身份不明的发言人
Dinesh Patel（首席执行官）
身份不明的参会者
Douglas Tsao（H.C. Wainwright）
好的。欢迎大家。我是Doug Tsao，HC Wainwright的高级分析师。我们非常高兴邀请到Protagonist Therapeutics公司，由公司首席执行官Dinesh Patel代表出席。我认识Protagonist已经超过十年了，这让我感觉自己有点老了，但看到公司的发展真是令人瞩目。我第一次见到Dinesh时，公司基本上还处于PTG100的一期阶段。而现在，公司即将获得其首个药物的批准。这非常棒。而且不仅仅是首个药物，可能是前两个药物都会获得批准。
因此，最近你们的resperatide用于真性红细胞增多症获得了突破性疗法认定，这大概是你们第二次获得该认定。你们之前曾获得过突破性疗法认定，但基于一些临床前研究结果被撤销了。我想从你们的角度来看，是否可以说药监机构对该药物的安全性和有效性都感到满意？我很好奇是什么促使你们重新申请突破性疗法认定？
是的，首先，非常感谢你们的邀请。我们从不认为任何事情是理所当然的，无论是会议邀请还是我们 pipeline 中的项目，无论你有多成熟。研发就是研发，你必须时刻保持警惕。所以谢谢。是的，resperatide的研发历程非常棒。这是我们坚持自主创新的成果之一。它是一种类肝素药物，同类首创。正如你所知，在早期阶段，我们尝试了很多方向。
β地中海贫血、遗传性血色素沉着症，最后是真性红细胞增多症。该药物在遗传性血色素沉着症和真性红细胞增多症中都有效。这是一个巨大的未满足需求。我们的旅程就是这样开始的。随着你对药物的了解加深，你会更熟悉它并制定开发计划。最新的进展是我们获得了出色的三期临床试验结果，不仅达到了患者免于放血治疗的主要终点，还在所有四个次要终点上都取得了很好的成绩。其中一些终点与患者报告结果相关。在真性红细胞增多症中，尤其是放血治疗会耗尽患者体内的铁，导致他们出现疲劳、脑雾等症状。
当然，我们有机会在ASCO年会上以全体会议的形式展示三期数据。被选中的几率非常低。他们从5000多篇投稿中选择了5篇摘要。所以我认为正是三期研究结果在各个方面都带来了转机。因此，基于这些结果，我们非常有信心重新申请突破性疗法认定。我的意思是，如果你看看突破性疗法认定的定义，它是指你的临床发现表明你的药物有潜力比现有治疗方法有显著改善。
我们的数据清楚地表明，这是首个专门针对真性红细胞增多症患者红细胞增多症的药物。我认为可能是这些新数据揭示了新的潜力。在ASCO全体会议上，一位独立的讨论者评论说这可能会改变临床实践，应该成为标准治疗的一部分。我想这就是我们获得突破性疗法认定的原因。这也表明药监机构在尽职尽责，根据数据做出相应行动。
现在我们很荣幸能够享有突破性疗法认定带来的特权。
想必你们现在会获得优先审评资格，对吧？六个月的审评时间。这对你们的选择加入或选择退出决策以及时间安排有什么影响吗？
是的，突破性疗法认定可以带来加速审评等优势，但我们不会过早乐观。目前的计划是，我们不考虑优先审评的可能性。我们预计将在年底与合作伙伴武田一起提交NDA。假设在12月提交，那么大约一年后可能会获得批准。当然，如果获得优先审评，时间会缩短几个月。
你们曾表示真性红细胞增多症的市场机会为10亿至20亿美元，并且提到在ASCO会议上从关键意见领袖那里获得了很多反馈，显然之后你们肯定也在持续讨论。你们对市场机会的看法有变化吗？这些反馈是否让你们更加乐观？
