身份不明的发言人
Shelia Violette（创始人兼首席科学官）
Lee Kalowski（总裁兼首席财务官）
身份不明的参会者
好的，各位，我想我们开始下一场炉边讨论吧。我是富国银行的高级生物技术分析师之一。非常高兴邀请到下一家公司 Q32 bio 进行讨论。公司方面，我们有首席科学官 Sheila Bylet 以及总裁兼首席财务官 Lee Kalowski。非常感谢你们的参与。
谢谢。
感谢邀请。
太棒了。那么，也许先开始吧，请简要介绍一下公司概况以及你们正在开发的项目，然后我们可以深入讨论具体问题。
当然，听起来不错。我们正在推进 Ben Pickabart（BEMPI），我们的 IL7 受体 α 主要针对脱发症。我们在去年 12 月公布了 2 期 A 部分的结果，目前正在招募 2 期 B 部分的患者。招募和给药正在进行中，预计明年上半年获得该试验的结果。
明白了。
好的。那么，也许先介绍一下 BEMPI 的背景，为什么这个靶点对你们在脱发症方面如此吸引人？
是的，当然。BEMPI 与 IL7 受体 α 亚基结合，它结合的区域由两种细胞因子共享：IL7 和 TSLP。在脱发症方面有非常令人信服的数据集，实际上，对于许多由致病性 T 效应细胞驱动的疾病也是如此。但已证明的是，在脱发症患者的毛囊中，IL7 细胞因子及其受体均上调。受体在细胞毒性 CD8 阳性 T 细胞上上调，这些细胞也呈 NKG2D 阳性，并且这些细胞确实与导致患者脱发的炎症有关。
一些非常好的临床前数据表明，如果特异性阻断该受体，可以在这些模型中提供非常好的疗效。
懂了。
那么，退一步看，从 A 部分的结果中，我们学到了哪些关键的经验和积极方面，以及进入 B 部分后可能需要调整的地方？
当然，我可以开始回答。好问题。在 A 部分，我们在第 24 周看到了统计学上显著的毛发改善。因此，我们显示了在脱发症中的疗效。我们证明药物是安全的。没有看到 3 级或更高级别的相关事件，ADA 最小，当然不会对 PK 产生影响。我们看到了非常持久的缓解迹象。与 JAK 抑制剂不同，尽管在第 24 周后停止给药，但 SALT 评分从第 24 周到第 36 周有所改善。因此，我们确实看到了一种有效且安全的药物。现在，正如你所提到的，还有一些额外的经验教训，我们正在应用到 B 部分，我们认为可以在 B 部分驱动比 A 部分更好、更早、更深的反应。
因此，我们做了一些不同的调整。我们引入了负荷剂量方案。这应该使反应比我们在 A 部分看到的更早一些。我们将主要终点从第 24 周移到第 36 周，这对于像我们这样的免疫调节剂来说比 JAK 抑制剂更合适，后者关注第 24 周和第 36 周。因此，我们将其移到第 36 周，我们认为这更合适。我们还修改了纳入标准。我们降低了当前发作的最长持续时间。我们之前是 10 年。
我们将其改为 4 年。因此，在基线特征上，我们应该更符合 JAK 试验的情况。这样做是因为从文献中我们知道，当发作持续时间非常长时，患者的反应性，正如 KOL 所说，会急剧下降。因此，通过获得更好的基线人群，我们应该能够看到更好的反应性。最后要提到的是，我们将更多工作内部化。在 A 部分，我们很大程度上依赖 CRO。
我们更换了 CMO，现在很多工作都在内部进行，利用我们的内部专业知识。这些变化我们认为最终将复制我们在 A 部分看到的安全有效的药物，但提高反应性。懂了。
我想关于试验，我知道你们分享过一些案例，也许可以在这里分享一下。但这是一个非常客观的衡量标准。患者重新长出了头发。那么，从 A 部分以及该试验的扩展中，你们看到了什么？最终，这些患者的一些体验是怎样的？
当然。我们公布了 A 部分结果，并进入 B 部分，基于第 24 周的终点，我们当然跟踪患者到第 36 周。因此，在今年初，我们开始从随访中获得一些额外信息。有一位患者在试验期间显示出一些 modest 的生长，但随着时间的推移，七个月后，这种 modest 的生长加速了。她是一位非常严重的患者。SALT 评分接近 100，基本上长满了头发。
