身份不明的发言人
Brett P Monia（首席执行官）
身份不明的参与者
Mitchell Kapoor（H.C. Wainwright & Co.，LLC）
大家好。我叫Mitchell Kapoor。我是H.C. Wainwright的高级生物技术分析师。今天与我一同出席的是Ionis制药公司的首席执行官Brett Monia。Brett，非常感谢你今天能参加我们的会议。
谢谢你，Mitch。很高兴，很高兴能来到这里。
那么，为了给我们的讨论奠定基础，你能否简要概述一下公司目前的状况？你们最近有很多更新，拥有庞大的产品线，但Ionis现在的重点是什么？关键举措有哪些？我们可以从这里开始。
好的。哇。在过去的几年里，我们取得了一些非凡的成功进展，今年的亮点尤为突出，我们取得了一些重大的成功成果。就在三周前，Donzera——首个用于预防性治疗遗传性血管水肿的RNA靶向药物获得了FDA批准。我们可以谈谈这个。现在我们已经进入上市阶段，正在执行运营工作，虽然还处于初期阶段，但进展顺利。当然，就在上周，劳动节周末之后，我们公布了Olazarsin在严重高甘油三酯血症中的3期研究顶线数据。对于这种普遍存在且迫切需要更有效治疗来管理甘油三酯和急性胰腺炎的疾病，这是一个显著的、非凡的成果。
该研究的结果确实令人瞩目。我们正在准备补充新药申请（NDA），以推动该药物在首个适应症——家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）获批后再次获得批准，该适应症的商品名为Tringolza，目前已上市。这只是冰山一角。但我们已经取得了很多成功，并且产品线将继续不断地带来成果。
太好了。那么，考虑到我们今天时间有限，大部分讨论将集中在Olazarsin和Donzera上，因为它们是公司最新的动态。最近的Core和Core2研究中，一个最有趣的发现是90%的患者转入开放标签扩展研究，这在一定程度上凸显了严重高甘油三酯血症（SHTG）患者对Olazarsin的需求。关于这些患者现在进入开放标签扩展研究，你能分享些什么吗？我们在这些患者中观察到的持久性、依从性和耐受性如何？你认为这将如何预测Olazarsin在现实世界中的使用情况？
是的，这确实很了不起。一项招募了1000多名患者的研究，有超过90%的患者选择转入为期12个月的开放标签扩展研究，正如你所说。我认为这首先反映了Olazarsin已证明的出色耐受性和安全性特征，同时也反映了这些患者认识到他们需要更有效的治疗来管理严重升高的甘油三酯。请记住，这些患者中的大多数，实际上是所有患者都在接受治疗以管理其严重高甘油三酯血症，但治疗效果不佳。因此，他们已经意识到需要更好的治疗。
他们正在服用贝特类药物、ω-3脂肪酸、他汀类药物等。然而，他们仍然选择参加这项研究。所以他们明白。他们明白需要降低可能致命的急性胰腺炎风险，降低糖尿病、器官衰竭等风险。因此，我认为这反映了该药物的耐受性特征以及对更有效治疗严重升高的甘油三酯的严重未满足需求。
太好了。急性胰腺炎风险的降低对商业化来说是一个巨大的潜在影响。你们显示急性胰腺炎风险降低了85%。接下来的问题是，你们如何将这一点转化为支付方模型？你们会发布正式的卫生经济学数据以加速广泛获取吗？或者你认为这在支付方方面会如何发展？
是的，我的意思是，正如我所说，结果非常积极。在这些甘油三酯水平约为800、900左右的患者中，我们在标准治疗的基础上实现了72%的平均甘油三酯降低。与安慰剂相比，急性胰腺炎风险降低了85%，具有高度统计学意义，这是首次证明这一点。现在，在治疗严重高甘油三酯血症的医疗专业人员（HCP）群体中，急性胰腺炎风险的降低是一项显著成就。它证实了几十年来存在的假设，即如果能降低该患者群体的甘油三酯水平，就能降低他们发生急性胰腺炎的风险。
但他们已经确信需要大幅降低该患者群体的甘油三酯水平。但在支付方方面和定价方面，拥有急性胰腺炎数据对于真正证明不仅仅是与急性胰腺炎相关的生物标志物甘油三酯的降低，而是向支付方展示你将使患者避免住院、降低死亡率、潜在降低复发性急性胰腺炎风险（这在该患者群体中很常见）等方面都极为重要。