是的。如果你看看仅美国的患病率数据，大约有150,000多名患者。其中约70%，即约85,000名患者正在接受某种形式的治疗。你可以在数据库中找到相关数据。但我们发现，超过三分之二的这些患者都有一个共同的问题：使用现有标准治疗无法持续将红细胞压积水平控制在45%以下。无论他们使用什么治疗方法，我们的药物如我所述，是一种高度特异性的红细胞增多症治疗药物。如果你看看我们的二期和三期研究人群，这是一个共同点。
现有标准治疗无效，红细胞压积无法控制，理论上这些患者可以从resperatide中获益。理论上，这部分人群约占三分之二，仅在美国就有约50,000名患者可能受益。我就说这些。武田预测的市场规模是10亿至20亿美元。我们相信我们很可能处于这个范围的高端而非低端。
Dinesh，关于你们面临的选择加入或选择退出决策。我很好奇，无论选择加入还是退出，即使选择加入，你们也不一定需要建立商业基础设施。所以在某种程度上，这个决策实际上取决于你们对整体市场机会的判断，以及是否更倾向于获得一些额外的前期现金。
是的。
这是否改变了你们的看法，或者你们在选择加入或退出方面的思考过程是怎样的？
是的。从实际角度出发，我们需要在明年年中左右做出决定，因为选择权在NDA提交后四个月生效，并有90天的决策期。假设我们在12月提交NDA，那么明年4月至7月是我们需要做出决定的时间框架。所以我们还有充足的时间。但我想提供一个稍微新的思考角度。如果我们选择退出，我们将获得4亿美元的退出费用。
此外，里程碑付款也有差异。如果选择退出，里程碑付款更高，首个是NDA批准。如果选择退出，里程碑付款是7500万美元，而选择加入则是5000万美元。所以这里就有2500万美元的差额。4亿加2500万，总共4.25亿美元。可以这样看，如果我们选择加入，就相当于Protagonist对resperatide进行了4.25亿美元的投资。可以说我们是在加大对resperatide的投入。而如果选择退出，我们认为在resperatide上的投资已经足够。
武田预测的市场规模是10亿至20亿美元。我们相信我们很可能处于这个范围的高端而非低端。
我们可以用这笔资金做几件事：投资我们自己的研发。如你所知，我们与强生在ICO项目上的合作早在2017年就开始了，当时它还是一个临床前阶段的资产。现在Protagonist处于不同的阶段。我们可以更长时间地持有资产，至少到临床概念验证阶段。我们的平台和团队已经得到验证。所以我们有信心在研发上进行更深层次、更长期的投资。
另一件事是关注外部创新。我们是一家技术平台公司。可以通过制剂、人工智能等方式改进和加强平台。我们不必在所有方面都是专家。我们可以从外部引进这些技术。当然，还有早期资产的机会，如果我觉得我们的发现团队可以在新项目上节省至少12个月甚至18个月的时间，我们会考虑这样的机会。所以我们会寻找这些机会。但我们也相信，即使进行了所有这些内部研发投资，关注一些外部创新，选择退出后我们仍会有充足的现金。考虑到来自强生和武田两家制药公司的特许权使用费收入，定期进行股票回购（而非一次性）似乎也是一个有吸引力且税收高效的选择。所以我们会兼顾所有这些方面。
Dinesh，关于选择退出还有一个问题。你提到在NDA提交后四个月加上90天的决策期，如果获得优先审评，这个时间会缩短吗？或者你们有可能提前选择退出吗？
不，选择加入/选择退出的时间从NDA提交之日开始计算。
好的。那么你们计划在年底前提交口服hepcidin的提名。
是的。
你们有很多不同的推进方式。这个项目的进展会影响选择加入/退出决策吗？或者你们是否在考虑真性红细胞增多症之外的机会？如你所说，你们在遗传性血色素沉着症和其他领域有数据，可以用hepcidin探索这些领域。
