值。
好的，然后在一线试验方面，你能谈谈患者选择，你们使用的标准吗？我认为在生物学方面有一些争论，二线可能不一样
是的
对于一线患者。你对此有什么看法？
是的，所以首先我将它分成两部分，
是的
一是标准，二是生物学。
是的
两个好点。所以一线的标准实际上相当简单。实际上Opera 01比Opera 2复杂一点。你在一线做的是你接受新诊断患有晚期转移性疾病的患者。现在那些患者中的大多数已经被诊断患有乳腺癌。他们被诊断患有有限期癌症，他们接受了手术和/或放疗。他们接受了辅助治疗。他们将完成他们的辅助治疗，至少一年无治疗，然后当他们进展时，那是一线晚期或转移性。
护理标准。他们非常直接。CDK4/6抑制剂加AI ribo是偏好。那是方向。每个人都在移动，因为生存益处，NCCN 1类，等等。所以那部分相当简单。所以将随机分配palazestrant或letrozole，都加ribo。生物学部分很有趣。这些患者几乎都是ESR1野生型。突变频率出现在CDK4/6加AI的选择压力背景下。这就是为什么你在第二/三线环境中看到它。但这些不是。这些野生型患者与第二/三线野生型患者不同，因为他们是内分泌敏感的。
所有都是。对。他们没有显示对内分泌机制的耐药性。所以你将在ESMO看到我们展示的是，我认为，有说服力的证据表明palazestrant加ribo在野生型中有活性，即使在CDK4/6之后，对当耐药机制发生时。然后显然在突变型中，那很重要，因为40%到50%在letrozole组中发生突变的患者，那些克隆只会生长。AI不做任何事情。但在palazestrant组中，我们将能够抑制它们。现在，最终他们会找到他们的方式通过。
但那给了我们PFS益处的潜力。我认为我们将在10月展示的是另外50%到60%也有机会在野生型环境中受益。所以我认为那将是令人兴奋的。不只是mewb。
是的。我认为也令人兴奋的是，你知道，对于口服SERD空间，是罗氏的一线数据。
是的
我认为那将非常信息丰富，就一线而言。而且显然，如果那个试验是阳性的，对你们来说将是惊人的消息。
正确
现在，另一方面，如果它令人失望，那如何影响你围绕一线策略的思考？
是的。所以我认为再次，我将它分成两件事。一，情绪，我认为你描述得
是的
完美，然后实际上我们的信念，情绪方面。所以让我在这里给一点背景。所以Lee提到的试验是Persevera。
是的
从患者选择、执行、终点的角度来看，它是一线试验。它很像Opera 02，或者我猜你可以说Opera 02很像Persevera。它先来。有一个主要区别，两个主要区别。一是CDK4/6不同。所以persevera，palbociclib，那是一个历史事物。
对？Ibrance统治世界直到生存数据出来。而那是罗氏选择他们的设计的方式。所以我们是一线中唯一有ribociclib的，标准，当前护理标准。有那个palbociclib然后他们使用他们的C ran。它是一种完全拮抗剂Giredestrant而我们使用Palazestrin。我们非常希望那个试验将是阳性的，如你所述。我认为情绪方面人们会说这是概念证明，AI可以被CDK4/6击败，那将非常积极地读透给我们，因为如你将在10月看到的，数据将创造，我认为围绕Ribo PAL Z组合的信念。
我确实认为有一个中间状态，他们趋势但没有达到。我认为那可能也被视为 largely positive 对我们，因为我们的数据如此强大。现在然后有另一种情况你描述。它只是没有显示任何东西。我认为情绪方面那更难。它不改变我们正在生成的数据。对。而且我不认为它改变我们的信念Palazestrant是不同的。这里的区别是什么真的？区别是可结合性和暴露。所以Giredestrant是一种有效的完全拮抗剂，分子上是一种非常好的分子。当它与palbociclib在其原始推荐二期剂量100毫克每天结合时，它有一个挑战，他们的暴露与我们的90和120非常可比。
他们有心动过缓。所以他们决定做的是剂量减少。他们剂量减少到30。所以三倍剂量减少。他们的暴露仍然比除我们之外的任何人都好。所以我乐观。我希望他们成功。这个空间的竞争对手是一种坏疾病，所以如果他们能给一种坏疾病一个好的治疗，我认为那很好。我认为它将帮助情绪，而且我认为我们有机会用偏好的CDK4/6做得更好。所以我实际上乐观我应该为每个人补充，他们的指导是Persevera顶线将在今年年底前读出。
