身份不明的发言人
Vipin K. Garg（首席执行官）
Scott Harris（首席医疗官）
身份不明的参与者
大家好。感谢大家今天参加Altimune的炉边谈话。我非常荣幸地欢迎总裁兼首席执行官VIPENGIN以及首席医疗官Scott Harris。在我们开始提问之前，提醒大家注意我们的研究披露信息。有关重要披露，请访问摩根士丹利研究披露网站@www.morganstanley.com researchdisclosures，如有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。接下来，我们开始这场Altimune的交流，很高兴你们能参加。
谢谢。
对于那些不了解Altenew情况的人，能否简要介绍一下你们自己、公司的概况以及目前的重点工作是什么？
当然可以。感谢你们邀请我们。我们很感激。我是Bipin Garg，Altimmune的总裁兼首席执行官，我的同事Scott Harris博士是我们的首席医疗官。很高兴向大家介绍Altimmune。我们正在开发一种GLP1-胰高血糖素双受体激动剂，用于治疗严重肝病，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。我们稍后会详细讨论这个问题。但核心是，这种药物名为Pembidutide，它经过合理设计，既能对肝脏产生直接作用，又具有该药物的代谢益处。胰高血糖素直接作用于肝脏，对肝脏有直接影响，而GLP1主要通过减重等方式提供代谢方面的益处。
治疗MASH（代谢相关脂肪性肝炎）的最佳方法是直接治疗肝脏，使用一种能直接作用于肝脏的药物，同时实现减重。大约80%的超重MASH患者要么超重，要么患有肥胖症。实际上，MASH是一种与肥胖相关的疾病。因此，治疗MASH的最佳方法不仅是治疗肝脏，还要消除最初导致疾病发生的损伤或伤害。所以你们会看到，我们正在研究的一切都与严重肝病相关，在这些疾病中，减少肝脏脂肪会带来益处。
Penvedutide能显著减少肝脏脂肪、肝脏炎症和肝纤维化，此外还能减轻体重。Pemadutide还具有高度差异化的药代动力学特征，可提高耐受性，我们稍后会详细讨论这一点。我们正在进行Pembidutide治疗MASH的48周IIb期试验。我们最近公布了该试验24周的终点数据，这确实是该研究的主要终点，我们会详细讨论。我非常期待今年第四季度能获得48周的数据。我们还计划在今年第四季度与FDA举行II期结束会议，然后为2026年的MASH III期试验做准备。
感谢您的介绍。接下来，我们可以扩展关于PEMV（可能指Pembidutide）在MASH治疗方面的讨论。你们最近公布了Impact IIb期试验的24周结果。有哪些关键发现？这些发现如何增强了你们对PEMV有潜力改变MASH治疗格局的信心？
好的，谢谢Nana，也感谢你们邀请我们参加。让我先回顾一下试验的基本设计。这是一项为期48周的试验。我们招募了212名患者。我们设有三个治疗组：安慰剂组、1.2mg Penfedutide组和1.8mg Penfedutide组。治疗持续48周。我们对患者进行随访，监测他们的非侵入性检测，正如你们从最近的讨论中所知。
是的。
FDA在这方面确实变得非常重视。因此，我们通过第48周对非侵入性检测进行跟踪，同时也跟踪体重和减重情况。该研究的主要终点基于第24周进行的活检。还需要注意的是，1.2毫克和1.8毫克的pempidutide给药时没有进行任何剂量滴定，这在肠促胰岛素类药物中是独特的，我们稍后会讨论这一点的重要性。因此，在第24周的活检终点，我们看到了同类领先的MASH缓解效果。这种化合物的抗炎作用非常强劲，令人惊叹。
