身份不明的发言人
Maria L. Maccecchini（创始人、总裁、首席执行官兼执行董事会成员）
身份不明的参会者
Joshua Korsen（H.C. Wainwright）
好的。大家下午好。感谢大家参加HC Wainwright全球投资会议的下一场会议。我叫Joshua Korsen，是HC Wainwright股票研究助理。接下来的演讲，我想向大家介绍我们的演讲者——Maria Maccecchini博士，她是Annovis Bio的首席执行官。现在请您发言。
非常感谢你，Josh，也感谢大家参加今天最后几场演讲之一。我想和大家谈谈我们的药物Buntanetab，它目前正处于阿尔茨海默病的三期关键研究阶段。我还想简要介绍一下阿尔茨海默病药物研发的历史，然后告诉大家我们的药物如何融入现有的阿尔茨海默病治疗领域，以及它如何补充和增强现有治疗手段。正如我之前提到的，我将主要谈论认知方面，因为我们可以通过同一个名为ADS cog的测试来比较所有认知类药物。
大家可以看到，大约在2000年左右，研发出了几款用于阿尔茨海默病的药物。它们能在短期内改善认知，被称为对症治疗药物。之后有长达20年的时间没有新药获批。然而，在这段时间里，大量的研究工作仍在进行。在过去几年中，我们看到几款药物获得批准，但它们并不能改善认知。它们的作用是减缓认知衰退，从而保护认知功能。过去10年中，还尝试了许多新的作用机制。如果大家查看clinicaltrials.gov网站，会发现目前有超过180项不同的阿尔茨海默病研究正在进行。
这张幻灯片还想说明的是，我预测在未来两到三年内，市场上将会出现新的药物。它们将补充现有药物。其中之一将是我们的药物，它们将具有疾病修饰作用，并且使用起来会更方便。它们将是口服制剂，能够进入大脑，并且更容易给药。因为我们现在需要的是更安全、更容易给药、更便宜且能帮助大量患者的药物。这张幻灯片可能更详细地展示了这三类药物的情况。
在千禧年之前开发的最初一类药物，其研发基于这样一个事实：神经元细胞功能减弱，释放的乙酰胆碱减少，而乙酰胆碱负责我们的思维、细胞运作以及认知功能。这些治疗方法通过补充乙酰胆碱或增加乙酰胆碱来发挥作用。但这种作用只是短期的，因为细胞会逐渐衰竭并最终死亡。神经退行性疾病意味着神经细胞的死亡。如果你让细胞更努力地工作，却不保护它们免于死亡，它们最终还是会死亡。这就是为什么这些药物被称为对症治疗药物，它们只能在短期内改善认知。而新型药物不会在短期内改善认知。
它们保护细胞免受退化，长期保护细胞免于死亡。我想给大家看幻灯片底部的内容，不过光标好像不太好用。幻灯片底部展示的是我正在研发的药物。我们的药物既能在短期内改善认知，又能长期保护神经细胞免于死亡。它是口服制剂，能进入大脑，且没有副作用。那么，让我先谈谈阿尔茨海默病患者大脑中发生了什么。这在10年前就已经发表过相关研究。阿尔茨海默病患者的大脑中存在斑块。
我们很多人都有斑块。当然，不是所有人，但40岁以上的很多人都会出现斑块。然后还有缠结。我们很多人有缠结，但并没有患痴呆症。然而，阿尔茨海默病患者的大脑不止有这些。它还有α-突触核蛋白、TDP43，可能还有血管性痴呆，以及一系列其他缺陷，这些缺陷可能在你还是个孩子的时候就已经产生了，比如接触过锌、铅、汞，天知道还有什么，甚至可能是吃了太多胡萝卜。所以事实是，虽然斑块是阿尔茨海默病的一个组成部分，但它只是其中一个组成部分。
导致阿尔茨海默病的原因还有很多。我们的研究重点是导致阿尔茨海默病的四种毒性蛋白。一种是斑块。我们已经听说过它。现有药物可以清除斑块。它们以多种形式清除β-淀粉样蛋白。但还有tau蛋白、缠结。正如我刚才所说，还有α-突触核蛋白、TDP43。现有药物只能清除β-淀粉样蛋白。我们的药物可以降低所有这些蛋白的水平。所以它实际上可以清除大脑中的所有毒性蛋白。那么，它是如何做到的呢？一个小分子口服药物如何抑制四种蛋白呢？这是因为它不直接作用于蛋白质，而是作用于mRNA。
