身份不明的发言人
Randi Isaacs（首席医疗官）
Tim Trost（首席财务官）
身份不明的参会者
Andres Maldonado（H.C. Wainwright公司）
我想欢迎大家回到我们的会议。我想继续我们下午的会议环节。我叫Andres Malvidado，是本公司的高级生物技术分析师。很荣幸为大家介绍狼人治疗公司。今天，我们请到了狼人治疗公司的首席医疗官Randy Isaacs博士。我们的首席财务官Tim Trost也一同出席。Randy，欢迎你。
谢谢。
作为行业领导者，狼人治疗公司凭借其Indukind和Inducer平台，已将自己定位为条件激活免疫疗法领域的领导者。所以，对于那些不太熟悉该平台的人，你能否解释一下Predator平台的一些基本原理？以及你们的掩蔽技术与我们所见过的其他传统细胞因子方法有何不同？
很好的问题。我们认为自己是一家致力于研发传统上递送毒性很强的分子的公司。比如细胞因子。现在，你们也可以认为我们的T细胞衔接器也是如此，我们采用一种模块化方法，既能掩蔽分子，又能在肿瘤微环境中以条件方式激活。所以，我们的差异化之处有几点。我先从细胞因子说起，因为公司就是从这里起步的，第一，我们使用天然细胞因子，没有突变体，也没有转向任何特定的受体亚类。所以对于IL2，我们使用的是天然IL2。
掩蔽技术的采用是因为必须考虑阻断外周毒性，这样就不会产生全身毒性。这种阻断的方式需要确保当分子的这部分脱落时——我会谈到我们的蛋白酶可切割连接子——当分子的这部分脱落时，它不会重新结合。这是与其他一些分子的区别特征，如果你使用受体的一部分，显然那个受体可能会重新结合。我们对这一点进行了改进。我们还进行了半衰期延长，以确保分子在循环中存在一定时间，并且可以减少给药频率。
最后，狼人的“秘密武器”是经过无偏选择的蛋白酶可切割连接子序列。这些序列是经过非常仔细选择的。在临床前阶段，我们做了大量工作来研究多种不同的序列。它并不针对任何一种蛋白酶类别。你们会注意到，其他条件激活分子会选择特定的序列，这些序列针对特定的蛋白酶类别，比如基质金属蛋白酶（mmp）。我们不会。我们选择连接子时，是让患者的肿瘤样本、解离样本实际选择一个在大多数被研究的肿瘤类型中都能被切割的序列。
这些样本有100多个患者样本，现在甚至更多，而且在正常健康组织中不会被激活或切割。所以，对于我们的lucre序列，我无法告诉你在任何特定患者中是哪种蛋白酶类别在切割该连接子，但我们知道它在多种不同的肿瘤类型中都会被切割。我们实际上已经将该检测方法转化为一种临床检测方法，在基线时取患者的一块肿瘤，将其解离，观察是否存在连接子切割。在大多数患者中，事实上超过大多数，我们已经显示的20名患者中有19名，分子发生了切割。
这在连接子、所使用的天然细胞因子以及阻断方面都使我们与众不同。
很好，非常有帮助。WTX124经过工程设计，可将完全有效的IL2直接递送至肿瘤微环境。那么，你能否介绍一下到目前为止你们生成的一些令人信服的临床前和临床数据，这些数据让你们有信心认为它是IL2疗法中同类最佳的？
我不会花太多时间在临床前数据上，因为我们现在有临床数据了。我只能说，我们在临床前积累的数据，包括有多少前药进入肿瘤微环境、释放多少游离IL2、我们观察到的细胞等，现在都已在临床中得到验证。令人信服的是，我们实际上已经有了概念验证。我们验证了这种内分泌设计。我们不仅看到了巨大的治疗指数，还看到了与高剂量IL2截然不同的安全性特征。我们的药代动力学（PK）特征与临床前研究一致，但显示出这种巨大的治疗指数，这实际上是安全性特征的原因。