我们观察到的MASH缓解效果超过了其他化合物在48周和72周时观察到的MASH缓解效果。所有的活性都在前期显现。还有许多其他抗炎活性的读数，如ALT水平、MRI-PDFF（肝脏脂肪含量的测量指标）以及一种基于MRI的成像技术，称为校正T1（CT1），用于测量肝脏炎症。在所有这些炎症和MASH活性的非侵入性检测中，我们都处于同类领先地位，这种MASH缓解效果推动了纤维化的改善。我们还看到纤维化活性有很大变化。虽然我们没有达到病理学家手动读取的终点，但通过计算机人工智能算法达到了。
我想每个人都会同意，计算机比病理学家的读数更准确。欧洲已经接受了这一标准，一家开发这项技术的公司已向FDA提交了申请。我们希望FDA能在第四季度对此采取行动。如果是这样的话，我们在美国也将达到纤维化改善的可批准标准（在第48周）。但我们在仅24周时的非侵入性检测结果也处于同类领先地位。因此，这支持了该分子具有非常强大的抗炎和抗纤维化活性。
我们将继续跟踪这些指标直至第48周，预计这些指标会进一步改善。最近，FDA对使用非侵入性检测评估MASH患者进行了很多讨论。大约一周前发生了一件非常重要的事情，FDA接受了一家名为Echosense的公司的意向函，该公司生产Fibroscan，这是一种瞬时弹性成像（VCTE）测量方法。这是前所未有的，表明FDA对推进非侵入性检测非常感兴趣，而且相关证据水平也已达到这一水平。
这个过程可能长达6到16个月。我们确实不知道具体时间。但当我们考虑能否使用非侵入性检测进入III期试验时，我认为基于非侵入性检测，我们可能拥有目前最有效的抗纤维化分子，成功的可能性很高。使用这些非侵入性检测可以让我们进行规模更小的试验，试验执行速度更快，也能更快提交新药申请（NDA），成本也会低很多。因此，我们对这一结果非常兴奋。正如Vivian所提到的，我们在第四季度还有另一个重要的数据公布作为催化剂。
我们将在第四季度与FDA举行II期结束会议，讨论我们的III期试验计划。其中一部分讨论将是关于我们的研究设计，以便我们能够在试验过程中将终点从基于活检的终点切换为基于非侵入性检测的终点，并获得FDA的同意进行这种切换。如果FDA批准这些非侵入性检测（NITs）的话。
太好了。在II期结束会议上，关于剂量方案和终点，你们希望与FDA达成哪些具体方面的共识？
好的。先回答最后一个问题，正如我之前提到的，我们希望获得FDA的同意，即我们可以设计一项试验，包含他们需要的所有非侵入性检测，并且如果需要转换的话，我们可以在试验中期进行切换。在剂量方面，我们仅使用1.8毫克的penfegutide就取得了显著的效果，这并不是我们在临床试验中使用的最高剂量。在之前的试验中，2.4毫克剂量的减重效果比1.8毫克高出40%。
这意味着如果我们在试验中使用2.4毫克剂量，我们可能会看到约8%的减重效果。然后你可以推测一年治疗结束时的结果会怎样，这将非常有竞争力，与其他在研化合物一样好。因此，penvedutide的一个特点是，它结合了对肝脏的直接作用（这非常强效）和非常好的减重效果。这种结合对于MASH患者非常重要，因为在发展为肝硬化之前，他们死于心血管并发症。在死于MASH并发症之前，他们先死于心血管并发症。
因此，我们需要在终点和剂量方面达成共识。此外，我们希望就III期试验的规模达成共识。通常，MASH试验的规模约为1800名患者。我们认识到，我们在肥胖症领域已有600名患者的数据，因此我们希望与FDA讨论减少试验规模。我们还有一些创新的设计特点，在FDA批准之前我不能谈论这些，但这些特点也会缩短试验所需的时间。
听起来不错。对于你们公布的24周结果，有哪些关键发现可能会为整个III期试验设计提供信息？