这是个很好的问题。从作用机制上讲，resperatide和口服hepcidin非常相关。但在临床开发或与武田的合作方面，这是两个非常独立的项目。我们完全拥有口服hepcidin的所有权。武田拥有优先谈判权。这就是两者之间的联系。在应用方面，你说得对。真性红细胞增多症是一个明显的适应症，但可能还有其他适应症可以从每日口服给药和中等药物浓度中获益，而不是目前resperatide使用的每周注射给药。
所以我们可以探索这些可能性，看看口服hepcidin的临床应用是否可以超越真性红细胞增多症。
我想转向ICO。这是你们的另一个关键资产。你认为它在IBD领域与竞争对手有何不同？
是的。ICO的研发历程非常出色，我非常感谢强生在ICO的临床开发中所做的出色工作。如你所知，他们已经提交了NDA。他们在7月提交了银屑病的NDA。希望从7月开始的12个月后，也就是明年7月，我们能看到结果。但如你所知，IL-23抑制剂在皮肤科和IBD领域都有应用。在银屑病方面，有几点需要说明。首先，IL-23是一个非常成熟的机制，既有效又安全。
另一点是，我们仍然是唯一的口服IL-23抑制剂。看看强生所做的工作，例如在银屑病领域。我稍后会谈到IBD。三期数据非常出色。他们与BMS的IL-23抑制剂Ducray进行了头对头优效性研究，我们取得了阳性结果。他们计划与自己的药物Stelara进行头对头研究。青少年人群的数据也非常出色。综合这些因素，这不仅是唯一的口服IL-23药物，还有可能成为一线治疗选择。这是一个巨大的机会。他们的市场研究表明，超过一半符合靶向治疗条件的免疫炎症性疾病患者没有选择任何治疗，因为他们不喜欢注射剂。注射剂有效，但它们是注射剂。在口服药物方面，激酶抑制剂存在毒性问题，这是无法避免的。所以这将是第一个既有效、安全又口服的选择。
因此，你可以预见它在包括皮肤科和IBD在内的免疫炎症性疾病患者中会有新的市场渗透。即使是正在使用注射剂的患者，75%的人表示如果有好的口服选择，他们有兴趣转换。希望我们的药物就是这样的选择。在IBD方面，我们的溃疡性结肠炎数据非常出色。高剂量组的临床缓解率达到30%，这在溃疡性结肠炎中已经非常高了。这并非偶然，2014年我们启动该项目时，首先针对的是受体而非抗体靶向的配体，这是有原因的。受体在IBD患者的胃肠道组织中过度表达。所以这种逻辑可能正在发挥作用。它在IBD领域可能比在银屑病领域有更大的市场机会。时间会证明。强生显然在积极推进，他们已经宣布将在溃疡性结肠炎和克罗恩病中开展三期研究。靶点已经得到验证，人们对IL-23抑制剂非常熟悉。所以我认为ICO在IBD领域会有出色的表现。
现在我想谈谈477，因为肥胖领域已经变得非常拥挤。既有开发下一代肠促胰岛素的公司（包括注射剂和口服剂），也有新的方法如NLRP3抑制剂。我很好奇你们认为477与市场上已有的以及潜在即将上市的药物有何不同？
是的，昨天晚上HC Wainwright举办了一个很棒的派对，不知道分析师是否被邀请了，但大家都很享受。但如果你是一个大型派对的迟到者，就像肥胖领域，你如何引起注意，尤其是当Sting已经在表演的时候。是的，我们在肥胖领域是后来者。但我们的核心原则一直是，无论做什么，都要有一个共同点，那就是差异化。我们必须在积极的方面与现有所有药物有所不同。
我们直接去找IBD领域的关键意见领袖，说我们有一个很棒的平台，可以开发任何药物，给我们想要的药物特性。这就是三重激动剂的来源。在某种程度上，我们是唯一拥有这种暴露和特性的口服三重激动剂公司。如果你看细节，我们还仔细关注了GLP-1、GIP和GCG的相对效力。我们时间有限，但我鼓励大家查看我们之前宣布临床候选药物时的演示文稿。
