身份不明的发言人
Sean P. Bohen（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
Jessica Boardman（富国银行）
大家好。感谢各位参加富国银行医疗健康会议。我是Jessica Boardman，是生物制药银行团队的成员。很荣幸为大家介绍Olema Oncology。Olema正在开发针对实体瘤适应症的新型疗法，最初专注于乳腺癌。关于这一点，有请CEO Sean Bowen详细介绍。
谢谢Jess。感谢各位抽时间参加。我将用大约25分钟介绍我们的报告，并留出充足时间回答大家的问题。前排就坐的是我们的首席运营财务官Shane Kovacs。如果你们提出非常难的问题，我会把他拉上来回答。如Jess所说，我们是一家专注于治疗乳腺癌的靶向治疗公司，特别是ER阳性HER2阴性乳腺癌，这占乳腺癌适应症的70%。
这些是前瞻性声明。你们可以随时查看或不查看。公司概述方面，我们有一个主要资产Palazzo。它靶向雌激素受体，这是ER阳性HER2阴性转移性乳腺癌生长和增殖的关键驱动因素。它正在进行与CDK4.6抑制剂ribociclib或Kiskali的一线试验，这是与诺华的合作。在二/三线转移性乳腺癌试验中作为单药治疗。该试验将在明年下半年读出结果。
我们还有第二个临床阶段资产OP3136，靶向一个名为CAT6的新靶点。这是一个参与ER阳性HER阴性乳腺癌基因调控的表观遗传靶点。这是一个已验证的靶点，辉瑞有一个稍领先的项目验证了这个靶点。与所有乳腺癌靶向治疗一样，Cat6抑制剂最终将与内分泌药物联合使用。我们的数据表明，最有前景的内分泌药物是PAL Zestrin。因此这是一个非常好的产品组合。
这两个资产的组合为我们提供了非常大的市场潜力，总计150-200亿美元。在一线治疗中，当前的标准治疗是CDK4.6加芳香酶抑制剂，这是一个100-150亿美元的市场机会。我们是唯一与ribociclib联合的下一代内分泌疗法。最近标准治疗发生了变化，以前是辉瑞的Ibrance，但ribociclib显示出显著的总体生存获益。
在二/三线治疗中，目标是使用靶向治疗尽可能推迟化疗，延长无进展生存期和生存期，同时保持生活质量。这些治疗方案都是每天口服一到两片药物，对患者生活质量非常有利。在这个领域，我们相信有超过50亿美元的市场机会。有两个人群：ESR1突变阳性和野生型。我们有机会在突变型中表现更好，同时在野生型中也有活性。
Palazzosterone在分子上有差异化。它是一个完全的雌激素受体拮抗剂。当它与雌激素受体野生型或ESR1突变体结合时，它能完全抑制转录信号。这个转录信号是驱动这些肿瘤的主要因素。从生物学角度看，这是乳腺组织的生长和增殖信号。在正常生理学中，当女孩进入青春期时，卵巢开始产生雌激素，多种组织对此作出反应，其中之一就是乳房。
ER阳性HER2阴性乳腺癌像大多数癌症一样，劫持了正常的生长和增殖信号——在这种情况下是雌激素受体——作为癌症不恰当地生长和增殖。因此，如果你有ER阳性HER2阴性乳腺癌，无论你的治疗是什么，你都希望其中一部分是关闭雌激素受体。这就是Palazzosterone的作用。它正处于三期临床试验阶段，已获得FDA的快速通道指定。
我们近期有很多里程碑事件。Opera L1试验将在明年下半年读出结果，这将是我们这个分子的第一个关键试验。我们将在本季度启动Opera 2试验，这是一线ribociclib试验。我们将在约六周后的ESMO会议上展示二期组合数据，展示更成熟的数据。这些数据很独特，我们已经展示过不太成熟的数据，显示在患者接受过一到两个CDK4.6抑制剂治疗后，我们获得了超过一年的PFS。
除了完全拮抗作用外，其他差异化方式是药理学上的。Palazzosterone有很长的半衰期，8天。这种每日口服给药提供了非常高的暴露量，这是保持受体占据和始终关闭所必需的。此外，同类药物遇到的挑战是与靶向药物联合使用。有两个问题：一是药物相互作用，二是毒性增强。我们已经与palbociclib、ribociclib、alpelisib、Everolimus联合使用，显示我们可以给予两种药物的全剂量而没有PK相互作用或毒性增强。