是的。我没有提到的一点是，我们基本上没有因不良事件导致的停药，这在所有MASH治疗药物中是独一无二的。还要注意的是，我们在没有进行剂量滴定的情况下实现了这一点。如你所知，肝病学家现在正面临司美格鲁肽获批的情况。它是上周或大约两周前获批的。他们正面临在临床实践中使用这种化合物或将其添加到临床实践中的情况。但他们会告诉你，当他们看到使用司美格鲁肽的患者时，这些患者并没有使用2.4毫克剂量。肥胖症专家习惯于在一年、一年半的时间里非常缓慢地进行剂量滴定，以达到该剂量，许多患者在达到2.4毫克剂量之前就停药了。
肝病学家真的对剂量滴定不感兴趣。因此，你会看到很多接受司美格鲁肽治疗的患者由于需要滴定而无法达到2.4毫克剂量，而这是我们知道在MASH中有效的唯一剂量。相比之下，在我们的1.2毫克和1.8毫克剂量组中，由于耐受性非常好，我们可以从第一天开始就给予治疗MASH所需的剂量。因此，该化合物的耐受性，令人印象深刻的耐受性，确实是从该研究中获得的重要发现。我们了解到其非常强大的抗炎作用，纤维化作用也非常强效。
是的，回顾24周的数据公布，有四个关键信息。我们清楚地显示了对肝脏的直接作用。我们显示了显著的减重效果，出色的耐受性，实际上是所有MASH治疗药物中同类领先的耐受性。而且无需剂量滴定。综合这些因素，这确实为MASH治疗提供了一个非常有吸引力的方案。它真的是治疗NASH的完整解决方案。
关于正在进行的48周试验，我们能否从24周的数据推断出48周的情况？
当然可以。Scott？
是的。Nana将能够预测第48周的非侵入性检测结果，我们将看到这些结果的变化。请注意，如果这是未来MASH缓解和纤维化改善批准的基础，我们将拥有一些最有效的非侵入性检测数据。我们还将看到第48周的减重情况，减重效果会随着时间的推移而增加，以及化合物的持续耐受性。在试验的前24周，脱落率非常低。这通常是脱落发生的时期。
这是迄今为止入组速度最快的MASH试验之一。患者真的很喜欢这种药物。医生喜欢开这种药。因此，我们在招募愿意参加研究的患者方面没有问题。我们认为这在很大程度上说明了该药物一旦上市后的接受度。
太好了。关于该研究，IIb期入组的参与者处于活检分期F2和F3期。
没错。
未来的研究计划纳入F4期参与者吗？
是的，我们将与FDA讨论这个问题，这是我们非常感兴趣的项目，基于我们目前看到的所有数据，我们认为在F4期取得成功的可能性非常高。
明白了。MASH领域还有哪些关键问题需要解决？
嗯，MASH领域的药物批准才刚刚开始。我们现在有了第二种药物。我们有Rezdifa，它是一种直接作用于肝脏的药物。我们还有最近获批的司美格鲁肽，它更多地通过代谢途径（减重）发挥作用。因此，我认为关键问题是，如果将这两种作用结合起来，既能影响肝脏又能影响代谢，会有什么益处？这正是我们想要强调的，理想的治疗方法是结合这两种方法。
我们与关键意见领袖和处方医生的讨论清楚地表明，医生希望他们的患者在改善肝脏健康的同时实现减重。所以他们确实对此感兴趣。这是有道理的，因为很大比例的MASH患者会从减重中受益。因此，这确实是femvedutide（可能指Pembidutide）的独特优势。它在单个分子中结合了这两种机制。
明白了。在这方面，我们看到了FGF21类似物类药物的强劲数据。从这些药物的成功中我们能学到什么？MV（可能指Pembidutide）的作用机制有何不同？
同样，他们强调了对肝脏直接作用的必要性。FGF21在肝脏中非常有效地发挥作用。这正是我们通过胰高血糖素成分所提供的。但是，FGF21没有减重作用。因此，已经有很多关于将FGF21与GLP1联合使用的讨论，以获得这两种益处。但是，如果一种药物就能完成两种药物的作用，为什么还要使用两种药物呢？联合治疗非常复杂。两种不同的药代动力学特征，两种不同的安全性问题，甚至可能是两种不同的给药方式。
因此，我们认为使用一种药物同时实现这两种机制是更好的解决方案。