高剂量IL2，我相信你们很多人都知道，是上世纪90年代首个获批的免疫疗法。由于其毒性，它的使用确实已经减少，因为患者必须入住重症监护室进行监测。它的半衰期很短，所以必须频繁给药。而我们现在在临床中显示，我们不仅具有与高剂量IL2不同的安全性特征，我们没有观察到血管渗漏综合征。我们的PK特征与临床前研究一致，但显示出这种巨大的治疗指数，这实际上是安全性特征的原因。
我们还观察到了抗肿瘤活性以及生物标志物活性。
很好，非常有帮助。我们预计今年第四季度会有更多的中期数据。那么，你能否介绍一下我们应该重点关注哪些指标，以及哪些因素正在影响你们与FDA讨论的项目，特别是针对黑色素瘤的研发路径？
我们从剂量递增阶段获得了大量数据。我们进行了单药治疗的剂量递增，以及通过与默克公司的临床试验服务协议与帕博利珠单抗联合用药的剂量递增。我们看到的不仅是安全性特征的显现。我们还观察到了抗肿瘤活性和生物标志物活性。这塑造了我们关于进入扩展队列的想法。我们已经公开披露了单药治疗和联合用药的推荐剂量为18毫克。我们的扩展队列包括肾细胞癌和黑色素瘤，既有单药治疗也有联合用药。
不足为奇的是，这些都是高剂量IL2获批的基准适应症。我们还有皮肤鳞状细胞癌的单药治疗扩展队列。这是因为我们在一名原发性皮肤鳞状细胞癌患者中观察到了显著效果，该患者对西米普利单抗原发性耐药，在接受WTX124治疗后几周内——确切地说是三周——开始出现显著反应，并继续获得完全缓解。这种完全缓解在停用研究药物后已维持了一年多。因此，我们增加了一个皮肤鳞状细胞癌队列，用于 checkpoint抑制剂治疗后的二线治疗。
这些患者目前没有任何治疗选择。我们的第四个队列是非小细胞肺癌，PD-L1阳性，与PD1联合用药。因此，预计今年晚些时候公布的数据以及与FDA的讨论将围绕来自递增阶段和扩展队列的大部分初步数据展开，不仅关注安全性特征、药代动力学、生物标志物的持续发展，还将开始聚焦抗肿瘤活性。我们在黑色素瘤的递增阶段和早期扩展阶段观察到了一些非常好的抗肿瘤活性。
因此，我们将与FDA讨论晚期转移性皮肤黑色素瘤的未来研发路径。
非常有帮助。那么，你们提到与帕博利珠单抗的联合用药耐受性非常好。我们应该如何看待它在黑色素瘤或肾细胞癌治疗的早期阶段的联合用药定位？特别是在已有成熟PD1抑制剂的背景下？
这是个很好的问题。我相信你们知道，并非所有患者都能从早期治疗中获益。因此，在推进治疗方面总是有空间的。我们当然看到了联合用药的研发路径，不仅在早期阶段，还包括再治疗。所以，二线、三线治疗显然需要随机对照试验。但我们可以看到WTX124在任何免疫疗法敏感的肿瘤类型中进入早期治疗阶段。IL2应该对免疫疗法敏感的适应症有效，这是没有理由的。我所说的免疫疗法敏感是指对checkpoint抑制剂敏感。
非常有帮助。出于时间考虑，我想强调的是，团队所做的工程设计不仅局限于IL2。贵公司还在开发WTX330，这是一种IL12类似物。鉴于IL12因其毒性几乎被认为是不可成药、无法使用的，你能否告诉我们你们在这方面取得了哪些成就，以及未来我们可以期待什么？
是的，这是采用内分泌方法的理想分子。去年11月，我们在肿瘤免疫治疗学会（SITC）上展示了我们的首次人体试验，25名患者在三个剂量水平上接受了治疗。该报告的几个关键要点不仅是我们能够每两周作为门诊患者给药，而且我们全身给予的IL12量比以往任何时候都多。这证明了掩蔽和条件激活的效果。我们在黑色素瘤中观察到了一些活性，看到了确认的部分缓解。