因此，我认为这对支付方获取覆盖至关重要，也为我们在严重高甘油三酯血症这一高度普遍的疾病中进行定价提供了更多筹码。当然，在欧洲和其他地区，结果数据对于推动支付方决策和定价往往更为重要。因此，这对支付方和定价都非常重要，而且这是前所未有的显著证明。
当然。我们认为这是令人惊叹的数据。假设它在严重高甘油三酯血症患者群体中获得批准，我们看到了三个切入点。我认为你的一些声明也证实了这一点。但我想听听你的看法，对于那些甘油三酯水平高于500毫克/分升且无既往急性胰腺炎病史的患者，那些在880至1000毫克/分升之间且即使无急性胰腺炎病史也处于极高风险的患者，以及那些高于1000毫克/分升的患者，你认为Olazarsin会首先在哪些严重高甘油三酯血症患者群体中取得进展，然后再扩展到更广泛的500至880毫克/分升且无急性胰腺炎病史的群体？
因此，在美国，有超过300万人被归类为患有严重高甘油三酯血症，即甘油三酯高于500毫克/分升。正常甘油三酯水平为150毫克/分升及以下。他们面临着我已经强调的问题风险，最重要的是可能致命的急性胰腺炎风险，以及糖尿病、器官衰竭等风险。我们的市场战略首先将聚焦于高风险患者群体，如你所说，即有急性胰腺炎病史的患者。因为一旦发生过一次急性胰腺炎事件，再次发生的几率会呈指数级上升，并且会持续下去，直到可能出现完全的胰腺衰竭和多器官衰竭。
这部分患者在美国约有50,000人。第二部分患者群体要大得多，是甘油三酯水平高于880毫克/分升的患者，这部分患者在美国约有600,000人。880毫克/分升有什么特别之处？当甘油三酯水平达到880毫克/分升时，你的甘油三酯几乎完全以乳糜微粒的形式存在，而不是像低密度脂蛋白（LDL）那样的脂质颗粒，它们现在以乳糜微粒的形式存在，会导致胰腺毛细血管阻塞并引发胰腺衰竭。因此，这些患者发生急性胰腺炎的风险最高。这是我们将关注的第二个群体，这两个群体，然后最终我们将逐步扩展到那些甘油三酯水平高且伴有其他合并症（如糖尿病、心脏病、高血压）的患者，这些合并症加上高甘油三酯水平使他们面临各种问题的高风险。
这将是我们逐步进入的领域，这将使我们在美国进入百万级以上患者群体，然后我们可以从那里进一步扩展。但显然，一开始就有很多事情要做。而且这确实是一个非常、非常高的未满足需求。我们真的、真的很高兴能成为首个推出这类RNA靶向药物的公司，这些药物将真正、真正地为严重高甘油三酯血症患者带来实质性益处。
是的。而且，GLP-1类药物在一些可能与糖尿病、肥胖症、代谢综合征重叠的患者群体中使用。这些疾病与严重高甘油三酯血症重叠，但GLP-1类药物降低甘油三酯的效果适中，且有胰腺炎风险。因此，在这种情况下，它成为一个有争议的选择。想知道你如何看待Olazarsin，它会在糖尿病患者中被定位为与GLP-1互补，还是作为一种更安全的替代方案？
嗯，GLP-1类药物当然已被批准用于糖尿病和肥胖症。我们的药物用于严重高甘油三酯血症。但我认为你的观点是存在很多重叠。是的。很多时候，严重高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平严重升高，可能肥胖或患有糖尿病。因此，它们将被互补使用，而不是相互替代。如你所说，GLP-1类药物降低甘油三酯的效果适中，远不及我们在研究中观察到的Olazarsin约72%的平均降低幅度。而且它们存在胰腺炎风险。
因此，在高风险急性胰腺炎患者中使用时，这在某种意义上是禁忌的。我可以告诉你，尽管在我们的研究中，GLP-1类药物不是最常见的合并用药，但我们研究中的所有患者都在接受标准治疗。贝特类药物、鱼油和他汀类药物是最常见的。我们的研究中也有患者正在使用GLP-1类药物，他们从Olazarsin中获益。因此，它们绝对是互补的。
明白了。非常有帮助。那么，RNA药物对心脏代谢领域的医生来说是新事物。你认为医生采用的最大障碍是什么？在上市前你们如何解决这些障碍？
是的，实际上我们看到了对RNA靶向药物的极大热情。当然，我们不是疫苗，我们是靶向RNA。我们要么修饰RNA的功能，要么在Olazarsin的情况下，我们促进Apoc3 RNA的降解，从而阻断肝脏中Apoc3蛋白的产生。医学界的热情是压倒性的积极。他们喜欢我们正在进行的前沿科学。他们喜欢使用像这样的前沿药物。你知道，今天Ionis已有七种FDA批准的药物，当然，其他公司也在RNA靶向药物方面取得了成功。