但那是七个月后。另一个案例，我们有一位患者在试验期间看到了一些有意义的生长，但在随访中甚至之后，生长继续加速，即使在停止治疗后也是如此。因此，停药 12 个月后，基本上完全长满了头发。这确实表明并强调了我们心中的这种非常不同的特征，与 JAK 抑制剂相比，差异化明显，停止服用 JAK 后两到四周，头发会再次开始快速脱落。因此，这显示了一个非常不同的特征。
那么，从机制上、生物学上，发生了什么？为什么会有这种情况？也许初始疗效后，它纠正了一个问题。为什么我们在这些患者中看到持续的生长，而不是像 JAK 那样停止后脱落？
是的，我认为这确实说明了很多十年前生成的数据，显示 IL7 对于维持这些致病性 T 效应细胞非常重要，这些细胞现在在低抗原微环境中反应。因此，这些 T 细胞通常你有能力控制，但当 IL7 受体通路失调时，它们变得过度激活。有很多数据表明 IL7 维持记忆细胞的活性。因此，当我们查看最初授权项目时呈现给我们的数据时，一个显著的发现是，在 1 型糖尿病、溃疡性结肠炎、胶原诱导关节炎模型中，你可以给动物短期给药，停止给药，并获得长期持久的反应。
然后 OSC 发表了用 A. 的数据。
在狒狒皮肤中的挑战，他们可以显示这些长期持久的效果，并且这与记忆细胞直接相关。因此，有很多临床前数据支持，如果你能控制这些 T 效应记忆细胞上的 IL7 受体通路，你可以停止给药并获得长期持久的反应。我们现在首次在临床上、在患者中展示这一点。
我的意思是，这些患者有什么特别之处，为什么他们反应了？我不是，我好奇，我们没有在每个患者中都看到这一点，但是否有任何表型或我们开始看到的东西出现，以帮助患者选择？
可能有的，是的。我有点不同地看待这一点，如果你看看我们在那 24 周期间捕获的患者，最终略多于三分之一。我认为如果我们继续给药，我怀疑会有更多患者反应。对于显示较早反应的患者。我同意你的看法。是否有某种标记物？我们查看了经典的东西，比如他们的 T 细胞水平，以及他们的 TH2 生物标志物。没有什么突出表明这是一个反应者患者。
我相信随着我们继续评估样本，我们会获得更多类似的数据。
懂了。那么，当你考虑 B 部分和修改后的给药方案时，我的意思是，通过更多的负荷剂量，你现在获得什么暴露水平？比如，这有多 informed？为什么你，你为什么采用这种特定的负荷剂量？基于你的一些临床前模型，你需要达到什么暴露水平？
是的，这是一个非常好的问题。我们模拟了我们想要的靶暴露剂量，以实现受体占据。我们知道，在循环中 T 细胞浓度为 0.75 微克/毫升时，你可以获得完全受体占据。这是一种抗体，以非常高的亲和力结合，比天然配体高约 100 倍。如果你有完全受体占据，你就在瞄准那个数字。如果你计算只有 15% 的药物实际进入组织。这就是我们得到 5 微克的原因。但这种药物的 PK 确实非常好。
我们在脱发试验中的稳态水平高达 22 微克/毫升左右。你可以看到在大约 10 到 12 周左右达到稳态。因此，我们在这些患者中看到了反应，我所说的也许三分之一患者在那个阈值附近。因此，我认为那是正确的剂量。那是我们的治疗暴露。我希望看到。因此，负荷剂量的目的是使那更接近给药开始。我们达到稳态，22 微克/毫升，平均水平大约在 10 到 12 周。
通过我们的负荷剂量，我们看到我们达到的谷值水平比我们在 A 部分看到的谷值水平高出约三倍。因此，根据早期数据，我们现在平均高达 30 微克/毫升左右。因此，我们甚至超过了那个暴露水平，因此，与我们在 A 部分在第 3 周看到的相比，我们更早达到稳态水平。
所以你在第 3 周做的是之前的 3 倍，而之前是在 10 到 12 周，是吗？
在第一个月做的是我们第一个月的 3 倍。第一个月。好的。因为有一个积累比率。A 部分的平均积累比率约为三倍，个别情况下可能高达六倍。
因此，有理论上的。我们可以讨论其理论科学原理，然后是其实际影响。显然，这还为时过早，给药仍在进行中。但我们可以叠加我们在 A 部分和 B 部分早期看到的情况。再次，不过度承诺，但我们现在在 B 部分看到的反应迹象比我们在 A 部分任何患者中看到的都早。有趣。
包括在严重患者中也是如此。
在严重和非常严重的患者中。