在一线治疗中，我们与ribociclib全剂量联合是独特的。其他两种在一线联合的药物是罗氏的Gerardestrin和阿斯利康的Camazestrin，它们都必须减少剂量。如我之前提到的，我们将在10月的ESMO会议上展示更新的中位PFS数据。我们相信这将支持我们在一线治疗中延长PFS至少6个月的目标，并打开一个超过100亿美元的市场潜力。
这依赖于靶向肿瘤学中一条非常成熟的路径：如果你有一个主要的耐药机制，你有一个可以关闭的靶点突变，并且它发生得足够频繁，仅通过这样做你就可以从一线治疗中改善治疗。我们在这里给出的例子是Tagrissum。我们正在使用同样的策略，针对雌激素受体ESR1和激活突变。
这是试验设计。很简单但规模大，1000名患者，简单设计，当前标准治疗ribo加letrozole对比ribo加更好的内分泌药物Palazzo。关于可组合性，我要强调的是我们昨天宣布的新合作。辉瑞在乳腺癌方面有非常活跃的管线，但他们没有新型内分泌药物。他们的主要分子是atormaciclin，一种CDK4选择性抑制剂。
这对我们来说是一个很好的契合，因为我们的一线主要策略是现有的标准治疗CDK4.6 ribociclib。但我们希望在ribociclib之外有生命周期。atormaciclin是一个可能性。我们将很快获得这个组合的数据。我们正在将其放入一个现有试验中，该试验用于测试ribociclib、alpelisib和Everolimus。因此我们将很快获得关于这种可组合性的数据。
这是二线治疗的市场机会。这将是我们第一次读出结果。Opera 01将在明年下半年读出结果。我们的二期数据非常令人鼓舞。在CDK4.6治疗后的环境中，对照组Fulvestrin或Exomestane的中位PFS约为2个月，它们不是很活跃。在突变环境中，我们有7.3个月的中位PFS，在野生型中有5.5个月。我们认为这是一个非常有意义的差异化点。
这是一个20-50亿美元的市场机会。为什么有这个范围？大约40-45%的患者是突变型，如果你加上野生型患者，就达到50亿美元。对我们来说，这并不遥远。这是同类其他药物在单药治疗中看到的情况。在所有患者中，我们看到7.2个月，仅在野生型中超过5个月，这是真正独特的。其他人无法在那里展示活性。
我们认为这个试验有非凡的潜力。这是一个试验设计。我们确实有Willow Project optimist部分参与其中。第一部分是剂量选择。90毫克是前进剂量。因此我们正在积极招募试验的第二部分。随着更多招募数据，我们将能够细化明年下半年的读出时间。但现在我们只是保持更宽泛的时间框架。
3136 Cat6抑制剂。这是一个新靶点。没有针对这个靶点的获批药物。这是一个表观遗传靶点。CAT代表赖氨酸乙酰转移酶。这里主要靶向的赖氨酸是在组蛋白H2上。因此，当赖氨酸在组蛋白上时，它放松了异染色质，并给转录因子更多访问促进肿瘤细胞生长和增殖的基因启动子。如果你抑制乙酰转移酶，那么赖氨酸不会被转移，异染色质保持紧密缠绕。访问减少。
在一定程度上，你在这里做的是加倍下注于由雌激素受体介导的转录靶点，并进一步扩展它。它作为单药治疗处于一期阶段。仍在剂量递增中，去年底开始。我们刚开始与Fulvestrant联合给药患者。所有这些靶向药物都与内分泌药物联合使用。Fulvestrant是辉瑞在其二线试验中与CDK4.6抑制剂一起使用的药物。我们的临床前数据表明，虽然fulvestrant增强了Cat6的活性，但Palazzztra做得更多。因此这种组合将在年底前开始。它将很快开始。我们认为这是另一种差异化方式。
除了我们OP3136中具有的更高效力和更大选择性外，我们预计明年年中将展示单药和组合数据。因此，对我们来说又是一个催化剂。关于这个还有几个有趣的事情：它似乎与基础突变无关。因此，在CDK4.6之后，如果你有特定突变，你可以给予一些治疗。如果你有pi3激酶活性，pi3激酶突变，你可以给予pqray、apelisib或capivacertib。如果你有AKT，你可以给予capivasertib。在这里，无论你的突变状态如何，看起来都有活性。