明白了。接下来，我们可以谈谈肥胖症项目。你们最近与FDA成功举行了II期结束会议，并就Penn V（可能指Pembidutide）的III期注册试验设计达成了一致。能否重点介绍一下III期试验设计以及预期的成功基准？
好的，让我快速回顾一下II期研究的结果，因为它们很重要。该药物耐受性良好。在2.4毫克剂量下，48周时的减重效果达到15.6%。但如果你看减重曲线的轨迹，还有很大的减重空间。如果你将时间延长到，抱歉，替尔泊肽的第68周或司美格鲁肽的第72周，减重效果将极具竞争力。我们维持了血糖控制。没有任何明显的心脏不良事件。
我们当然没有看到任何心律失常，这在其他一些项目中是个问题。心率的总体增加很小，不超过其他任何GLP1所观察到的水平。因此，我们从该研究中获得了600名患者的暴露数据，并与FDA举行了会议，他们同意该项目中没有安全信号。例如，不需要进行心脏结局试验，而肥胖症领域的其他赞助商则被要求进行此类试验。因此，除了疗效、耐受性和安全性外，这是该项目的一个重要成果，我们现在将其带入我们的MASH项目以及酒精性肝病和酒精使用障碍（AUD）项目。
因此，我认为我们在去年11月与FDA的讨论中非常清楚地确立了pempadu tide（可能指Pembidutide）是安全的。并且在其正在研发的所有适应症中都是安全的。我们与该机构举行了富有成效的会议。我们宣布了四项不同的试验。其中一项是关于瘦体重保留的。Pemvedutide的另一个重要特点是，当发生减重时，瘦体重的减少量低于其他肠促胰岛素类药物。这非常重要，因为60岁以上的人群，特别是绝经后女性，骨折和跌倒的发生率很高。
事实上，在司美格鲁肽项目中，他们观察到更高的骨折率。他们所谓的瘦体重丢失比例，即瘦体重丢失量除以总体重丢失量，约为40%。这在他们的几项研究中都有观察到，虽然尚未完全解释，但确实令人担忧。他们的处方信息中对老年人和女性骨折率较高有警告。即使是备受关注的retatrutide，其瘦体重丢失比例也为38%。当我们所有人通过自然方式减重，比如节食时，瘦体重丢失占总体重丢失的比例约为25%。这给了你一个参考。而pempedutide（可能指Pembidutide）的这一比例为21.9%。因此，人们非常关注这种通过胰高血糖素保留瘦体重的化合物。
这在我们的MASH项目中非常重要，因为晚期肝病患者存在肌肉减少症，肌肉量低，如果给他们使用像司美格鲁肽这样的GLP1，可能会对他们的健康产生非常严重的影响。因此，我们进入像F4期这样的项目时，基于化合物本身以及我们不会对他们的代谢平衡、肌肉量造成损害这一事实，安全性非常好。
这一点也非常重要。但我们实际上设计了四项研究，我们称之为Velocity。其中一项研究观察了基线时LDL胆固醇水平升高的人群中LDL胆固醇的降低情况。FDA对此非常兴奋，因为他们看到了pentadutide（可能指Pembidutide）与他汀类药物之间的协同作用，因为在LDL水平升高的人群中，我们观察到了超过20%的LDL降低效果。即使在服用他汀类药物的患者中也观察到了这一点。他汀类药物在依从性方面存在问题，患者难以通过他汀类药物达到LDL目标。但FDA看到了通过人们减重的愿望来提高依从性的可能性，然后同时服用两种化合物以达到目标。
我想补充的是，在内部，我们真正关注的是治疗由肥胖引起的严重疾病，而不是单纯追求肥胖症治疗。正如你们所看到的，我们有很多数据表明pamidutide（可能指Pembidutide）能产生显著的减重效果。我们也有很多关于该药物安全性的数据。因此，问题是我们如何利用这些数据创造最大价值？我们认为方法是针对严重肝病，而不是单纯的肥胖症市场。这确实是我们正在做的。我们将减重益处带入NASH、AUD、ALD等肝病治疗中，超重和肥胖患者的预后较差，因此他们都会从减重中受益。