这四种蛋白质的mRNA具有同源区域，这个区域负责它们的翻译过程。同一个区域调节这些蛋白质的合成。我们的药物抑制这个区域。通过这种方式，我们的小分子实际上可以抑制所有四种蛋白质。这张幻灯片展示的是，我们确实能抑制所有四种蛋白质。最左边的是β-淀粉样蛋白，我们不仅抑制淀粉样前体蛋白（APP），还抑制其所有片段。有一个C端部分，β-淀粉样蛋白位于中间，还有一个N端部分，我们都能抑制它们。
然后是α-突触核蛋白，接着是tau蛋白，最右边是TDP43。所以我们正在抑制阿尔茨海默病患者大脑中的所有四种毒性蛋白。我简要提到过，我们的药物兼具对症治疗和疾病修饰作用。顺便说一下，现有的对症治疗药物的作用方式与我们不同。我们的药物不增加乙酰胆碱，也不像现有的疾病修饰药物那样只抑制β-淀粉样蛋白。那么它是如何发挥作用的呢？我们的药物为何具有对症治疗作用？事实证明，所有神经毒性聚集蛋白都会抑制轴突运输。
这意味着什么呢？大家可以这样想，神经细胞的胞体在大脑中，它有一条长长的“手臂”延伸到手指、脚趾、舌头、心脏和肠道。如果信息流减慢，某些功能就会出现问题。在帕金森病中，如果从大脑到舌头的信息流减慢，人就会说话含糊不清。如果从大脑到脚的信息流减慢，人就会拖着脚走路。在阿尔茨海默病中，如果从右半球到左半球的信息流减慢，人就无法正常思考。这就是为什么我们的药物在阿尔茨海默病和帕金森病中都能发挥作用，它能改善并加快信息流。
这张幻灯片很好地展示了这一点。顶部是健康人类神经细胞的轴突。大家可以看到那些小黑点从左到右顺畅移动。中间是唐氏综合征患者的神经细胞。在唐氏综合征中，速度降低了30%到50%。底部是同一只唐氏综合征神经细胞，用我们的药物孵育了48小时。大家可以看到，信息流再次从左到右顺畅流动。
这个过程需要多长时间呢？在我们的实验中，需要48小时，这意味着神经细胞的速度在48小时内得到改善，这体现了药物的对症治疗作用。一旦用我们的药物治疗，神经细胞的速度几乎立即得到改善。如果改善了速度，就能改善认知。那么神经细胞为什么会死亡呢？正如我告诉大家的，神经毒性聚集蛋白首先会减慢轴突运输速度。神经细胞看起来生病了。当神经细胞看起来生病时，会发生什么呢？它会受到免疫系统的攻击。
这些是星形胶质细胞吗？不，这些是小胶质细胞。小胶质细胞是大脑的免疫系统。这是创伤性脑损伤大鼠模型，我们可以击打大鼠的头部，然后打开大脑观察小胶质细胞的变化。我们发现，当击打大鼠头部后，小胶质细胞会变大，这意味着它被激活，即存在炎症。当用我们的药物治疗后，大家可以看到柱状图向左移动，这意味着小胶质细胞变小，即没有被激活。所以我们的药物能抑制炎症吗？不是直接抑制，而是因为神经细胞没有生病，所以不会引发炎症。
最终，神经细胞不会被杀死。为什么它们不会被杀死呢？因为如果神经细胞没有生病，小胶质细胞就不会攻击它们，它们就能存活下来。这就是药物的疾病修饰作用部分。我先给大家展示一下我们如何知道药物能保护神经细胞免于死亡。左边是我刚才给大家看的创伤性脑损伤大鼠模型中小胶质细胞的情况，蓝色柱状图显示健康大鼠特定脑区的正常神经细胞数量。
每单位约有5000个神经细胞。如果击打大鼠头部，一半的神经细胞会死亡。所以每单位神经细胞数量不到3000个。如果给大鼠注射三剂我们的药物，即三个绿色柱状图所示，神经细胞不会死亡。然后我们在青光眼模型中做了同样的实验。对大鼠来说，增加眼内压会导致视网膜死亡。右边的蓝色柱状图是没有青光眼的大鼠视网膜中的健康神经细胞数量，约有4000个。