我们预计将有更多的药物获得批准，不仅是针对严重的罕见适应症，还有针对广泛适应症的药物，如Olazarsin用于严重高甘油三酯血症、心血管疾病等。我们已经在市场上安全地对数万名患者进行了长期治疗。在临床试验中，我们对更多患者进行了安全治疗。因此，我们对医疗专业人员对这类新药的积极接受度感到非常满意。
太好了。Olazarsin每位患者每年10至20,000美元的价格看起来相当适中。但一旦规模扩大，对支付方的预算影响可能很大。那么，你如何避免支付方对定价的抵制，并在市场扩大时保持净价格的稳定性？
是的。那么，首先让大家了解一下，Olazarsin的商品名Tringolza已获批并上市用于罕见病家族性乳糜微粒血症综合征，这是一种由遗传原因导致的严重甘油三酯升高。严重高甘油三酯血症（SHTG）没有已知的遗传病因，因此是一种常见病。今天，Tringolza以罕见病价格上市，这并不奇怪。当我们进入严重高甘油三酯血症市场并推出该适应症时，我们将降低价格以匹配严重高甘油三酯血症这样的高患病率疾病，我们必须这样做。我们将努力确保患者能够获得药物，从成本角度、支付方覆盖等方面确保需要这种药物的患者能够获得它，同时确保我们为Ionis和我们的股东带来适当的价值。
你提到的10至20,000美元范围是我们最初考虑从罕见病价格降至常见病价格时的初步想法。在获得数据之前，我们还有很多工作要做。当然，急性胰腺炎数据和我们在3期研究中实现的甘油三酯降低幅度将为定价提供更多筹码。但在明年第四季度初推出该药物之前，我们还有很多工作要做，以确保我们制定正确的价格，确保患者获得药物并为股东创造价值。
太好了。那么，你预计Olazarsin在严重高甘油三酯血症中的非美国市场增长势头何时会出现？这在2027年可能成为现实，还是会稍晚一些？
嗯，第一步是让Olazarsin在欧洲获批用于家族性乳糜微粒血症综合征。我们预计今年下半年将在欧洲获得批准。我们有一个商业合作伙伴SOBE来推出这种药物。他们对家族性乳糜微粒血症综合征的机会感到兴奋。他们对我们上周分享的严重高甘油三酯血症数据感到非常兴奋。我们预计明年开始看到家族性乳糜微粒血症综合征的收入，但严重高甘油三酯血症在市场上推出需要一些时间，所以可能会在那之后的某个时间。
好的，太好了。Core和Core2的数据将在今年晚些时候公布。你们的目标是在一个医学会议上公布。我们能期待看到哪些分析？会是应答者分类、急性胰腺炎事件绝对数量、亚组安全性吗？我们能假设AHA（美国心脏协会）可能是一个合适的场所吗？
AHA将是。我们很高兴能够在AHA上公布完整数据集，并同时发表论文。你知道，我们还不确定。我们仍在处理摘要的提交和是否被接受为最新突破性研究，但这当然是我们的目标。数据方面，我们将尽可能多地展示数据，并意识到我们仍在处理数据。这是大量的数据。我们上周公布的是顶线数据，但我们将公布急性胰腺炎的详细数据。例如，50毫克剂量与80毫克剂量的比较如何？第一项关键研究Core与Core2在复发性与首次急性胰腺炎事件方面的比较如何。
在这项研究中，我们将尝试涵盖所有这些方面。但除此之外，急性胰腺炎是关键的次要终点。我们还将查看所有其他次要终点，如对极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）、残余胆固醇、APOB 100的影响。我们能够使多少患者的甘油三酯水平降至500毫克/分升以下，从而使他们脱离严重高甘油三酯血症的定义。有多少患者的甘油三酯水平降至150毫克/分升以下的正常水平。这真的很令人兴奋。我可以告诉你，我们实现了这两个目标，你知道，当我们分享数据时，你会看到百分比数字，当然还有更多关于安全性和耐受性的细节，这是非常有利的。
因此，我们将尽一切努力在医学会议上公布所有这些数据，但同时也会发表论文。
非常令人兴奋。我们期待着这一点。现在转向Donzera。上市已有几周了，你能谈谈你所看到的早期信号吗？你认为这会是一个转换市场还是空白市场？你是否看到任何迹象表明情况确实如此？