因此，在所有这些试验中，我们有一项针对AUD的II期试验，一项针对ALD的试验，所有这些试验也会报告减重情况。例如，在MASH中，尽管我们的主要适应症是治疗MASH，但减重将是一个重要的次要终点。我们希望能在标签中体现这一点。
是的，这非常好。感谢您提到AUD和ALD项目。我们想了解它们在这些疾病领域的治疗格局中如何定位。
当然可以。Scott？
好的。酒精使用障碍（AUD）和酒精性肝病（ALD）都是存在巨大未满足需求的领域。在美国，酒精中毒达到了历史新高。与酒精相关的肥胖合并症实际上，抱歉，相关合并症增加了一倍，因为肥胖会恶化酒精使用障碍和酒精性肝病的预后。因此，随着肥胖症的流行，我们看到AUD和ALD的并发症更多了。因此，一种既能治疗AUD又能治疗肥胖症，既能治疗ALD又能治疗肥胖症的药物是非常有意义的。GLP1s对酒精渴望和摄入量的影响已有充分文献记载。我们在动物模型中自己的数据显示，给予Penvede（可能指Pembidutide）后，动物的酒精摄入量显著减少。我们现在正在酒精使用障碍患者中进行II期研究。该研究于今年5月启动，我们希望在2026年下半年公布结果。但该研究方案已获得通过，我们正在进行这项研究，进展非常顺利。
因此，酒精摄入量的减少可能主要由GLP1s驱动，这是我们已知的。但胰高血糖素为你提供了修复因脂肪导致的肝脏损伤的潜力。因为酒精性肝病的病理与MASH几乎相同。基本上是脂肪驱动的炎症，进而发展为纤维化和肝硬化。我们知道pentadutide（可能指Pembidutide）对这一序列的影响：肝脏脂肪、肝脏炎症和纤维化。因此，认为酒精性肝病中的GLP1会减少酒精渴望，而胰高血糖素会修复已发生的肝脏损伤，这是非常有吸引力的。该试验于今年7月启动，目前正在招募患者。我们尚未向市场更新我们对该试验完成日期的预期。目前招募还处于早期阶段，尚无法确定，但需要注意的是，我们已获得FDA的同意，使用非侵入性检测评估ALD中的肝脏损伤。
这种非侵入性检测是VCTE（振动控制瞬时弹性成像）或Fibroscan，也就是一周前因MASH中的意向函而成为头条新闻的那种非侵入性检测。这意味着这一终点在两个适应症中都得到了认可。有大量数据表明VCTE是酒精性肝病中肝脏损伤和纤维化的主要评估方法。我们已同意在ALD试验中使用它作为主要终点，并据此公布结果。我们将在试验进行48周后公布结果。
但与IMPACT试验一样，我们将基于NIH在第24周公布结果，我认为基于我们在IMPACT试验中看到的VCTE结果，我们对ALD的阳性结果也非常乐观。
我想指出的是，我们最近也获得了AUD的快速通道资格，就在几周前。因此，我们是目前唯一在研的拥有AUD快速通道资格的药物。
很好。谢谢。关于这一点，我想问一下，你们之前明确表示有意在bcd（可能指某个适应症）的III期试验前为pemvee（可能指Pembidutide）寻找合作伙伴。能否讨论一下你们的业务发展计划？有什么变化吗？
没有变化。正如我提到的，就肥胖症而言，我们的重点不是将肥胖症作为合作讨论中的主要适应症。这显然是我们的合作伙伴可以追求的一个选择。但我们认为，通过针对严重肝病，我们能带来更多价值。此外，随着越来越多的药物获批，肥胖症药物将面临巨大的定价压力。仅两种药物获批，我们就已经看到了激烈的价格战。而如果针对的是由肥胖引起的严重疾病，那就是完全不同的价值主张。
因此，我们计划坚持这一战略，全力推进MASH项目。然后，我们期待获得AUD和ALD的数据。正如Scott earlier提到的，对于MASH，我们预计第四季度会有48周的数据，这是一个非常重要的里程碑，同时也会与FDA举行II期结束会议。因此，期待明年讨论我们的III期项目。
谢谢，Vipin。谢谢Scott。感谢你们参加摩根士丹利的会议。
非常感谢。感谢你们邀请我们。