因此，这又打开了另一个有意义的替代方案来推迟化疗。我们认为不仅是分子本身，而且与palazzestrin的组合都是潜在的差异化因素。又是一个巨大的市场机会，特别是对一家小公司来说。这就是我们目前的情况。我们正在继续剂量递增，进展相当顺利。Estran将在不久的将来开始。然后根据耐受性特征，有可能实际上进行三重疗法并加入CDK4.6。对我们来说现在知道是否会这样做还为时过早。
再次看看我们的里程碑和公司优先事项。我要提醒你们这是一个大执行年。10月将有来自组合的数据，我们认为这将增加对ribociclib的Opera 02试验的信心。有外部催化剂。在这种情况下，人们可能会关注的大概是罗氏与palbociclib的一线关键试验，称为Persevera。他们在最近的季度电话会议上重申，这将在今年年底前完成，所以不远了，这将特别是一个积极的。
它将读到能够做到这一点的概念验证。我们再次拥有比他们展示的更好的数据。因此我们认为我们有更好的可能性。我们还与首选的CDK4.6联合使用，所以有很好的差异化点。明年年中将有OP3136的数据，包括单药和Cat6抑制剂的组合。明年下半年是我们的第一个关键试验Opera 01，单药和二/三线治疗。如果这个试验是积极的，将能够提交申请并随后上市。
然后我们指向2028年底的Opera 02。显然我们将开始并招募并让事件进行，并能够细化它。这个试验在一线环境中需要更长时间成熟。对照组的中位PFS应该是大约24-25个月，因为CDK460加AIs是有效的治疗。最有效的是Ribociclid。这就是我们的总结。很高兴回答大家的问题。我留出了超过10分钟。所以有问题、想法，如果你们想喊出来。顺便说一下，这是网络直播。我会重复问题以便每个人都能听到。
谢谢。太好了。我把麦克风弄坏了。
完美。他说不是我。不要相信问题。是的，野生型人群。市场并不真正理解它。
你们在做什么来沟通？你们将来会展示什么？是的，我认为这是对的。所以，Jess，评论和问题是。二期针对的是CDK4.6后的野生型人群。这是将在Opera01试验中评估的两个人群。二期数据看起来很有说服力。这是我们展示的5.5个月中位数。但正如她指出的，市场似乎没有重视它。似乎不相信这是一个可能性。我认为有几件事正在发生。一是有点疲劳，对吧？所以我们确实有一群真正的信徒，他们深入研究数据并相信这是有意义的并且实际上重视它。
但我认为市场中的很多人只是把所有东西混在一起。因此有几件事我们提醒人们数据是什么。我们还提醒人们一些似乎已经被遗忘的事情。这个领域的每一个三期读出都被二期完美预测了，对吧？所以Alecestrin在突变型中不起作用，在野生型中不起作用，在突变型中起作用。这正是他们看到的。Depthogestrin在野生型中不起作用，在突变型中起作用。这正是他们的二期数据说会发生的事情。所以假设还没有被测试。现在为什么是这样？这些不是完全的拮抗剂。
因此我们必须回到机制上。所以我认为有两件事。一，你必须看看这些分子的差异，因为它们不一样。第二件事是，你知道，这是经典的"可能的结果"。在完成之前不算完成。我理解。但三期的可能结果是它看起来像二期那样。所以。所以我认为人们只是，你知道，必须看到这一点。我们将在ESMO的数据中做另一件事。现在是CDK4.6后的组合。但有一种信念认为这些分子在野生型人群中没有任何活性。我们将展示野生型和突变型，我认为人们会感觉到，是的，在突变型中有令人信服的活性。我们知道这一点。我们从单药治疗中知道这一点，从其他药物中知道这一点。在这种情况下，你在野生型2中看到一些有趣的东西，我认为这也应该有所帮助。
最终，我认为人们会从Persevera试验中读出很多东西。我希望罗氏成功。我认为他们的剂量比我想要的低。100的暴露量大约像我们的一样。30是三分之一低。不足为奇，它仍然比其他分子好。它是一个完全的拮抗剂，但是。所以我对这个结果有合理的希望。但是，你知道，这也将是重要的。是的，ESMO。十月。柏林。需要一个去柏林的借口。给你。很好。在十月。还有其他问题吗？好了。好的。那么谢谢。谢谢Jess主持我们。谢谢大家的时间，也谢谢参加网络直播的各位。