如果我们增加眼内压，一半的神经细胞会死亡。如果用我们的药物治疗，神经细胞不会死亡。我们在两种不同的模型中证明了我们的药物能保护神经细胞免于死亡。这意味着它具有疾病修饰作用。轴突运输改善是对症治疗作用，神经细胞死亡保护是疾病修饰作用。我们在动物身上同时展示了对症治疗和疾病修饰的疗效。我们在八种不同的动物模型中展示了这一点。所以在动物模型中，我非常有信心地说这种药物具有对症治疗和疾病修饰作用。但在人体中的情况如何呢？我们在人体中进行了12项研究，包括在健康志愿者中进行的多项小型研究，因为FDA要求这样做。
然后在早期阿尔茨海默病患者中进行了两项小型研究，在阿尔茨海默病患者中进行了一项大型研究。目前，我们正在对760名早期阿尔茨海默病患者进行一项为期18个月的大型研究。我们还在帕金森病患者中进行了两项研究，一项小型研究和一项大型研究。正如我之前提到的，我将专门谈论认知方面，因为这样我们可以与其他所有认知类药物进行比较。在两项小型阿尔茨海默病研究中，我们在少数患者（5名和9名患者）中显示，我们的药物比安慰剂效果好得多。事实上，与基线相比具有统计学意义。
如果我们将这5名和9名患者的数据合并，得到14名患者，这个数字与基线相比具有高度统计学意义。大家可以看到，它比安慰剂好三倍。我想指出的是，认知改善达到了3.5到4.5个ADS cog点。这是非常高的。当然，这些都是小型研究，也许我们只是运气好。我们进行了一项更大的研究。350名患者，三种剂量加安慰剂，终点指标为ADS cog和CGIC。这是一项为期三个月的研究。当我们查看意向治疗（ITT）人群时，不幸的是，安慰剂与其他所有剂量组效果一样好。
所以我们没有达到主要终点。然而，当我们将患者细分为早期和中重度患者时，我们发现早期中度患者显示出漂亮的、具有高度统计学意义的剂量反应曲线。这就是大家在右边看到的。事实上，ADS cog改善再次达到3.5个点。这与我们在两项小型研究中看到的结果完全相同。这非常令人鼓舞，但我们想确保我们不是在挑选数据，因为这是一个亚组。我们绘制了森林图。森林图清楚地表明，在我们测试的每一个人群中，药物都有效，无论是不同年龄、性别、体重轻重，还是是否正在服用其他药物的患者。
我想指出的是，这种药物实际上可以与现有治疗药物联合使用，在对症治疗药物的基础上发挥作用，它也可以与抗抑郁药联合使用，即使患者没有服用其他药物，它也有效。还要指出的是，它在APOE4阳性患者和APOE4阴性患者中都有效。并且在我们测试的所有种族中都有效。现在让我简要转向帕金森病。正如我已经提到的，我们在认知方面进行了研究，我们可以与其他所有认知类药物进行比较。在两项小型阿尔茨海默病研究中，我们在少数患者（5名和9名患者）中显示，我们的药物比安慰剂效果好得多。事实上，与基线相比具有统计学意义。
如果我们将这5名和9名患者的数据合并，得到14名患者，这个数字与基线相比具有高度统计学意义。大家可以看到，它比安慰剂好三倍。我想指出的是，认知改善达到了3.5到4.5个ADS cog点。这是非常高的。当然，这些都是小型研究，也许我们只是运气好。我们进行了一项更大的研究。350名患者，三种剂量加安慰剂，终点指标为ADS cog和CGIC。这是一项为期三个月的研究。当我们查看意向治疗（ITT）人群时，不幸的是，安慰剂与其他所有剂量组效果一样好。
所以我们没有达到主要终点。然而，当我们将患者细分为早期和中重度患者时，我们发现早期中度患者显示出漂亮的、具有高度统计学意义的剂量反应曲线。这就是大家在右边看到的。事实上，ADS cog改善再次达到3.5个点。这与我们在两项小型研究中看到的结果完全相同。这非常令人鼓舞，但我们想确保我们不是在挑选数据，因为这是一个亚组。我们绘制了森林图。森林图清楚地表明，在我们测试的每一个人群中药物都有效，无论是不同年龄、性别、体重轻重，还是是否正在服用其他药物的患者。