懂了。哦，是的。那么，也许你可以谈谈 B 部分的人群，相对于 A 部分的一些差异，以及你在那里所做的一些改变，以及你认为这可能如何最终改变试验动态。
所以是相同的人群，仍然是严重和非常严重。因此，那没有改变。我想你也许指的是当前发作的持续时间。因此，从纳入标准上，我们确实改变了那一点，部分是为了使其更可与其他试验比较。我认为另一部分是，在 A 部分，我们最终在基线特征上处于极端，我们 pushing 六年。我们当前发作持续时间超过五年。JAK 试验更像是三年左右，这可能也是我们最终会处于的位置。
如果你与 KOL 交谈，他们描述超过四年就像 falling off a cliff。与发作时间少于四年的患者相比，发作时间如此长的患者的反应性是一半甚至更少。不，显然这不是承诺任何事情，而是为了使其更一致，并运行一个更好的试验，具有更高的反应可能性。
明白了。好的。是的。那么，我想，当我们考虑 readout 或更新时，我们应该关注什么？我想，我们知道有 JAK 抑制剂作为基准，但这是否意味着你需要击败 JAK？你需要与 JAK 一致吗？显然，考虑到安全性，也许仅仅一致就足够了，但我想，你对于数据基准的期望是否有任何变化？
我会说没有。我的意思是，我们之前讨论过期望，我们可以从平均变化或达到 SALT 20 的患者百分比来谈论。一些 KOL 说至少 10% 达到 SALT 20。也许市场反应并认为那不够好。我们最终超过了那一点，大约 14% 左右。现在，对于我们看到的变化，我们当然希望击败那一点。从平均变化来看，尽管在第 24 周停止治疗，但我们在 A 部分的第 36 周看到了 20% 的减少。
我们当然希望在此基础上建立，最终落在哪里，我们会看到。但是，20 是否能更接近 25 或 30？从这里开始的每一步都使我们更接近 JAK 抑制剂的水平。显然，越接近越好。但我们不必与 JAK 完全一致。它是一个不同的 MOA。
不同的。整个特征是不同的。它真的是关于拥有一种安全的药物，具有临床意义的疗效和持久的反应。Shelia，你有什么要补充的吗？
是的，不，我的意思是，你正好说到了点子上。我理解基准测试的愿望，但我更愿意思考一些我认为具有临床意义的东西。我们从 KOL 那里得到的反馈是，是的，你希望在第 24 周或第 36 周看到 SALT 评分有一定百分比的减少。但在很多方面，如果我是患者，如果我获得一定程度的头发生长，我会满意。因此，达到像 SALT 20 这样的患者百分比是多少？当我们刚开始时，我们得到的反馈是大约 10%。
我认为市场向我们显示我们有 14%。可能更像是 20、25%。但对我来说的关键点，作为科学家，我想思考领域的发展方向是，如果你在这里有一个具有临床意义的效果，并且你可以在两个独立的研究中复制那一点。这里重要的是，你可以使用像 JAK 抑制剂这样的免疫抑制剂，当然可以快速长回头发。但它是一种带有黑框警告的免疫抑制剂，服用后头发开始脱落。它是一种好药，用在正确的地方。
但我认为领域应该走向的是免疫调节剂。而这正是这种药物设计要做的。调节。我们回到你的第一个问题，与这种疾病病理学相关的致病性 T 效应细胞。我们正在调节效果，并且我们正在学习。这是一种相当安全的药物。OSE 报告说它是一种相当安全的药物。锦上添花的是，你停止给药，你的头发不会脱落。因此，我认为我们看到的是，随着我们给药，效果更深。如果我是患有脱发症的患者，如果我的孩子患有脱发症，我们知道这些是相对年轻的患者，需要常年慢性给药。
我可能更愿意长时间服用一种药物。是的，我想说最终我希望达到像 JAK 那样的水平，但我不认为这非常有意义。如果我们将我们在第 36 周的效果与 JAK 进行比较，我希望看到它具有临床意义，并且有一些证明表明效果随着时间的推移而加深。
懂了。好的。我的意思是，你认为我们知道那种缓解效果持续多久吗？比如，最终，我不知道它在一些临床前模型中持续多久，但是，你知道，那是否影响给药？是否会像每季度给药一次，或者你会希望继续频繁给药以维持，即使你有那种缓解效果？它给了你选择，但你认为你实际上会如何利用它，无论是商业上还是临床上？