现在就说患者转换类型还为时过早？新诊断的患者开始使用Donzera。我的意思是才三周。但我可以告诉你，我们的团队在运营方面做得非常出色。首先，在我们宣布上市后的几个小时内，我们就收到了来自医疗专业人员的首批处方。这非常棒。一周内药物进入渠道，三周内患者手中就有了药物。所以现在已经有患者使用自动注射器自行注射Donzera来预防遗传性血管水肿。
我们认为这对该药物的成功上市是一个好兆头。这是一个转换市场。在美国，超过70%的遗传性血管水肿患者已经在接受预防性治疗。然而，患者并不满意。目前的治疗要么在疗效、安全性、耐受性或便利性方面没有提供他们迫切需要的东西。我们相信Donzera满足了所有这三个方面的要求，而且我们有转换数据。我们进行了一项前瞻性转换研究，我们邀请那些目前接受遗传性血管水肿标准预防性治疗的患者转而使用Donzera，以证明我们可以安全地转换他们，且不会出现保护缺口。
我们100%成功地做到了这一点。因此，没有保护失效，没有保护中断。与他们之前治疗的基线值相比，我们能够将他们的发作进一步减少60%以上。在一项关于生活质量和患者状况的独立调查中，超过80%的患者表示他们更喜欢Donzera而不是之前的治疗。因此，这是一个转换市场，转换需要一些时间。是的。与Tringolza用于家族性乳糜微粒血症综合征（首个FDA批准的药物）不同，这里需要一些时间来实现转换，但我们有信心会成功。
虽然这是一个转换市场，但数据显示人们更喜欢Donzera，你知道，你会期望在上市后生成真实世界数据，显示患者更喜欢这种药物，我们是否应该将其作为一线治疗？
是的，我们相信Donzera将被用作一线治疗，因为我已经强调了它在疗效、便利性和耐受性方面的优势。Donzera的便利性在于可以每四周或每八周使用一次简单的自动注射器进行注射，注射过程只需10-15秒。因此，没有理由新诊断的患者不能使用Donzera，我们期望如此。但正如我之前所说，在美国，大多数患者已经在接受治疗，这是少数患者。但新诊断的患者，顺便说一下，诊断通常发生在生命的前10年。
这些是被诊断出患有这种疾病的年轻人。我们的药物适用于12岁及以上的患者。但新诊断的患者，我们认为他们没有理由不能使用Donzera。但大多数将是转换患者。我们有信心在转换患者方面做得很好。
预计Donzera的峰值销售额可能达到5亿美元。你能给我们谈谈你对达到峰值的增长速度的看法吗？是缓慢稳定的节奏，还是会有一些拐点？
增长将是稳定的，但会比首个上市的药物慢。是的。因为转换患者需要时间，患者需要预约过敏科医生或免疫科医生并说“我想转换”，或者医疗专业人员说“我想让你转换”。这需要时间来进行。是的。我们公布的收入预期是5亿美元以上。但这只是美国市场。
当然，在美国以外，我们有合作伙伴Atsuka，他们也将为这一数字做出贡献。但增长到这一水平需要一些时间，但我们有信心能够达到。
太好了。最后，你能否给我们介绍一下Ionis未来12至18个月的前景，以及你认为可能成为公司有价值拐点的事件，投资者应该关注哪些方面？
有很多事情在进行中，有很多令人兴奋的即将发生的事件。当然，我们期待Olazarsin在严重高甘油三酯血症中的完整数据集。从今年剩余时间到明年，我们有六项3期研究结果公布，包括全资项目和合作项目，包括我们用于亚历山大病（一种严重的罕见脑白质营养不良）的药物，该药物由Ionis全资拥有。今年下半年，明年我们与合作伙伴诺华（Novartis）合作的Pella Carson用于脂蛋白（a）驱动的心血管疾病。明年下半年的另一项心血管结局试验启动。
Eplontirsen，商品名Wainua，已获批用于转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变性多发性神经病。我们预计明年下半年将获得TTR心肌病的3期数据，这是另一个像Olazarsin一样的重磅机会。明年我们的合作产品线也将有更多3期结果公布。我们将在10月初的研发日（我们现在称之为创新日）分享很多这些数据。我们的产品线、商业战略、财务计划以及我们正在取得的技术进步。所以我建议大家参加。
太好了。未来一年非常令人兴奋。非常感谢你的时间，Brett。谢谢。也感谢今天在场的所有人。
谢谢。谢谢你，Mitch。
再次感谢参加。
是的。