身份不明的发言人
Robin Taylor（首席商务官）
Richard M. Goldberg（首席开发官）
身份不明的参会者
Emily Bodnar（H.C. Wainwright & Co., LLC）
大家早上好。感谢大家参加HC Wainwright第27届年度全球投资会议。我叫Emily Bodnar，是H.C. Wainwright的股票研究分析师。很高兴能与Agenus公司进行炉边谈话。今天我们请到了公司的首席开发官Richard Goldberg和首席商务官Robin Taylor。或许首先，对于那些对公司情况不太熟悉的人，你们的主要资产Bowtensilumab是下一代Fc增强型CTLA4抑制剂。能否请你们介绍一下它的结构，以及Bowtensilumab与已获FDA批准的第一代CTLA4抑制剂ipilimumab有何不同？
当然可以。谢谢你，Emily。很高兴来到这里。Bowtensilumab（BOT）的关键差异在于Fc区域。它有两个点突变，增强了BOT与抗原呈递细胞和髓样细胞的结合。这种与抗原呈递细胞的更紧密结合会产生更强的免疫突触，实际上使CTLA4能够更强地启动和激活免疫系统。这一点非常重要，因为这是CTLA4发挥作用的关键方式之一。另一个方面是与NK细胞的结合，激活NK细胞以基本耗尽调节性T细胞（Tregs）。因此，你既增强了免疫反应，又降低了Tregs的免疫抑制作用。这是BOT发挥作用并能够比第一代CTLA4更有效的关键因素。
是的。我们看到检查点抑制剂在冷肿瘤中往往没有真正的疗效。而对于Bowtensilumab，我们看到在许多冷肿瘤中你们确实有疗效。您认为在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）、胰腺癌等适应症中，是什么驱动了这种益处？
没错。我认为Bowtensilumab的显著之处在于，我们在经典的冷肿瘤如微卫星稳定型转移性结直肠癌中看到了活性。这种肿瘤有几种不同的免疫表型导致其成为冷肿瘤。一种是典型的免疫沙漠，即没有足够的免疫反应来产生大量的免疫浸润。另一种是免疫抑制。实际上，我们在临床中看到了这两种情况。在我们的新辅助研究中，我们实际上看到了能够增加肿瘤内免疫浸润量，同时耗尽Tregs的例子，这随后抑制了免疫抑制环境。这不仅在结直肠癌中，在许多其他冷肿瘤和免疫难治性肿瘤中也是如此。这就是你看到的表型，而BOT的机制能够克服这一点。
Fc增强设计是否也有可能改善耐受性，特别是免疫介导的不良事件？
我们在BOT中设计了第三个点突变，这个突变实际上是为了消除补体结合。有观察发现，第一代CTLA4中看到的一些免疫介导的不良事件（AEs）与补体固定有关。一个典型的例子是垂体炎。如果你查看ipilimumab的研究，垂体炎的发生率约为5%至9%。在BOT的整个项目研究中，我们看到垂体炎的发生率低于1%。因此，有证据表明，这种消除补体结合的突变实际上对这些更难管理的长期不良事件有影响，这是对第一代CTLA4的改进。
好的。对于那些不太熟悉的人，能否请你们介绍一下目前BOT与VAL联合使用的正在进行的研究，以及你们在临床开发中的阶段？
好的，我可以介绍一下。我们目前有35项研究者发起的研究正在进行中，涵盖的肿瘤类型从头到脚都有。包括中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤，还有头颈部癌、食管癌、胰腺癌、微卫星稳定型和微卫星高度不稳定型结直肠癌、阑尾癌、直肠癌等多种癌症。或许最有趣和令人兴奋的领域之一是我们在三阴性乳腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌中看到的活性。我们的研究范围包括早期疾病（即II期和III期癌症的新辅助治疗）以及晚期疾病，我们稍后会更多地谈论BATMAN研究，这是一项针对四线难治性转移性结直肠癌（MSS）的研究，这是我们近期的主要注册策略。
或许我们聚焦于微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC），这是你们提到的主要适应症，你们已经从I期和II期研究中获得了不少数据更新。能否请你们介绍一下这些研究的最新疗效数据，以及它们与现有标准治疗的对比情况？