是的，好吧，我们将从当前的试验中学到更多，因为我们将在第 36 周停止给药，并再随访 18 周，因此我们将在那里学到更多。如果你问我我们大致估计什么，我认为如果你能季度给药，那将是一个大的飞跃。但我们有患者停药更长的例子，
我不认为我们不一定在探索停药的情况。我不认为任何人会认为那是一件好事。但你可以显示，如果你漏服一次剂量，你没问题。例如，我们知道，对于 JAK 抑制剂，两到四周后，你的头发会脱落。因此，我们应该非常 comfortably 远远超过那一点。我认为那正是关键点，你的反应是持久的。我们会主张。你会希望继续给药，但你将有很多灵活性，我认为时间会证明。
我们需要在进一步的试验中进一步阐明那一点，那个边际是什么样子，以及那个给药范式会是什么。但构想是，我们从根本上拥有一些不同的东西。
所以数据是积极的。Bempe 的下一步开发计划是什么？
所以有很多先例。我们见过其他，例如，JAK 抑制剂做了什么，并且有不同的方法我们可以采取。下一步当然可能是注册性质的，并且有不同的途径，无论是独立的 2B 还是 2B3 或无缝 2B3 试验。我不认为我们今天承诺任何一种，但我们肯定可以在下一个试验中将其推向注册。好的，懂了。
我的意思是，那是什么？比如，那个试验的规模看起来如何？再次，你是否希望进行 36 周，这是否会通过 B 部分确认，关于你认为研究需要多长？
是的，我可能还不会推测规模。我想从你的问题关于时间来看，我的意思是，看，JAK 抑制剂在第 24 周和第 36 周查看。因此，在 A 部分，我们在第 24 周查看，那可能对于生物制剂来说为时过早，我们现在知道了。但 36 周是一个非常常用的终点。因此，我想，再次，我们必须看看 B 部分看起来如何，但我认为那并非不合理。
我的意思是，在 B 部分之后，你会对剂量感到满意吗？或者你会想在 2/3 期探索额外剂量？我的意思是，再次，你已经做了一些剂量工作，但你认为你未来需要做更多吗？只是为了看看是否还能榨取更多汁液，因为它似乎是一种非常安全的药物。对的。因此，你有可能提高剂量。
是的，它是。我们可以，我认为当然有那种可能性。我们有一个高浓度配方。因此，例如，我们可以提高到 300 固定剂量，而不是 200，使用我们的新配方。所以那是一个选项。当然可以。我们有余地。这绝不是暗示我们需要。再次，我们觉得我们目前的剂量已经很好。我们感觉非常好。但当然，在下一个试验中，你可以，并且在许多试验中这样做。我们可以在一个试验中探索多个剂量。你还有什么要补充的吗？
那正是我想说的。我不认为我们 necessarily 需要。但你有能力，并且完美的地方是在下一个试验中做一些剂量范围探索。安全边际存在，并且我们有更高浓度的药物。
懂了，懂了。好的。然后也许，你知道，显然特应性皮炎试验没有成功，但是，你知道，我们从那里学到了什么？我的意思是，是否有任何收获，无论是对于脱发症还是未来对于其他适应症，关于 BEMPI 的特征和一些效果？
好吧，我认为这解决了我们是否阻断了 TSLP 的问题。我认为我们看到的生物标志物变化是深刻的，查看过那一点的人同意那一点。我认为它为我打开了其他 TH2 介导的疾病的大门，其中 TSLP 已被验证。因此，我真正考虑的是所有呼吸系统适应症。它还提出了一个问题，有些人认为在脱发症中，存在一个对 Dupixent 反应的特应性人群。我认为我们充分覆盖了 TSLP 和 IL7。
因此，我认为特应性皮炎试验，尽管由于高安慰剂效应令人失望，但我们再次显示我们有非常好的 PK。我们很好地覆盖了靶点。生物标志物变化可能反映了抑制组织中的细胞和获得 TSLP 懂了。
然后请提醒我们关于 IL7 受体 α 的竞争格局。你几次提到 OSC。那么，你认为它们都是一样的，还是存在一些细微差别，我们应该考虑这些项目？显然 OSC 似乎正在几个适应症中推进。这些是否也是你可以追求的机会，就像你看到的。
绝对是的。因此，我认为最大的区别，就像任何抗体一样，通常归结于药理学，它们结合的位置。我认为任何 IL7 受体抗体。为了阻断 IL7，你可能也在阻断 TSLP，但这关乎剂量。OSC 正在高剂量给药。他们正在静脉注射。我不清楚。你可以尽可能仔细地查看他们的 PKPD。我认为他们必须使用更高剂量以获得完全覆盖，但我没有完整的数据集。由辉瑞开发然后授权给 Zura 的抗体，那是一个完整的 Fc，我可能不想要一个具有完全效应功能的抗体。