是的。所以那绝对将是一个关键事件，你知道，对于这个空间。现在，除了，你知道，Ribo，你们，我认为本周宣布你们将做一些合作工作与，与Pfizer。那是atormaciclib。那是CDK4。我认为那可能是下一个令人兴奋的事情。
是的。
你知道，替换CDK4/6。
对。
所以我认为第一，你们希望从那个初始组合展示什么，以及对你来说移动进入也许三期一线试验的门槛会是什么？
是的。所以我同意你关于atormaciclib。再次，我将提供一点背景。对。CDK4/6是当前的护理标准。对于IBRANCE和ribociclib的剂量限制毒性，真的在这个过去时期的主要CDK4/6是中性粒细胞减少症。非常清楚中性粒细胞减少症的主要驱动因素不是CDK4，而是CDK6抑制。所以辉瑞用atormaciclib追求的假设是，如果我们拨出CDK6，我们将减少那个中性粒细胞减少症，并且我们将能够更用力地击中CDK4。我认为他们已经非常有说服力地证明了第一部分，即他们可以拨出中性粒细胞减少症。
第二部分需要一个三期试验。他们的第一个三期正在进行中。称为four light three。那是atormaciclib versus CDK4/6 physician preference，both with an AI that will test。如果你更用力地击中四，你是否能够获得更好的疗效，获得更好的pfs？与此同时，辉瑞一直坚信内分泌治疗空间将继续发展。之前，他们对此下了大赌注。那是他们与我们的Venus围绕veptogestrant的合作。正如过去几个月宣布的，他们不与palbociclib或atormaciclib继续那个合作。
所以那然后导致了他们与我们合作并将atormaciclib与Palazestrant结合的机会。我们将非常快地开始。我们有一个正在进行的试验，我们已经做了Ribo、Alpelisib、Everolimus，全部全剂量，全部结合而没有增强的毒性。现在我们将测试atormaciclib。这将是最多35名患者。我认为我们将能够快速查看它。查看耐受性和PK不需要很长时间，因为那些在第一个或第二个周期中出现。获得疗效需要更长一点时间，因为那个无进展是一个更长的终点。
但有了PK和耐受性，有机会问下一步是什么？而且我认为我们首先生成那些数据，然后我们可以一起讨论我们想如何继续。
也许谈谈CDK6。显然，那是现在乳腺癌中最热门的靶点之一。你们实际上在一个群体位置，你有一个CDK6和你有一个Palazestrant，所以你可以做一些，你知道，有趣的组合。所以也许只是谈谈你认为CDK6可以适合哪里。并且与，你知道，Palazestrant组合，我认为那是，你知道，你们可以用这个做的一些非常有趣的事情。
是的。所以如开头所述，这里的目标是继续拥有靶向治疗。CDK6的好處是它是，它是一种口服每日分子。对。所以显然那是一个重要的生活质量事情。我们认为我们的CDK6在体外更有效。它比辉瑞的更有效，它更有选择性一点。它拨出CDK5和8，我们将不得不在临床中看那如何发挥耐受性方面。辉瑞的CDK6肯定验证了这个靶点，并且正如靶向治疗总是的情况，当它们与内分泌fulvestrant结合时，在那个案例中它增强了活性那实际上正在进行。
我们继续用单药治疗进行剂量递增。有趣的是，那个单药治疗不仅仅是乳腺癌。它有去势抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌。我们认为那里有机会主义生命周期。我们已经开始了fulvestrant组合。那显然是 only breast cancer 很快我们将开始Palazestrant 如你所说，这里有趣的是我们的临床前数据说如果你拿CDK6与Fulvestrant，它增强了活性。如果你用Palazestrant做，它增强得更多。所以我们对此非常兴奋。我们是唯一现在能做的人。
对。因为我们是唯一有Palazestrant的人。所以那是一个真正令人兴奋的额外机会和两个分子之间非常好的契合。我们将有组合和单药治疗数据可能明年第二季度，明年年中之前，我们将能够与人们分享CDK6。你绝对正确关于对它的兴趣。调查人员喜欢它。这个试验入组非常快所以能够推进那个分子是令人兴奋的。
很好。真的很期待那个。我认为那是我们所有的时间。非常感谢。
是的，谢谢。