当然可以。我们在ESMO GI会议上更新了难治性结直肠癌患者的数据。这包括三线患者和四线患者。我们观察到的一个结果是，无论患者在三线还是四线接受BOT联合VAL治疗（Bat BEL），疗效都没有差异。这些患者之前没有接触过免疫治疗药物。我们在这两个患者亚组中的活性水平是一致的。这导致了我们在四线患者中开展BATMAN试验的策略。那么，重申一下，我们看到的中位总生存期稳定在20个月左右。
我们看到的缓解率约为20%。最令人兴奋的是，我们看到24个月生存率超过40%，达到42%。这在我们的I期和II期研究中是一致的。现在，我要提到的是，我们的II期研究还未完全成熟。最后一名患者在11月将有两年的随访时间。我们计划在那时迅速提交一篇论文用于发表，并向科学会议更新数据，以说明我们数据的一致性。
好的。在你们的BATMAN试验中，对照组应该是最佳支持治疗（BSC）。能否讨论一下对最佳支持治疗的总生存期预期，以及这与你们试验中显示的20个月相比如何？
正如在座各位所知，最佳支持治疗是三线治疗中四项重要研究的对照组，包括REGO CORRECT研究、LONSURF联合BEV研究以及其他类似研究。因此，我们有四项大型随机试验的良好数据，以最佳支持治疗作为对照组，显示这些晚期患者的生存预期相当糟糕，约为5个月。我们还查看了加拿大CO.26试验的数据，该试验是一项durvalumab研究，同时纳入了有肝转移和无肝转移的患者。
因此，我们也有该人群的基准数据。我们再次看到中位总生存期为20个月，而其他研究中的总生存期为个位数。我们在缓解率方面也有所不同。Sunshine试验（Bev联合LONSURF）中的最佳缓解率为7%。其他三种药物LONSURF、REGO和Fruquintinib的缓解率都在个位数低位。因此，我们20%的稳定缓解率在我们看来非常有前景，希望在你们看来也是如此。
是的。我想在这方面，显然你们在I期有中位总生存期，然后在II期，如你们所说，有大约20%的一致总缓解率。这是否让你们更有信心在II期也会看到一致的中位总生存期？
当然是的。如果你看我们现有的数据，我们的12个月生存率约为60%，18个月约为50%。在成熟的研究中，我们有42%的一致24个月生存率。因此，生存曲线的平坦化是我们治疗这些患者时所希望看到的。我是一名胃肠道肿瘤内科医生，所以我在临床中与患者一起面对这种疾病。对他们来说，更重要的是更多的时间，更好的生活质量。我想提醒大家，Bat BEL治疗是一个短期疗程。一般来说，患者往往可以停止治疗，不需要坐在诊所里，但仍然能从被激活的免疫系统对抗癌症中获益。当然，我们希望看到的是我们在微卫星高度不稳定（MSI-H）患者的pembrolizumab研究中观察到的情况。就在去年的ASCO会议上，我们报告这些患者的10年生存率为52%。这就是我们希望为MSS患者提供的。
是的。能否讨论一下你们与FDA举行的II期结束会议的结果？他们对III期设计的反馈是什么，你们如何将其纳入BATMAN III期试验？
我们在7月初与FDA举行了会议，我们觉得在会上取得了一些重大进展。一年前，当公司与FDA会面时（那是在我加入公司之前），他们对联合用药中各组分的作用并不信服。这次他们基本上说，我们不质疑各组分的作用。你们不需要在III期研究中加入BOT单药治疗的第三组。他们还同意了我们BOT联合VAL的75毫克剂量，并且同意了BATMAN研究的设计，这是一项700或834名患者的研究。
所以这是一项大型研究，1:1随机分组，总生存期作为终点，最佳支持治疗作为对照组。他们还同意我们可以与加拿大临床试验组合作进行这项研究，该组已经联系我们进行这项研究。该研究将在加拿大、法国和澳大利亚进行。这些团队之前有过合作，因此他们习惯于将患者纳入晚期结直肠癌研究，并且在各地都有良好的记录。最重要的事情之一是，当我们在美国进行以最佳支持治疗为对照组的研究时，我们发现美国患者对被分配到最佳支持治疗对照组不满意。如果他们被随机分配到该组，他们会退出试验，要么通过同情用药获得Bat BEL，要么参加其他试验。而由于加拿大、法国和澳大利亚这些国家的国家医疗保险计划控制相对严格，这些国家的患者没有这种选择。因此，我们很高兴FDA接受了所有这些参数，并准备迅速推进BATMAN研究。
是的。