我们在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中观察到了一些非常有趣的生物标志物活性，这很有趣，因为如果你考虑IL12，它不像IL2那样需要有炎症微环境才能发挥活性。它实际上可以从头产生自身的免疫活性。因此，我们正在跟进这一点。我们正在进行另一项试验，研究给药方案和剂量，试图进一步探索这一点，然后可能进入一些联合用药和特定适应症的研究。
很好。到目前为止，我们主要关注Indukind平台，但狼人治疗公司还有一个次要的Inducer系列正在发展，也许你可以和Tim一起回答这个问题。你能否谈谈投资者应该如何看待资本资源分配？显然，重点是开发WTX124，但对于一些早期阶段的项目，将它们推向临床的操作顺序是什么？Tim，有一个问题想问你，以你们现有的现金 runway，我们能否期待一些新的项目进入临床？或者在研发阶段方面，我们处于什么位置？你们可以分工回答。
我先开始，Randy，你可以接着说。你的问题中已经包含了部分答案。我的意思是，我们绝大多数资源都投入到了临床阶段的WTX124资产上，因为这是我们的主要资产，而且处于临床阶段，显然消耗更多资源。话虽如此，除了已确定的T细胞衔接器外，我们也在推进T细胞衔接器组合。我们已指导在今年年底前有望提名第二个候选药物。所以，这并不是说早期项目没有进展。
那么你能否详细说明一下。
这很有趣，因为我们能够将从WTX124中学到的经验直接应用到T细胞衔接器项目中。如你所知，T细胞衔接器目前非常热门，但它们仍然存在治疗指数较小的问题。你仍然会看到细胞因子释放综合征（crs）。它们不仅可以从更好的掩蔽技术中受益，还可以从跨各种肿瘤类型的更好的连接子技术中受益。我们认为我们目前拥有同类最佳的IL2，我们认为我们的T细胞衔接器平台也将显示出同样的优势。公司围绕T细胞衔接器项目以及我们的主要资产正在进行大量的业务发展活动。
也许一个能结合我们今天谈话主旨的问题是，你在细胞因子研发领域处于前沿已经有相当长的时间了。你能否帮助投资者理解，目前人们对细胞因子的普遍误解是什么，以及该平台技术如何直接解决这些误解？
这是个很好的问题。我对此没有准备。我认为，关于细胞因子的问题，有点像曾经有过一波巨大的兴奋浪潮。许多IL2分子现在都已失败并被搁置。他们的假设是，如果不结合高亲和力受体，就能降低毒性和免疫抑制。但事实上，你也同时调节了疗效。我认为细胞因子应该局部递送。我们认为我们的方法可能是最好的全身递送然后定向局部作用的方法。所以我认为细胞因子还有很多可以做的。我知道现在有一些双特异性抗体正在研究checkpoint抑制剂和细胞因子的联合用药，看起来更像checkpoint抑制剂而不是细胞因子。很难解析细胞因子的作用。但是有些患者因checkpoint抑制剂产生了免疫相关不良事件（IRAEs），这些患者不能再使用checkpoint抑制剂。
所以这是另一种选择，你可以给他们一些能产生强烈免疫反应的药物。我们观察到的是，我们不会重新激活IRAEs。所以这是一个高度未满足的医疗需求人群。
很好。那么最后一个事务性问题。
什么问题？
你能否提醒投资者在今年年底前可以期待什么？我们谈到了WTX124的催化剂。还有其他我们可以期待的吗？
我认为今年剩余时间的主要催化剂确实围绕WTX124。与FDA的会议，然后是数据发布，显然还有正在进行的业务发展活动。然后我们计划在今年年底前推出第二个Inducer研发候选药物。第一个，没有人提到的，实际上是STEEP1，我们最近提到过。
很好。我想借此机会感谢Randy和Tim的参与。我们期待未来的更新，并祝贺你们到目前为止取得的所有进展。
进展很多。
谢谢。谢谢。