我们付出了巨大努力来开发一种出色且差异化的药物。我们与retatrotide进行了头对头比较。当然，在临床前研究中，有理由相信我们的药物在食蟹猴研究中与retatrotide相当或更好。但我要强调这是临床前数据，我们不想过于兴奋。但这展示了我们追求的差异化水平，尤其是作为后来者，但这是一个巨大的市场机会，所以我们同时开发了口服和皮下注射剂型。我不想预测未来，为什么要冒险呢？两者都开发。
我相信大多数患者大多数时候会使用口服剂型。但与关键意见领袖交谈后发现，皮下注射选项在某些情况下也是可取的。并且同一化学实体从注射剂转换为口服剂会非常方便。
你们期望口服和注射剂型追求相同的适应症，还是有机会让它们在开发路径上有所不同？
是的，肯定是相同的适应症。科学仍在发展，我们需要在临床中探索这些。
好的。由于时间关系，我们快速谈谈881。你认为这个分子有什么差异化优势？我们看到IL-23和IL-17在适应症追求上曾经有重叠，但现在已经分道扬镳。你们对这个资产的开发方向有什么想法？
是的，我认为有两种差异化。我简要说明。IL-23抑制剂显然在IBD领域有独特优势。在银屑病和银屑病关节炎领域可能存在重叠，我认为IL-23和IL-17抑制剂都会有一席之地。当然，IL-17抑制剂在化脓性汗腺炎和脊柱关节炎等领域有独特优势。但这两类药物将共同主导整个免疫炎症领域。我们很幸运在这两个领域都有布局。关于我们的口服IL-17抑制剂，同样强调差异化。将我们的肽与其他已有的口服小分子进行比较，我们的效力高出几个数量级，真的是100倍到1000倍的效力，这是非常显著的。
此外，活性谱也不同。通过IL-17机制发挥作用的最畅销药物是Bimzelx，其独特之处在于它能阻断A和F亚型。我们相信我们的肽是公开领域中唯一能阻断所有三种AAAF亚型的药物。这也是独特之处。我们希望这些特性能在临床中转化。时间会证明。881已经进入临床研究，我们的指导时间是第四季度。但该研究已经在clinicaltrials.gov上注册，旅程已经开始。
好的。由于时间关系，我们需要结束了，但我们可以稍微延长一点时间。我不知道你是否喜欢足球，但简单谈谈881。你认为这个分子有什么差异化优势？如前所述，我们看到IL-23和IL-17在适应症追求上曾经重叠，但现在已经分道扬镳。你们对这个资产的开发方向有什么想法？
是的，我认为有两种差异化。我简要说明。IL-23抑制剂显然在IBD领域有独特优势。在银屑病和银屑病关节炎领域可能存在重叠，我认为IL-23和IL-17抑制剂都会有一席之地。当然，IL-17抑制剂在化脓性汗腺炎和脊柱关节炎等领域有独特优势。但这两类药物将共同主导整个免疫炎症领域。我们很幸运在这两个领域都有布局。关于我们的口服IL-17抑制剂，同样强调差异化。将我们的肽与其他已有的口服小分子进行比较，我们的效力高出几个数量级，真的是100倍到1000倍的效力，这是非常显著的。
此外，活性谱也不同。通过IL-17机制发挥作用的最畅销药物是Bimzelx，其独特之处在于它能阻断A和F亚型。我们相信我们的肽是公开领域中唯一能阻断所有三种AAAF亚型的药物。这也是独特之处。我们希望这些特性能在临床中转化。时间会证明。881已经进入临床研究，我们的指导时间是第四季度。但该研究已经在clinicaltrials.gov上注册，旅程已经开始。
好的。由于时间关系，我们必须结束了。我只问了一半的问题，所以我们下次再继续。
非常好。谢谢。谢谢。