能否讨论一下你们决定纳入有和无肝转移患者的原因，因为在你们早期的试验中，大多数患者没有肝转移。你们如何看待这两种患者类型获得积极数据的可能性？
我们的统计规划实际上是基于加拿大临床试验组的CO.26研究，该研究是durvalumab对比最佳支持治疗。这是一项比我们的试验规模小的试验，durvalumab组随机分配了120名患者。他们纳入了有肝转移和无肝转移的患者。缓解率极低，基本上为1%。但尽管如此，整个研究的总生存期风险比为0.7。因此，即使患者没有达到缓解标准，他们的免疫系统也在识别和对抗肿瘤，从而带来生存获益。
如果你看durvalumab研究（CO.26）中12%的一年生存率，我们肝转移患者30%的一年生存率与之相比是有利的。这给了我们信心。现在，我们的研究设计既包括所有患者，也会分别分析有肝转移和无肝转移的患者。
你们如何看待四线治疗的市场机会？你们期望独自商业化BOT联合VAL，还是计划最终寻求合作伙伴进行商业化？
这是个很好的问题。四线治疗的美国患者总数约为10,000名。当你同时纳入有肝转移和无肝转移患者时，其规模与我们之前关注的三线无肝转移患者人群相当。因此，这是一个相当大的机会。我们预计在有肝转移和无肝转移患者人群中都能获益。因此，这是一个重要的机会。关于商业化，我们正在讨论寻找全球合作伙伴。这种合作可能是区域性的，但也可能包括在美国的联合开发和联合商业化。
所以如果我们自己进行商业化，我们绝对有能力做到。我曾在基因泰克、罗氏、阿斯利康、CGEN等公司建立和领导团队，参与过多次产品上市。这将是一个任何销售团队都会感到兴奋的上市机会——一款差异化的产品，在高度未满足需求的领域具有首创性。
你们是否计划将BOT联合VAL（BTB）推向更早的结直肠癌治疗阶段？显然你们有几项研究者发起的一线治疗和新辅助治疗试验。这些适应症的监管路径可能是什么样的？
嗯，我们对在微卫星高度不稳定型（MSI-H）和微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的新辅助治疗中看到的早期活性感到非常兴奋。我们在康奈尔大学、荷兰阿姆斯特丹、意大利等地进行的研究都显示出非常令人满意的活性。MSS结直肠癌的完全缓解率约为30%，约70%的患者有一定缓解。因此，我们认为BOT联合VAL在新辅助治疗中将会有很强的应用前景。不仅在我们重点关注的结直肠癌中，而且在荷兰的Miriam Schlabby进行的研究中，她观察到在乳腺癌和其他疾病（包括卵巢癌）中，早期启动BOT联合VAL治疗有许多缓解病例。
我想提醒大家，这些研究给予一剂BOT和两剂VAL。因此，这是相对短期的治疗，但有显著的缓解。我们正在考虑在结肠癌和直肠癌中开展III期试验。在纽约，Andrea Surcik正在进行一项直肠癌研究，她曾领导过MSI-H患者使用durvalumab的研究。该研究的入组目标是40名患者，开放仅两个月就已经入组了14名患者。因此，面对MSS直肠癌的患者对这项研究有极大的兴趣。或许可以总结一下。
能否请你们评论一下当前的现金状况，并总结一下未来12个月我们应该关注的关键催化剂？
好的，即将到来的关键交易之一是与Zydus公司的交易完成，这将带来9100万美元的资金，这将使我们既能启动BATMAN研究，又能继续运营一段时间。然后我们预计短期内会有第二项战略交易，提供额外资金。长期来看，正如我提到的，我们正在寻找战略合作伙伴，理想情况下是全球合作伙伴，可能包括或不包括美国市场。最后，你们可能已经看到了今天的新闻稿，我们宣布在法国获得了报销准入。
这一点很重要，因为ANSM（法国国家药品和健康产品安全局）实际上会审查任何准入项目的数据。你必须建立积极的获益风险比。该项目现在在法国获得报销，因此这将在未来提供额外的补充收入。关于即将到来的催化剂，在ESMO会议上，我们有四项摘要被接受进行展示。亮点是口头报告我们在I期研究中观察到的五种不同肿瘤类型的生存平台期，这显示了BOT联合VAL的一致性以及真正激活免疫系统并显示这种长期获益持续性的能力。
最后，一个关键催化剂显然是BATMAN研究的启动。我们预计该研究将很快启动，随后迅速入组患者。因此，肯定预计在近期会发生。
非常好。非常感谢你，Robin和Richard，很高兴与你们交谈，也感谢各位的聆听，请大家享受会议的剩余部分。
谢谢。