我想指出的是，这种药物实际上可以与现有治疗药物联合使用，在对症治疗药物的基础上发挥作用，它也可以与抗抑郁药联合使用，即使患者没有服用其他药物，它也有效。还要指出的是，它在APOE4阳性患者和APOE4阴性患者中都有效。并且在我们测试的所有种族中都有效。现在让我简要转向帕金森病。我们在523名患者的整个ITT人群中发现，安慰剂组认知功能恶化，而我们的药物组认知功能完全恢复。
当我们观察帕金森病患者时，发现安慰剂组认知功能严重恶化，而我们的两个剂量组认知功能恢复。我需要指出的是，这里看到的MMSE 1.7个点的改善大约相当于ADS cog的3.5个点。所以我们再次回到了ADS cog改善3.5到4个点的水平。因为我们想确保不是在挑选数据，我们还绘制了森林图。森林图显示了我们想要看到的结果。在所有测试的人群中都有效。我们还进行了生物标志物研究。我们发现，在神经丝轻链蛋白（一种显示神经细胞健康状况的标志物）方面，神经丝轻链蛋白水平越高，神经细胞越不健康。
我们发现，药物实际上改善了神经细胞的健康状况。我们在三个不同的因子（G Fab、IL5和IL4）中显示，药物逆转并降低了炎症。然后我们在两种神经毒性聚集蛋白中发现，药物降低了它们的水平。这回到了我之前展示的药物 landscape图，展示了市场上所有药物的作用以及我们的药物与它们的比较。底部的绿线是未服用任何药物或服用安慰剂的人的正常认知衰退情况。红线是安理申（Aricept）。这来自安理申的文献。
在3到6个月时，它能将认知改善1.5个点，然后效果就消失了。在9个月时，安理申没有任何作用。蓝线是Kisumla和Leqembi。同样，这来自它们的出版物，即Biogen、ECI和礼来公司的出版物。它们的作用是改善，但不是改善认知，而是改善认知衰退，有趣的是，改善幅度约为1.5个点。与安理申相比，与基线相比的改善幅度相同。所以在18个月时，患者的痴呆程度比不接受任何治疗要轻1.5个点。
紫色线是我们的药物。我可以有信心地说，在3个月时，我们的ADS cog改善达到3到4个点。之后的情况我不确定。但鉴于其作用机制，我们相信Buntanetab具有疾病修饰作用，因此其曲线斜率将不同于自然疾病进展。这就是为什么我们要进行一项18个月的研究来证明这一点。这是我们与FDA讨论过并获得批准的研究。这是一项18个月的研究。患者人群与我们看到阳性剂量反应曲线的患者人群完全相同，即早期阿尔茨海默病患者，他们显示出3.5个点的改善，并且使用相同的剂量。患者经过P-tau检测，以确保他们患有阿尔茨海默病，并且MMSE评分在21到28之间，以确保他们属于正确的痴呆人群。基本上，我们与FDA达成协议，可以在同一项研究中进行双重研究。在6个月时，我们可以揭盲，如果数据良好，我们可以提交短期疗效的新药申请（NDA）。研究继续双盲进行额外12个月，如果数据良好，我们可以提交疾病修饰作用的NDA。
到明年年底，我们应该会提交6个月数据的NDA，到2027年底，我们应该会提交18个月数据的NDA。这正是我们正在进行的研究。760名患者，3:0的比例（药物:安慰剂）。终点指标有两种类型。对于对症治疗，我们有ADS cog 11和ADCS CGIC或IADL。抱歉。对于疾病修饰作用，我们有容积MRI和生物标志物。所以在6个月时，前两个生物标志物将很重要。在18个月时，所有四个终点指标都将很重要。我想用专利的情况来结束我的演讲。
那些了解Annovis一段时间的人知道我们已经存在了一段时间。所以专利正在老化。幸运的是，去年我们发现了一种新的晶体形式，延长了我们所有专利的保护期，从物质组成到所有不同的专利家族。我们总共有13个专利家族，保护期一直到2044年。非常感谢大家。现在可以提问了吗？
我们时间有点紧张。