它的 PK 特性不同。底线是，从我们查看的数据来看，我们认为我们拥有同类最佳的资产。考虑到药理学，你可以获得完全覆盖，低毫克/千克剂量，可以皮下注射。我们的 PK 看起来很好。我们每两周给药一次，但也许可以延长那一点，特别是如果我们使用更高剂量，到每月一次甚至更长。
懂了。所以你认为。所以那个完整的 SC，像那个效应功能你认为会驱动也许像 Azura 的 AES 或类似的东西？
我不能说驱动 AES。我只能查看已发表的数据并查看 T 细胞亚群的下降，它们非常深。是否与 Fc 相关，我不确定，但我可能 by choice of design 会带来一些无效应功能的东西。我的意思是，这就是 BMS 所做的。他们 incorporated 所有突变以消除效应功能。
有趣。好的，然后也许最后几个问题。关于现金跑道。所以我们有现金，我们将翻牌 B 部分，我想，也许 Lee，就你如何考虑为公司剩余计划及以后提供资金。
当然。也许我们倒带一下。所以我们有跑道到 2026 年下半年，我们宣布， say 在过去一个季度左右，我们已能够将其延长到 2027 年。因此，我们有跑道到 2027 年第一季度。这给了我们很大的余地让试验进行下去。再次，2026 年上半年有跑道继续这样做。我们可能还有一些额外的战略选项可供我们进一步延长。当然，任何这些都不包括我们补体平台货币化的潜在收益，我们正在取得持续进展。
因此，那也可能是一些额外的非稀释性资本来源。我们将继续在评估试验和资金时保持 opportunistic，并且我们将继续评估我们所有的选项。但目前，我们不需要做任何事情。我们现在有跑道到 2027 年，试验在明年上半年读出。
明白了。然后也许就整体而言，你知道，Bempi 部分，我想，你认为投资者目前低估了这个故事的哪些方面？比如，只是你获得这些案例的一些证据，还是，你知道，B 部分给药的新设置？比如，你知道，你认为人们目前对研究遗漏了什么？
好吧，我有点 biased here。我认为有一种愿望将 naked 与 JAK 抑制剂进行基准测试。正如我之前谈到的，我认为那对我来说是一个指南。但我认为遗漏的是这有多么差异化，我确信我们在这些患者中有效果。可能需要更长一点时间才能达到那里，但拥有一种免疫调节剂，安全且具有这些持久效果，我不确定那是否被充分理解到我希望的程度。另一点是，如果我们在脱发症中证明概念验证，我相信我们正在这样做，那么这是一种非常广泛的生物学。
我认为这只是一个开始。因此，辉瑞对 1 型糖尿病感兴趣。SK 对多发性硬化症感兴趣，有很好的理由，很好的遗传学。还有所有这些溃疡性结肠炎。我认为你可以非常广泛地应用。然后我认为另一部分，不幸的是，随着特应性皮炎而丢失的是，我认为我们有一个相当好的 TSLP 抑制剂，并且我们有很好的经验数据来显示那一点，在其他适应症中有一个真正的机会。
而且，你知道，显然存在一些执行挑战，现在也许那也是一个因素。但再次，随着 B 部分，我们做出了应该真正增强疗效的改变。当然，将工作内部化，真正我们自己完成，在确保我们获得具有正确特征的正确患者方面非常有帮助。即使你看，例如，像 dropout 这样的事情在 B 部分比在 A 部分少得多，AA 是一个我们在所有试验中都看到它的适应症。我们自己可能有比我们想要的更多 dropout。
我们在 B 部分根本没有看到它。这 just goes to show you that sometimes you have to do it yourself，这正是我们正在做的。因此，我认为有一点 show me。我们将会。我们将在不久的将来获得 B 部分结果。但再次，早期迹象，我们开始看到我们为 B 部分实施的所有措施取得成果。如前所述，不重复自己，但看到那些更早的反应是一个好的早期指示。
太棒了。好的。那么，我想我们就到这里。非常感谢你们。
谢谢。
谢谢。很高兴见到你。
谢谢，Lee。
谢谢。谢谢，Sheila。谢谢。当然。Sam。Sa。Sa。